JPH09512031A - 老化防止を対象とするセレギリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 寿命の少なくとも５０％経過した時点で哺乳動物にセレギリン、又はセレギリンの製薬上許容できる塩を投与し、残りの寿命の５０％にわたって定期的かつ規則的にこの投与を続ける。この投与により、生存率曲線がシフトする。特に、イヌの場合に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 老化防止を対象とするセレギリン発明の背景 “正常な老化”とは撞着語法かもしれない。事実、哺乳動物の“老化”、即ち 同一種の“幼年時”や“成年時”と比較した場合における生理機能の経時的減退 に関する理論は数多く存在している。理論は十二分にあるが、老化に関して一般 的に確立された理論はなく、また“正常な老化過程を遅延させる”治療も確立さ れていない。 “正常な老化”を遅延させることを目的として最も広く採用されている手段は カロリー制限である。（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｅ．、ａｎｄ Ｊ．Ｒｅｅｄ、Ｍ ｏｄｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ、Ｐｅｒｓｐｅ ｃｔｉｖｅｓ ｏｎ Ａｇｉｎｑ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ 、Ｈａｎｄｂｏ ｏｋ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ、２ｎｄ ｅｄ．、１ ９８５、ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ、Ｒｉｎｅｈｏｌｔ Ｃｏ．、Ｎ．Ｙ．、ｐ ｐ．４５−７６）、及び（Ｒａｌｏｆｆ、Ｊ．Ｓｅａｒｃｈｉｎｇ ｏｕｔ ｈ ｏｗ ａ ｓｅｖｅｒｅ ｄｉｅｔ ｓｌｏｗｓ ａｇｉｎｇ、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗｓ、Ｏｃｔ．５、１９９１、ｐ．２１５）。栄養は十分であるが、カロ リーは不足している飼料で飼育した実験用ラットは、平均寿命及び最長寿命の両 者が対象ラットより長くなったことを究明したのは、ＭｃＣａｙをもって嚆矢と する。（ＭｃＣａｙ，Ｃ．、Ｃｒｏｗｅｌｌ，Ｍ．、ａｎｄ Ｌ．Ｍａｙｎａｒ ｄ；Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅｔａｒｄｅｄ ｇｏｗｔｈ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆｌｉｆｅ ｓｐａｎ ａｎｄ ｕｐｏｎ ｔｈｅ ｕｌｔｉｍａｔｅ ｂｏｄｙ ｓｉｚｅ 、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１０：１９ ３５、ｐｐ．６３−７９）。また、成長遅延は長期にわたってカロリー制限を実 施することによっても認められるが、これ以外の点では非現実的である。このよ うに、カロリー制限は依然として実験モデルの域を出るものではない。 また、現在、“老化に関する理論”として、“遊離ラジカル”や“酸化ダメー ジ”仮説が提出されている。（Ｏｒｒ，Ｗ．、ａｎｄ Ｒ．Ｓｏｈａｌ、Ｅｘｔ ｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ−Ｓｐａｎｂｙ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌａｓ ｃ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２ ６３：Ｆｅｂ．２５、１９９４、ｐｐ．１１２８−１１３０）及び（Ｆｌｏｙｄ ，Ｒ、Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄａｍａｇｅ ｔｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｄｕｒｉ ｎｇ Ａｇｉｎｇ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５４：Ｄｅｃ．１３、１９９１、ｐ．１ ５９７）。遊離ラジカルは小さな分子で、不対電子をもつ酸素を含まないラジカ ルか、あるいはヒドロペルオキシドである。これら化学種は反応性が非常に強い ため、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡや脂質などの生体分子にダメージを与えるもので ある。この結果生じるダメージの蓄積が、“老化”と考えられる生理的機能の減 退に関係するものと思われる。この理論は、突然変異ミバエの寿命を使用して、 直接証明されている。（Ｏｒｒ，Ｗ．、ａｎｄ Ｒ．Ｓｏｈａｌ．Ｅｘｔｅｎｓ ｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｆｅ−Ｓｐａｎ ｂｙ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏ ｆ Ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ａｎｄ Ｃａｔａｌａｓｅ ｉｎ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２ ６３：Ｆｅｂ．２５、１９９４、ｐｐ．１１２８−１１３０）。 セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）は選択的なモノアミンオキシダーゼ−Ｂ （ＭＡＯ−Ｂ）阻害因子で、パーキンソン病治療の補助薬として広く使用されて いる。セレギリンは、その主な対象用途はパーキンソン病の治療であるが、元来 は抗鬱剤として開発されたものである。最近の試験によれば、セレギリンは老化 動物の性的反応の増強にある程度の効果を示すことが、また少なくともラットに 関しては、自然寿命の延長に対してもある程度の効果を示すことが判明している が、現在のところ、セレギリンが関係機関によって臨床的に認可されているのは 、パーキンソン病の治療を対象とする場合だけである。 老衰時のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）をより良くするための新 しい薬物治療の確立に関する研究が続けられているが、これは、現代社会、特に ６５歳以上の高齢者が増加傾向にある先進国ではきわめて重要な課題である。つ まり、国民の平均余命が長くなるにしたがって、老年層におけるＱＯＬがますま す重要になってきている。 このように、現代社会においては、ある種の生理的機能の正常な減退を遅延さ せる薬物治療の確立が急務である。 本発明は、ペットとしてイヌやネコ、あるいはウマなどの長命哺乳動物の生存 率曲線をシフトさせるセレギリンの投与方法を確立することを主な目的とする。 ここで、“寿命”とはある種がもつ生得的な最長生物学的寿命を指し、一方“平 均余命”とはある種がもつ予測寿命または平均寿命を指すものとする。セレギリ ンは公知化合物で、実験齧歯動物の寿命延長に使用されてきた化合物である。（ Ｋｎｏｌｌ，Ｊ．、Ｄａｌｌｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｔ．Ｔ．Ｙｅｎ、Ｓｔｒｉａｔａ ｌ Ｄｏｐaｍｉｎｅ、Ｓｅｘｕａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｌｉｆｅｓ ｐａｎ、Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｏｆ Ｒａｔ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ（−） Ｄｅｐｒｅｎｙｌ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．４５、Ｎｏ．６、１ ９８９、ｐｐ．５２５−５３１、Ｍｉｌｇｒａｍ，Ｎ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．、Ｍａ ｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ Ｌ−Ｄｅｐｒｅｎｙｌ Ｐｒｏｌｏｎｇｓ Ｌｉｆ ｅ Ｉｎ Ａｇｅｄ Ｍａｌｅ Ｒａｔｓ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ ．４７、Ｎｏ．６、１９９０、ｐｐ．４１５−４２０、およびＫｉｔａｎｉ，Ｋ ．ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ （−）Ｄｅｐｒ ｅｎｙｌ Ｐｒｏｌｏｎｇｓ Ｔｈｅ Ｌｉｆｅ Ｓｐａｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４Ｒａｔｓ、Ｆｕｒｔｈｅｒ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．５２、Ｎｏ．３、１９９３、ｐｐ．２８１−２８８ ）。ところが、実験ラットなどの短命種から、イヌ、ネコやウマ、あるいは極端 な場合にはヒトなどの比較的長命な種に外挿できる例は知られていない。 大半の薬剤と同様に、セレギリンは多種多様な生理学的作用を示し、これらは いずれも投与量に完全に依存するものである。本発明によれば、本明細書に記載 する投与レベルで使用し、また本明細書に記載する一定の間隔で所定の期間投与 するならば、セレギリン投与により、本明細書に開示する所望の生理学的作用を 達成することができる。自明なことだが、異なる投与量及び投与レベルで使用す ると、本明細書に記載する結果は得られない。事実、投与量を増やすと、行動に 悪影響がでる。発明の概要 本発明は公知化合物であるセレギリンを全く新しい用途に使用することに関す る。特に、少なくとも本明細書に記載する期間、本明細書に記載するレベルで投 与すると、イヌの生存率曲線のシフトが認められ、平均余命の延長が認められる 。 特に、セレギリン投与は歳を加えたウマ、イヌやネコなどのペットに有効である が、ヒトを始めとする長命哺乳動物種への適用も期待することができる。図面の簡単な説明 図１は、実施例１で使用した動物の生存率曲線である。発明の詳細な説明 既に述べたように、本発明の方法及びプロトコルに有用な化合物は公知化合物 のセレギリンである。セレギリンは（−）−Ｎ−α−ジメチル−Ｎ−２−プロピ ニルベンゼン−エタナミンで、例えば、構造式は下記のとおりである。 セレギリンは、時には、パーキンソン病治療に好適な活性形としての左旋性異 性体であることを明らかにするために１−デプレニルと呼ばれることもある。例 えば、セレギリンは塩酸塩などのその製薬上許容できる塩として製剤化できる。 本明細書では、製薬上許容できる塩とは、以下のことを意味する。製薬上また は獣医学上許容できるとは、毒性がなく、その他の点でも、製薬上または獣医学 上許容できることを意味する。また、“その製薬上許容できる塩”とは、セレギ リンと、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸やリン酸などの無機酸との塩、および酢 酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、琥 珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、やマンデ ル酸などの有機酸との塩を意味する。 本発明の生理学的作用を実現するためには、治療上活性な化合物であるセレギ リンを、全身活性な物質に関して許容されている投与形態で投与すればよい。即 ち、経口投与法、非経口投与法、その他の全身投与法、エーロゾル法、局所投与 法だけでなく、徐放投与法などである。 本発明による組成物としては、特定用途で必要とされる投与法に好適な、製薬 業界や獣医学界で知られている組成物を使用することができる。薬剤用途と獣医 学的用途の両者を対象とする場合、このような組成物は錠剤、丸薬、カプセル、 散薬、座薬、膏薬、非経口薬、および油／水懸濁液、溶液や乳液を始めとする経 口薬液の形で使用すればよい。あるいは、作用が長く持続する注射液や徐放薬剤 の形で使用してもよい。 固形投与の場合、澱粉、砂糖、タルク、マニトール、ポビドンやステアリン酸 マグネシウムなどの固形製薬キャリヤを使用して、散薬化すればよい。乳糖、マ ンノースが好ましい固形キャリヤである。散薬はそのまま患者に直接投与するこ とができる。あるいは、投与を容易にするために、散薬を適当な食品や、水を含 む液体に配合してもよい。 散薬の場合、錠剤化してもよく、あるいはこれをゼラチンカプセルに詰めても よい。錠剤化するためには、ステアリン酸マグネシウムなどの適当な滑剤、ゼラ チンなどの結合剤、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤をクエン酸と併用してもよい。 錠剤やカプセルなどの単位投与組成物は、好ましくは毒性のない酸付加塩とし て好適な所定量のセレギリンを含んでいればよく、後で説明するように、一定の 間隔をおいて一回に少なくとも１個錠剤やカプセルを投与すればよい。なお、こ のような単位投与組成物は、広範な指針に従って、いずれの形態においても、活 性セレギリンを０．１重量％〜１０重量％の濃度で含んでいなければならない。 代表的な錠剤組成を次に示す。 Ｍｇ １．セレギリン １０．０ ２．マニトール １００ ３．ステアリン酸 ３ 顆粒の場合は、マニトールから造粒する。乾燥顆粒に残りの成分を加え、パン チングによって錠剤化する。 別な錠剤組成を次に示す。 Ｍｇ １．セレギリン １０ ２．澱粉Ｕ．Ｓ．Ｐ． ５７ ２．澱粉Ｕ．Ｓ．Ｐ． ５７ ３．乳糖Ｕ．Ｓ．Ｐ． ７３ ４．タルクＵ．Ｓ．Ｐ． ９ ５．ステアリン酸 ６ 粉末１、２および３をスラギングし、造粒し、４および５と混合してから、錠 剤化する。 Ｎｏ．３ハードカプセルに以下の成分を詰め、完全に混合すれば、カプセル化 することができる。 Ｍｇ １．セレギリン ５ ２．乳糖Ｕ．Ｓ．Ｐ． ２００ ３．澱粉Ｕ．Ｓ．Ｐ． １６ ４．タルクＵ．Ｓ．Ｐ． ８ 既述のように、セレギリン治療の作用を受ける生理機能は必ず投与量に依存す る。換言すると、大半の薬剤と同様に、セレギリンは多種多様な生理作用を示す が、これらはいずれも投与量に依存する。投与量が本発明範囲から外れると、生 存率曲線のシフトに対して所望の作用が得られず、得られたとしても、悪影響が 出る。 後で説明する実施例には、イヌに関するデータのみを与えているが、これら試 験は、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌやネコを始めとするより長命の哺乳動物に もよく当てはまる実施例である。 ヒトはペットとの絆を素早く、かつ強く結び、その強い絆によって、ペットが 何年も、時にはペットの寿命以上に長く生き続けることを望むものである。言う までもなく、ペットの死亡率曲線を長寿命方向にシフトできるならば、ペットの 加齢につれ、飼い主のペットとともにある楽しみがいっそう増すはずである。 多くの哺乳動物の場合、平均余命はよくわかっていない。例えば、ヒトの大部 分は８５歳に達する前に死亡するが、ヒトに関する最長寿命は１１０歳と１２０ 歳との間にあると考えられている。同様に、イヌについても、大型犬は成長が速 く、７〜１０年で老犬になり、小型犬は１０〜１３年で老犬になる。（Ｄｅｅｂ ，Ｂ．Ｊ．、ａｎｄ Ｎ．Ｓ．Ｗｏｌｆ、Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｌｏｎｇｅｖｉｔ ｙ ａｎｄ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｉｎ ｇｉａｎｔ ａｎｄ ｓｍａｌｌ ｂ ｒｅｅｄｓ ｏｆ ｄｏｇｓ、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｓｕ ｐｐｌｅｍｅｎｔ）、Ｊｕｌｙ、１９９４、ｐｐ．７０２−７１３）。死亡率曲 線が長寿命方向にシフトして、ペット犬の平均余命が長くなることは、飼い主お よびペット両者にとって望ましいことである。 本発明によれば、少量ではあるが、治療上有効な量のセレギリンをイヌに定期 的に投与することによって、イヌの生存率曲線を長寿命方向にシフトでき、イヌ の平均余命を長くできることが証明された。成長段階からみて、早すぎる投与開 始、あるいは遅すぎる投与開始のいずれも好ましくない。一般的には、正常寿命 の約５０％の時点で、特に５０％〜７５％の範囲にある時点で投与を開始すると 、最善の結果が実現できる。この範囲外の段階で投与を開始しても、結果は出る にせよ、最善の結果を得られない。余りにも早い投与開始、余りにも遅い投与開 始の場合も同じである。 以下に説明するように、投与量が体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約２．０ ｍｇ以下の範囲にあり、そして投与回数が１週間に１〜７回、好ましくは隔日で ある場合に、上記の望ましい結果が得られる。最も好ましくは、上記の５０％の 時期に、体重１ｋｇにつき０．５ｍｇの投与量、１週間に２回の回数で投与を開 始する。もちろん、徐放投与法を使用すると、投与回数を減らしても、所要の投 与レベルを実現できることはいうまでもない。 上記の投与量かつ投与回数でセレギリンを使用すると、これら結果がなぜ実現 できるかについての正確な理由はわかっていない。また、上記投与量が臨界的に 重要であることを除けば、この化合物の作用機序もわかっていない。 実施例 既に定着されているビーグル犬研究コロニーにおいて確立された実験手順に従 って同一年齢のイヌ４１対を飼育した。イヌの年齢は、試験開始時、３．８〜１ ６．４歳であった。イヌの半分に、体重１ｋｇにつき１ｍｇの投与量で、一日に 一回セレギリン錠剤を経口投与した。残りの半分には、毎日プラシーボ錠剤を投 与した。実験助手には、どのイヌにプラシーボを投与し、どのイヌにセレギリン を投与したかは教えなかった。この実験の目的は、イヌの“老化”に伴う各種生 理学的パラメータを評価することであった。 およそ２６ヶ月後に、実験を終了した。これら８２匹のイヌに関して定期的に 集めた多量の生理学的データのほかに、死亡表を作成し、分析した。 実験ビーグル犬の平均余命に関する厖大な累積記録から、死亡率が目立って増 加するのは約１０年齢からで、平均寿命が１４年齢であることがわかった。従っ て、死亡率がシフトしているなら、およそ１０〜１４年齢にその効果が認められ るはずである。事実、観察された結果は正確にその通りであった。 実験開始時１５年齢以上であった同一年齢の対には、死亡率に有意味な差は認 められなかった。 同様に、実験開始時１０年齢未満であった同一年齢の対には、死亡率に有意味 な差は認められなかった。 実験開始時１０〜１５年齢であった３４匹からなる同一年齢の対で、セレギリ ンを投与したイヌの死亡率には、統計上有意味な差が認められた。即ち、対照群 では、実験期間中の死亡率は１１／１８（６１％）であったのに対して、セレギ リン投与群では、わずか４／１６（２５％）であった。 実験全体を通じて、体重と同様に、飼料消費量を調べた。対照群と投与群との 間には、飼料消費量に差は認められなかった。セレギリン投与群における生存率 曲線のシフトはカロリー制限理論によっては説明できないものである。図１に、 本実施例における実験により求めた生存率曲線を示す。母集団として使用したイ ヌは、第１投与日時点でほぼ１０〜１５年齢で、これらに少なくとも６カ月間セ レギリンを投与した。図の曲線から理解できるように、約１０年齢（平均寿命１ ４年）のところで、セレギリン投与群の生存率が増加する。セレギリン投与群の 生存率曲線のシフトによって証明されるように、セレギリン投与は、非投与群よ りも長く生存できる確率を有意味に高くするものである（Ｐ＝０．０２４）。 上記実施例から理解できるように、本発明は、特にイヌについては、既述の目 的を少なくともすべて実現するものである。当業者にとっては明らかなことだが 、本発明は、上記以外の態様でも実施可能であり、これら態様でも、本発明の作 用効果を実現できる。従って、これら態様も特許請求の範囲およびそこに記載さ れ ている精神に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．死亡表によって判断した場合、寿命の少なくとも５０％経過した時点で少 量ではあるが、生理学的に有効な量の化合物セレギリン、又はその許容できる塩 を哺乳動物に投与し、残りの寿命の５０％にわたって定期的かつ規則的にこの投 与を続けることからなる寿命の長い哺乳動物の生存率曲線をシフトさせる方法。 ２．哺乳動物がイヌである請求項１に記載の方法。 ３．寿命の５０％〜７５％経過した後に、投与を開始する請求項２に記載の方 法。 ４．少量ではあるが、生理学的に有効な量の化合物セレギリン、又はその許容 できる塩を体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ投与する請求項３に記 載の方法。 ５．塩化水素付加塩としてセレギリンを投与する請求項１に記載の方法。