NO313516B1 - Nye hydroksamsyreforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye hydroksamsyreforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313516B1
NO313516B1 NO19993829A NO993829A NO313516B1 NO 313516 B1 NO313516 B1 NO 313516B1 NO 19993829 A NO19993829 A NO 19993829A NO 993829 A NO993829 A NO 993829A NO 313516 B1 NO313516 B1 NO 313516B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compounds
amino
sulfonyl
Prior art date
Application number
NO19993829A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993829D0 (no
NO993829L (no
Inventor
Stephen Hanessian
Ghanem Atassi
Gordon Tucker
Daniel-Henri Caignard
Pierre Renard
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO993829D0 publication Critical patent/NO993829D0/no
Publication of NO993829L publication Critical patent/NO993829L/no
Publication of NO313516B1 publication Critical patent/NO313516B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye hydroksamsyreforbin-delser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem. Disse nye forbindelser er nye metalloproteaseinhibitorer.
Restruktureringen av den ekstracellulære matriks er involvert i en rekke fysiologiske og patologiske prosesser: for eksempel embryonisk utvikling, arrdannelse, normal og pato-logisk angiogenese, degenerering av binde- og bruskvev, in-vasive og metastatiske cancere.
Metalloproteinasene av den ekstracellulære matriks ("matriks metalloproteinaser" eller MMPer) , enzymer ini-tielt beskrevet å være involvert i reguleringen av dannel-sen og ødeleggelsen av ekstracellulært materiale, er over-uttrykket under slike hendelser og er forbundet med pato-logisk progresjon. Denne familie av sinkproteaser har minst fjorten medlemmer. Hovedmedlemmene for hvilke substansene er kjent er: kollagenasene (interstitiell MMP-1, neurofil MMP-8 og kollagenase-3 eller MMP-13), gelatinasene (type IV kollagenaser MMP-2 og MMP-9, eller gelatinasene A og B), metalloelastase MMP-12, stromelysinene (som inkluderer stromelysin-1 eller MMP-3) og gelatinase A aktivatorene (MT-MMPer, de eneste MMPer som har et transmembran domene).
I tumorpatologi tar disse enzymer, utskilt av cancercellene og normalcellene av peritumoralstromaen, del direkte i å åpne migrasjonsveiene i det interstitielle vev for endotel-og tumorcellene, og indirekte i frigivelsen og materieav-sondingen av membranfaktorer eller avsondrer faktorer i den ekstracellulære matriks (angiogenese eller vekstfaktorer, inflammasjonsmediatorer, slik som a tumornekrosefaktor eller a-TNF...), og bidrar således til alle trinn i tumor-progresjonen (vekst av primærtumoren, angiogenese, lokal invasjon og etablering av metastaser). MMP-inhibitorer vil således være spesielt effektive som nye farmasøytiske enti-teter i stand til å dempe progresjonen av et stort antall patalogier, inklusive cancer.
Forskjellige metalloproteaseinhibitorer har blitt beskrevet i litteraturen, inklusive, mer spesielt, forbindelsene beskrevet i patentsøknadene EP 606 046, WO 96/40101, WO 96/00214 og WO 97/27174 og også i artikkelen J. Med. Chem. 1998, 41, 640-649.
Bortsett fra det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, har de vist seg å være kraftigere metalloproteaseinhibitorer enn de beskrevet i litteraturen, og gjør dem således potensielt nyttige i behandlingen av cancere, reumatiske sykdommer slik som artrose og remuatoid artritt, etc....
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor
Ri representerer:
- en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe (eventuelt substituert med én lineær eller forgrenet (Ci-C6) acylgruppe eller amino som i seg selv er substituert med én difenyl-(Ci-C6)-alkylgruppe) - en aminokarbonyl-(Ci-C4) alkylgruppe, aminoenheten er eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, (Ci-C6)alkylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra aryl, aryl-(Cx-Ce) alkyl hvor alkylenheten kan være lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylaminokarbonyl,
R2 representerer en lineær eller forgrenet (C1-C4)alkylengruppe,
R3 representerer en gruppe X eller Y hvor:
• X representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe , og • Y representerer en gruppe med formel T-U-V-(enheten V er bundet til svovelatomet), hvor: - T representerer en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, tetrahydro-pyranyl- eller eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert pipe-ridylgruppe, - D representerer en enkeltbinding eller en gruppe med formel -R8S-, -R8OR9-, eller -R9- hvor R8 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe og R9 representerer en fenylengruppe, det er forstått at i disse grupper er R8 bundet til T-enheten i gruppen Y og R9 er bundet til V-enheten i gruppen Y, - V representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe ,
R4 representerer:
- enten, når R3 representerer en gruppe Y, en eventuelt med Ci-C6-alkoksy substituert fenylgruppe, - eller, når R3-gruppen representerer en gruppe X eller Y, en bifenylgruppe,
isomere derav og også addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base;
forutsatt at forbindelsene med formel I er forskjellig fra
2-{benzyl [ (4-metoksyf enyl) sulfonyl] amino} -N-hydroksy-4-(metylsulfanyl)butanamid, 2-{benzyl[(4-metoksyfenyl) sul-f onyl] amino}-N-hydroksy-3- (2-tienylsulfanyl)propanamid, 2-{benzyl [ (4-metoksyf enyl) sul f onyl] amino}-3- (2-furylsul-f anyl)-N-hydroksypropanamid eller 2-{benzyl [ (4-metoksy-
f enyl) sulf onyl] amino} -N-hydroksy-3- (f enyl sul f anyl) propan - amid.
Det vil være forstått at:
- "aryl" skal forstås å være en fenyl, naftyltetrahydronaf-tyl, dihydronaftyl, inden- eller dihydroindengruppe.
Fordelaktig er foretrukkede forbindelser av oppfinnelsen de hvor Ri representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, og mer spesielt en isobutylgruppe.
I henhold til én fordelaktig variant av oppfinnelse er foretrukkede forbindelser de hvor R3 representerer en gruppe X, som definert tidligere, og R4 representerer en bifenylgruppe.
I henhold til en annen fordelaktig variant av oppfinnelsen er foretrukkede forbindelser de hvor R3 representerer en gruppe Y som definert tidligere og R4 representerer en eventuelt med en (Ci-C6)alkoksy substituert fenylgruppe.
I henhold til en tredje spesielt fordelaktig variant er foretrukkede forbindelser av oppfinnelsen de hvor R3 representerer en gruppe Y, som definert tidligere, og R4 representerer en bifenylgruppe.
Foretrukkede forbindelser i henhold til oppfinnelsen er: -4- (benzylsulf anyl) -2-{isobutyl- [ (4-metoksyf enyl) sulf onyl] - amino } but anhydroksamsyre, -4-{[4-(fenyl)benzyl]sulfanyl] }-2-{isobutyl-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}butanhydroksamsyre, -4-{[4-(benzyloksy)benzyl]sulfanyl}-2-{isobutyl-[(4-metoksyf enyl) sulfonyl]amino}butanhydroksamsyre, -2-{isobutyl- [ (4-bif enyl) sulf onyl] amino}-4- (metyl sul f anyl) - butanhydroksamsyre, -4- (benzyl sul f anyl) -2-{isobutyl- [ (4-bif enyl) sulfonyl] -amino} but anhydroksamsyre, og -2-{ [2- (benzhydrylami.no) -2-oksotyl] - [ (4-metoksyfenyl) -sulfonyl]amino}-4-(benzylsulfanyl)butanhydroksamsyre.
Isomerene, og også addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, av de foretrukkede forbindelser er en integret del av oppfinnelsen.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, malinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre etc...
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implissere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tert-butylamin, etc...
Oppfinnelsen strekker seg også til en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I), som karak-teriseres ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvor R2 er som definert for formel (I) og enten Ra og Rb danner en enkeltbinding som binder karbonylgruppen til svovelatomet, eller Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksygruppe og Rb representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, den primære aminfunksjon til forbindelser med formel (II) substitueres, i henhold til konvensjonelle betingelser for organisk syntese, med en forbindelse med formel (II'):
hvor Ri er som definert for formel (I) og Z representerer en utgående gruppe vanlig i organisk kjemi,
for å gi forbindelsene med formel (III)
hvor Rx og R2 er som definert for formel (I) og Ra' og Rb er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (III) behandles under basiske betingelser med en forbindelse med formel (IV) : hvor R4 er som definert for formel (I) , for å gi forbindelsene med formel (V),
hvor Ri, R2, R4, Ra og Rb er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (V) , når Ra og Rb danner en enkeltbinding, behandles i nærvær av metanol og natrium med en forbindelse med formel (VI):
hvor R3 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom,
for å gi forbindelsene med formel (VII):
hvor Ri, R2, R3 og R4 er som definert for formel (I) , totaliteten av forbindelsene med formlene (VII) og (V) utgjør forbindelsene med formel (IX): hvor Ri, R2, R3, R4 og Ra er som definert tidligere, ester-funksjonen til forbindelser med formel (IX) hydrolyseres i henhold til konvensjonelle betingelser for å gi forbindelsene med formel (X):
hvor Ri, R2, R3 og R4 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (X) behandles enten direkte med hydroksylamin, hydroklorid, eller med et O-substituert hydroksylamin som deretter avbeskyttes i henhold til konvensjonelle operasjonsbetingelser, for å gi forbindelsene med formel (I) som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (I) , hvis nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, valgfritt separeres til sine isomere i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis ønsket, konverteres til et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formlene (II), (II'), (IV) og (VI) er
enten kommersielt tilgjengelige forbindelser, eller erholdes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter i organiske syntese.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I), en optisk isomer derav eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med én eller flere inerte, ikke-toksiske og farmasøytiske akseptable eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-
tan), per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingual, okular eller respirasjonsadministrasjon, og spesielt
tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, myke gelatinkapsler, harde gelatinkapsler, stikkpiller, kremer,
salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare prepa-rater, aerosoler, øye- eller nesedråper, etc...
Dosene anvendt varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, naturen og alvorligheten av forstyrrelsen og administrasjonen av mulige tilknyttede behandlinger, og strekker seg fra 1 til 500 mg i én eller flere administrasjoner pr. dag.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen, men be-grenser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
De forskjellige syntesetrinn gir synteseintermediater som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene i syn-tesetrinnene har blitt bestemt i henhold til vanlig spek-trometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrome-tri...).
Eksempel 1: 4-( Benzylsulfanyl)- 2-{ isobutyl-[( 4- metoksyf enyl] sulf onyl] amino} but anhydroksamsyre
Trinn A; 3- ( Isobutylamino) tetrahydro- 2- tiofenon
4,6 mmol trietylamin tilsettes ved 0°C under en inert atmosfære, til en løsning av 4,23 mmol D-homocystein-tiolakton-hydroklorid og 8,46 mmol isobutylaldehyd i 20 ml metanol. Etter omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og 8,8 mmol NaCNBH3 tilsettes langsomt i løpet av 40 minutter. Etter omrøring i 3 0 minutter ved 0°C hydrolyseres reaksjonsblandingen og ekstraheres deretter med eter. De kombinerte organiske faser vaskes deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 99/1) tillater det forventede produkter å bli isolert i form av en sirup.
Trinn B: NI- Isobutyl- NI- ( 2 - oksotetrahydro- 3 - tiofenyl) - 4-metoksy- l- benzensulfonamid
5 mmol N-metylmorfolin og 2,5 mmol 4-metoksyfenylsulfonyl-klorid tilsettes ved 0°C til en løsning av 2,5 mmol av forbindelsen erholdt i trinn A i 15 ml diklormetan. Etter omrøring i 12 timer ved omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i vann og ekstraheres deretter med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med en 2N salt-syreløsning, deretter med en 5% løsning av NaHC03 og deretter med vann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndampning tillater kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:20/1) det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 92°C
Trinn C: Metyl 4- ( benzylsulf anyl) - 2- { isobutyl- [ ( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] amino} butanoat
1,1 mmol av forbindelsen erholdt i trinn B tilsettes ved omgivelsestemperatur til en løsning av 1,26 mmol natrium i 3 ml metanol. Etter omrøring i 15 minutter tilsettes 1,1 mmol benzylbromid og omrøring opprettholdes i 2 timer. Etter inndamping av metanolen erholdes et fast stoff som tritureres i etylacetat og filtreres. Inndampning av fil-tratet tillater er residu å bli erholdt, hvilket renses ved kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:20/1), og tillater det forventede produkt å bli isolert i sirupform.
Massespektrum: FAB<+> : [M<+> + 1] : m/z=466
Trinn D: 4- ( Benzylsulfanyl) - 2- { isobutyl - [ ( 4- metoksyf enyl) - sulf onyl] amino jbutansyre
1,77 mmol kaliumhydroksid tilsettes til 0,95 mmol av forbindelsen erholdt i trinn C i en 3/1 blanding av dioksan/- vann. Etter omrøring i 3 timer ved 50°C dampes dioksanen av, den vandige restfasen fortynnes med vann, surgjøres til pH 2 ved tilsettingen av en 5% saltsyreløsning og ekstraheres deretter med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes, tørkes og filtreres og dampes deretter inn under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 93/7) tillater det forventede produkt å bli isolert i forma av sirup.
Trinn E; N- tert- Butoksy- 4- ( benzylsulfanyl) - 2- { isobutyl - [( 4-metoksyfenyl) sul f onyl] amino jbutanamid
0,6 mmol av forbindelsen erholdt i trinn D, 0,6 mmol 1-hydroksybenzotriazol, 3 mmol N-metylmorfolin og 1,2 mmol O-tert-butylhydroksylamin-hydroklorid løses i 9 ml diklormetan. 0,78 mmol N- [ (dime tyl amino) pr opyl] -N-etylkarbodimid-hydroklorid tilsettes deretter til denne løsning og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter ved å tilsette vann og ekstraheres deretter med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:99/1) tillater produktet å bli isolert i form av sirup.
Massepektrum: FAB<+> : (M<+> + 1):m/z=523
Trinn F: 4 - ( Benzyl sul f anyl) - 2-{ i sobu tyl - [ ( 4 - me t oksyfenyl) - sul f onyl ] amino } bu tanhydroksamsyre
En løsning inneholdende 0,31 mmol av forbindelsen erholdt i trinn E i 2 ml diklormetan og 2 ml trifluoreddiksyre om-røres i 6 timer ved omgivelsestemperatur, konsentreres deretter under redusert og underkastes kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:98/2) . Et sirupaktig residu erholdes, hvilket deretter løses i etylacetat. Løsningen filtreres deretter over celitt og konsentreres under redusert trykk og tillater det forventede produkt å bli isolert i form av sirup.
Massespektrum: FAB<+>: (M<+> + 1) : m/z=467 (M+-CONHOH) : m/z=406
Eksempel 2: 4-{[ 4-( Fenyl) benzyl] sulfanyl}- 2-{ isobutyl-[ ( 4-metoksyfenvl) sulfonyl] amino} butanhydroksamsyre
Produktet erholdes i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å bruke 4-(fenyl)benzylbromid som reagens i trinn C.
Trinn C: Metyl 4 -{[ 4-( fenyl) benzyl] sul fanyl }- 2-{ isobutyl -
[ ( 4 - metoksyf enyl) sulf onyl] aminojbutanoat
Trinn D: 4-{[ 4-( Fenyl) benzyl] sulfanyl}- 2-{ isobutyl-[( 4-me t oksyfenyl ) sul f onyl ] amino } bu tansyre
Trinn E: N- tert- Butoksy- 4-{ [ 4- ( f enyl) benzyl] sul f anyl }- 2-{ isobutyl - [ ( 4 - metoksyf enyl) sulf onyl] amino jbutanamid
Eksempel 3: 4-( Benzylsulfanyl)- 2-{ isobutyl-( 4- bifenvl)-sulfonyl] amino} butanhydroksamsyre
Produktet erholdes i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å bruke 4-bifenylsulfonylklorid som reagenset i trinn B.
Trinn B: NI- Isobutyl- NI- ( 2- oksotetrahydro- 3- tiofenyl) - 4-fenyl- l- benzensulfonamid
Trinn C: Metyl 4- ( benzylsulfanyl) - 2- { isobutyl- [ ( 4- bifenyl) - sul f onyl] aminojbutanoat
Trinn D: 4- ( Benzylsulf anyl) - 2 - { isobutyl - [ ( 4- bifenyl) sul - f onyl] amino jbutansyre
Trinn E: N- tert- Butoksy- 4-( benzylsulfanyl}- 2-{ isobutyl - [ ( 4-bifenyl) sulfonyl] aminoJbutanamid
Trinn F: 4-( Benzylsulfanyl)- 2-{ isobutyl- ( 4- bifenyl) sul-f onyl ] amino } but anhydroksamsyre
Eksempel 4: 4-{[ 4- Benzyloksy) benzyl] sulfanyl}- 2-{ isobutyl-r( 4- metoksyfenyl) sulfonyl] amino} butanhydroksamsyre
Produktet erholdes i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn A til D, ved å bruke som reagenset i trinn C 4-(benzyloksy)benzylbromid, og deretter å utføre trinn G beskrevet under.
Trinn C: Me tyl 4-{ [ 4- ( benzyl oksy) benzyl ] sul f anyl} - 2- { isobutyl - [ ( 4- metoksyf enyl) sulf onyl] amino jbutanoat
Trinn D: 4-{ [ 4- ( Benzyloksy) benzyl] sulfanyl }- 2-{ isobutyl -
[ ( 4- metoksyf enyl) sul fonyl] amino} but ansyre
Trinn G: 4-{ [ 4-( Benzyloksy) benzyl] sulfanyl}- 2-{ isobutyl-[ ( 4 - metoksyf enyl) sul f onyl ] amino } but anhydroksamsyre 1 mmol av forbindelsen erholdt i trinn D, 1 mmol 1-hydrok-sybenzotriazol, 5 mmol N-metylmorfolin og 2 mmol hydrok-sylaminhydroklorid løses i 15 ml diklormetan. 1,2 mmol N-[(dimetylamino)propyl]-N-etylkarbodiimid tilsettes deretter til denne løsning og reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter ved tilsettingen av vann, og den vandige fase ekstraheres deretter med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 98/2) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Eksempel 5: 2-{ isobutyl-[( 4- bifenyl) sulfonyl] amino}- 4-( metvlsulf anyl) butanhydroksamsyre
Trinn H: Metyl 2- amino- 4-( metyl sul f anyl) but anoathydr oklor id
Det tilsettes til 15 ml metanol, ved -10°C, 16,5 mmol tionylklorid og deretter, i små fraksjoner, 11 mmol D-metionin. Med en gang tilsetningen er fullstendig bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Etter 12 timer konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk for å gi krystaller, hvilke omkrystalliseres fra en eter/- metanolblanding og tillater det forventede produkt åå bli isolert.
Smeltepunkt: 143°C
Trinn I: Metyl 2- ( isobutylamino)- 4-( me tyl sul f anyl) butanoat
4,3 mmol trietylamin tilsettes ved 0°C under en inert atmosfære til en løsning av 3,9 mmol av forbindelsen erholdt i trinn H og 7,8 mmol isobutyraldehyd i 20 ml metanol. Etter reaksjon i 6 timer ved omgivelsestemperatur avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og 7,8 mmol NaBH4 tilsettes over en periode på 40 minutter. Når tilsettingen er fullstendig opprettholdes omrøringen i 30 minutter ved 0°C og reaksjonsblandingen hydrolyseres deretter ved tilsettingen av en vandig NaHC03-løsning. Etter ekstraksjon med eter, vaskes de kombinerte organiske faser med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:99/1) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn J: Metyl 2-{ isobutyl-[( 4- fenyl) fenylsulfonyl] amino}-4- ( metylsulfanyl) butanoat
3,71 mmol trietylamin og 1,8 mmol 4-bifenylsulfonylklorid tilsettes ved 0°C til en løsning av 1,8 mmol av forbindelsen erholdt i trinn I i 15 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen bringes til omgivelsestemperatur og omrøres i 12 timer, og deretter helles den i vann og ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med en 2N-saltsyreløsning og deretter med en NaHC03-løsning, tørkes, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol: 20/1)
tillater det forventede produkt å bli isolert i form av sirup.
Trinn K: 2-{ Isobutyl- [ 4-( bifenyl) sul fonyl] amino}- 4-( metyl - sul f anyl) butanhydroksamsyre
Produktet erholdt i trinn J underkastes prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn D til F, og tillater det forventede produkt å bli erholdt.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1) :m/z=437; [M<+->CONHOH] :m/z=376
Eksempel 6: 2-{[ 2-( Benzhydrylamino)- 2- oksoetyl]- T ( 4- metoksyf enyl) sulfonyl] amino} - 4- ( benzylsulfanyl) butanhydroksam-syre
Fremstillin<g> 1: tert-Butyl 2-[ ( 2- oksotetrahydro- 3- tiofenyl) amino] acetat
5,5 mmol diisopropyletylamin og deretter 5,5 mmol tert-butylbromacetat tilsettes ved 0°C til en løsning av 5 mmol tiolakton i 10 ml acetonitril. Etter omrøring i 30 minutter bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk og underkastes deretter kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:97/3) og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn B: tert- Butyl 2-{[ ( 4- metoksyf enyl) sul f onyl] - 2- oksotetrahydro- 3- ti ofenyl) amino} acetat
Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1 ved å bruke som substrat produktet erholdt i fremstilling 1.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1):m/z=402
Trinn C: Metyl 4-( benzylsulfanyl)- 2-{[ 2-( tert- butoksy)- 2-oksoetyl] - l ( 4- metoksyf enyl) sulf onyl] amino) butanoat
Prosedyren er som i trinn C i eksempel 1 ved å bruke produktet erholdt i trinnet over.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1) :m/z=524
Trinn L: 2-{ [ 3- Benzylsulfanyl) - 1 - ( metoksykarbonyl) propyl] -
[ ( 4- metoksyf enyl) sulf onyl] amino} eddiksyre
En løsning av 0,8 mmol av forbindelsen erholdt i trinn C i 2 ml diklormetan og 3 ml trifluoreddiksyre omrøres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter under redusert trykk og residuet underkastes deretter kromatografi på silikagel (diklormetan/- metanol:95/5) og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1) :m/z=468
Trinn M: Metyl 2-{ [ 2- ( benzyhydralamino) - 2- oksoetyl] - [ ( 4-metoksyfenyl) sulf onyl] - amino} - 4- ( benzylsulfanyl) butanoat
1,8 mmol benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat og deretter 3 mmol diisopropyletylamin tilsettes ved 0°C til en løsning av 1,5 mmol av forbindelsen erholdt i trinn L og 1,6 mmol aminodifenylmetan i 20 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen bringes deretter langsomt til omgivelsestemperatur. Etter reaksjon i 6 timer dampes acetonitrilen av og residuet tas opp i etylacetat og vaskes deretter med en mettet NaCl-løsning. De organiske faser tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/metanol:20/1) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1) :m/z=633
Trinn N: 2- { [ 2- ( Benzhydrylamino] - 2- oksoetyl] - [ ( 4- metoksyfenyl) sul f onyl] amino }- 4- ( benzylsulf anyl) but anhydroksamsyre
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn D til F, ved å bruke produktet erholdt i trinn M over som substrat.
Massespektrum: FAB<+> : (M<+> + 1) :m/z=634
Farmakologisk studie av forbindelsene av oppfinnelsen Eksempel 7: Enzymatisk inhibering av metalloproteasene
De enzymatiske screeningtestene av forbindelsene utføres i løsning på alle eller noen av de følgende fire rensede humane enzymer: interstitiell kollagenase MMP-1, gelati-naser MMP-2 og MMP-9, stromelysin-1 MMP-3. Aktiviteten demonstreres ved en fluormetrisk metode tilpasset et 96-brønnplateformat.
Aktivering av MMPene
Dette trinn muliggjør konversjon av pro-formene av metallo-enzymene til aktiverte former i stand til å spalte de anvendte substrater. De kommersielle enzymer, i alikvot-mengder og lagret ved -80°C, fortynnes i en 50 mM Tris-buffer, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1% Brij 35, pH 7,7 i konsentrasjoner på 355 ug/ ml (MMP-1), 444 /xg/ml (MMP-2), 187 /xg/ml (MMP-3) og 500 /xg/ml (MMP-9) av enzym i nærvær av 2 mM APMA (4-aminofenylkvikksølvacetat) ved 37°C i 30 minutter (MMP-2 og MMP-9) eller 1 time (MMP-1 og MMP-3).
Fluorgenisk test
Prinsippet er basert på tilsynekomsten av fluorescens etter spalting av et peptid-pseudosubstrat i nærvær av det aktiverte enzym. Peptidet Dnp-Pro-p-cykloheksyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Abz)-NH2 (Bachem, Sveits) spaltes mellom glysinet og cysteinet (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) av de aktiverte enzymer MMP-1, MMP-2 og MMP-9. Peptidet (7 - me toksykumarin-4-yl)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2 (Bachem) spaltes mellom Ala og Nva (Anal. Biochem. 1993, 212, 58-64) av det aktiverte enzym MMP-3 (Biochemistry 1992, 31, 12618-12623). Testene utføres i 50 mM Tris-buffer, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,1% Brij 35, pH 7,7, inneholdende de fortynnede rensede enzymer (i de ende-lige konsentrasjoner: 1,25, 2, 1,25 og 1 /xg/ml for henholdsvis enzymene MMP-1, MMP-2, MMP-3 og MMP-9). Etter preinkubering av enzymene med eller uten produktene, som skal testes (minimum fem doser i fortynninger av 10 i 10), initieres spaltingsreaksjonene ved å tilsette 20 [ M (endelig konsentrasjon) av det hensiktsmessige peptid-pseudosubstrat i et totalt endelig volum på 100 fil (96-brønns plateformat). Etter inkubering i seks timer ved 37°C i en fuktig atmosfære avleses platene inneholdende prøvene i et cytofluorimeter (Cytofluor 2350, Millipore PerSeptive Systems, Frankrike) utstyrt med en kombinasjon av eksita-sjonsfiltere og emisjonsfiltere med henholdsvis 340 og 440 nm. Hver betingelse utføres i triplikat. Konsentrasjonen som inhiberer 50% av reaksjonen (IC50) bestemmes deretter fra kurver som viser intensiteten av fluorescensen av de spaltede produkter som en funksjon av mengdene testet. Hvert eksperiment utføres minst to ganger.
I testen over foreviser forbindelsene av oppfinnelsen IC50-verdier fra 100 til 200 nM for enzymet MMP-1, og fra 0,2 til 50 nM for enzymene MMP-2, MMP-3 og MMP-9.
Eksempel 8: Farmasøytisk sammensetning:tabletter
Formulering for fremstillingen av 1.000 tabletter hver inneholdende 20 mg aktiv ingrediens

Claims (10)

1. Forbindelser karakterisert ved formel (I) : Ri representerer: - en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe (eventuelt substituert med én lineær eller forgrenet (Ci-C6)acylgruppe eller amino som i seg selv er substituert med én difenyl-(Ci-C6) -alkylgruppe) - en aminokarbonyl-(Ci-C4) alkylgruppe, aminoenheten er eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, (Ci-Cg) alkylgruppen er eventuelt substituert med én eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra aryl, aryl-(Ci-C6) alkyl hvor alkylenheten kan være lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylaminokarbonyl, R2 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C4) alkylengruppe, R3 representerer en gruppe X eller Y hvor: X representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl gruppe , og Y representerer en gruppe med formel T-U-V-(enheten V er bundet til svovelatomet), hvor: - T representerer en fenyl-, naftyl-, pyridyl-, tetrahydro-pyranyl- eller eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert pipe-ridylgruppe, - U representerer en enkeltbinding eller en gruppe med formel -R8S-, -R8OR9-, eller -R9- hvor R8 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylengruppe og R9 representerer en fenylengruppe, det er forstått at i disse grupper er R8 bundet til T-enheten i gruppen Y og R9 er bundet til V-enheten i gruppen Y, - V representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylengruppe , R4 representerer: - enten, når R3 representerer en gruppe Y, en eventuelt med Ci-C6-alkoksy substituert fenylgruppe, - eller, når R3-gruppen representerer en gruppe X eller Y, en bifenylgruppe, isomere derav og også addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base; forutsatt at forbindelsene med formel I er forskjellig fra 2-{benzyl[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}-N-hydroksy-4-(metylsulfanyl)butanamid, 2-{benzyl[(4-metoksyfenyl) sulfonyl] amino}-N-hydroksy-3-(2-tienylsulfanyl)propanamid, 2-{benzyl[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}-3-(2-furylsul-fanyl)-N-hydroksypropanamid eller 2-{benzyl[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]amino}-N-hydroksy-3-(fenylsulfanyl)pro-panamid .
2. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at R3 representerer en gruppe X som definert tidligere og R4 representerer en bifenylgruppe, isomere derav og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved at R3 representerer en gruppe Y som definert tidligere og R4 representerer en eventuelt med en (Ci-C6) -alkoksy substituert fenylgruppe isomere derav og også addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, karakterisert ved atR3 representerer en gruppe Y og R4 representerer en bifenylgruppe, isomere derav, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at Ri representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, isomere derav, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 eller 5, karakterisert ved at Ri representerer en isobutylgruppe, isomere derav og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel I i henhold til krav l, karakterisert ved at de er 4-(benzylsulfanyl)-2-{isobutyl-[(4-metoksyfenyl)sulfonyl]-amino}butanhydroksamsyre,
4-{ [4-(fenyl)benzyl]sulfanyl]}-2-{isobutyl-[(4-metoksyf enyl) sulfonyl] amino}butanhydroksamsyre,
4- (benzylsulf anyl)-2-{isobutyl- [ (4-bif enyl) sulf onyl] - amino}butanhydroksamsyre,
4-{ [4-(benzyloksy)benzyl]sulfanyl}-2-isobutyl-[(4-metoksyf enyl ) sul f onyl ] amino} butanhydroksamsyre, 2-{isobutyl-[(4-bifenyl)sulfonyl]amino}-4-(metylsulfanyl)-butanhydroksamsyre, og 2-{[2-(benzhydrylamino)-2-oksotyl] -[(4-metoksyfenyl)-sulfonyl] amino}-4-(benzylsulfanyl)butanhydroksamsyre.
8. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale i en forbindelse med formel (II) : hvor R2 er som definert for formel (I) og enten Ra og Rb danner en enkeltbinding som binder karbonyl gruppen til svovelatomet, eller Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksygruppe og Rb representerer en lineær eller forgrenet (d-C6)alkylgruppe, den primære aminfunksjon til forbindelser med formel (II) substitueres, i henhold til konvensjonelle betingelser for organisk syntese, med en forbindelse med formel (II'): hvor Ri er som definert for formel (I) og Z representerer en utgående gruppe vanlig i organisk kjemi, for å gi forbindelsene med formel (III) hvor Ri og R2 er som definert for formel (I) og Ra og Rb er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (III) behandles under basiske betingelser med en forbindelse med formel (IV) : hvor R4 er som definert for formel (I) , for å gi forbindelsene med formel (V), hvor Ri, R2, R4, Ra og Rb er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (V) , når Ra og Rb danner en enkeltbinding, behandles i nærvær av metanol og natrium med en forbindelse med formel (VI): hvor R3 er som definert for formel (I) og Hal representerer et halogenatom, for å gi forbindelsene med formel (VII): hvor Ri, R2, R3 og R4 er som definert for formel (I) , totaliteten av forbindelsene med formlene (VII) og (V) utgjør forbindelsene med formel (IX): hvor Ri, R2, R3, R4 og Ra er som definert tidligere, ester-funksjonen til forbindelser med formel (IX) hydrolyseres i henhold til konvensjonelle betingelser for å gi forbindelsene med formel (X): hvor Ri, R2, R3 og R4 er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (X) behandles enten direkte med hydroksylamin, hydroklorid, eller med et O-substituert hydroksylamin som deretter avbeskyttes i henhold til konvensjonelle operasjonsbetingelser, for å gi forbindelsene med formel (I) som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (I), hvis nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, eventuelt separeres til sine isomere i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis ønsket, konverteres til et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Farmasøytisk sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 7, alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
10. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til krav 9 omfattende minst én aktiv ingrediens i henhold til ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert ved at de er effektive som metalloproteaseinhibitorer i behandlingen av innivasive og metastatiske cancere.
NO19993829A 1998-08-10 1999-08-09 Nye hydroksamsyreforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem NO313516B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9810237A FR2782080B1 (fr) 1998-08-10 1998-08-10 Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993829D0 NO993829D0 (no) 1999-08-09
NO993829L NO993829L (no) 2000-02-11
NO313516B1 true NO313516B1 (no) 2002-10-14

Family

ID=9529555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993829A NO313516B1 (no) 1998-08-10 1999-08-09 Nye hydroksamsyreforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6063816A (no)
EP (1) EP0979816B1 (no)
JP (1) JP2000086618A (no)
CN (1) CN1166632C (no)
AT (1) ATE238985T1 (no)
AU (1) AU750691B2 (no)
BR (1) BR9903568A (no)
CA (1) CA2280395C (no)
DE (1) DE69907337T2 (no)
DK (1) DK0979816T3 (no)
ES (1) ES2198863T3 (no)
FR (1) FR2782080B1 (no)
HU (1) HUP9902700A3 (no)
NO (1) NO313516B1 (no)
NZ (1) NZ337142A (no)
PL (1) PL334831A1 (no)
PT (1) PT979816E (no)
ZA (1) ZA995091B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1265864A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN108672095A (zh) * 2018-05-04 2018-10-19 广东省资源综合利用研究所 γ-羟基烷基羟肟酸及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CN1166632C (zh) 2004-09-15
EP0979816A1 (fr) 2000-02-16
JP2000086618A (ja) 2000-03-28
FR2782080B1 (fr) 2001-01-05
ATE238985T1 (de) 2003-05-15
NO993829D0 (no) 1999-08-09
HUP9902700A3 (en) 2002-03-28
DK0979816T3 (da) 2003-08-25
HU9902700D0 (en) 1999-10-28
PT979816E (pt) 2003-08-29
CA2280395A1 (fr) 2000-02-10
BR9903568A (pt) 2000-09-19
FR2782080A1 (fr) 2000-02-11
NO993829L (no) 2000-02-11
PL334831A1 (en) 2000-02-14
ZA995091B (en) 2000-02-10
DE69907337T2 (de) 2004-02-26
US6063816A (en) 2000-05-16
NZ337142A (en) 2000-10-27
AU750691B2 (en) 2002-07-25
DE69907337D1 (de) 2003-06-05
CN1245798A (zh) 2000-03-01
HUP9902700A2 (hu) 2000-05-28
AU4346699A (en) 2000-03-02
CA2280395C (fr) 2003-07-08
EP0979816B1 (fr) 2003-05-02
ES2198863T3 (es) 2004-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153609A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU746877B2 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5840698A (en) Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5932579A (en) Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
HU217344B1 (hu) Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
KR19980086847A (ko) 설포닐아미노카복실산
US5747535A (en) Selective thrombin inhibitors
EP0832100B1 (en) Novel inhibitors of metalloproteases and pharmaceutical compositions comprising same
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
NO313516B1 (no) Nye hydroksamsyreforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
ES2908999T3 (es) Inhibidores de catepsina
NO311723B1 (no) Nye metalloproteinase inhibitorer, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
RU2142939C1 (ru) Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA01007574A (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors