NO313489B1 - Anvendelse av neuraminidase i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat - Google Patents
Anvendelse av neuraminidase i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO313489B1 NO313489B1 NO19933628A NO933628A NO313489B1 NO 313489 B1 NO313489 B1 NO 313489B1 NO 19933628 A NO19933628 A NO 19933628A NO 933628 A NO933628 A NO 933628A NO 313489 B1 NO313489 B1 NO 313489B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- use according
- neuraminidase
- disease state
- herpes
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 title claims description 60
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 title claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 14
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 claims description 8
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 7
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 5
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000003771 laboratory diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101800000342 Glycoprotein C Proteins 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001524178 Paenarthrobacter ureafaciens Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av neuraminidase i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat. Det er følgelig mulig å behandle en herpes-tilknyttet forstyrrelse, omfattende det trinn å administrere neuraminidase eller en forbindelse som er beslektet med neuramini-dase, i meget lave konsentrasjoner til et menneske eller dyr med den herpes-betingede forstyrrelse.
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "neuraminidase" hvilket som helst protein som har neuraminidase-aktivitet eller som har en aminosyresekvens som er lik et protein som har neuraminidase-aktivitet. Neuraminidasen som kan anvendes kan også være inaktivert enzym eller en del av enzymet. Betegnelsen sykdomstilstander assosiert med herpesvirus og beslektede forstyrrelser angir hvilken som helst forstyrrelse som bevirkes eller formidles ved en herpesvirus-infeksjon. Betegnelsen "herpes-virus" angir hvilket som helst virus i herpes-familien. Disse innbefatter, men er ikke begrenset til, herpes simplex type 1 og 2, Epstein-Barr-virus, varicellazoster, cytomegalovirus, Herpesvirus simiae og humant herpesvirus-6.
Herpesvirus-infeksjoner
Mer enn 50 herpesvirus er kjent for å infisere over 30 forskjellige arter.
A.J. Nahmias og B. Roizman, New Engl. J. Med. 289, s. 667-674 (1973). Det mest klinisk betydelige blant disse er de to naturlig forekommende varianter av herpes simplex-virus (HSV). Mennesket er det eneste reservoar for dette virus. Herpes simplex-viruset ble først isolert i 1920. B. Lipschutz, Arch. Derm. Syph, (Berl) 136, s. 428-482 (1921). I 1961 ble det skjelnet mellom to serotyper. Generelt infiserer HSV-1 steder utenom kjønnsorganene, mens HSV-2 infiserer kjønnsorganene.
Det er imidlertid mulig å isolere HSV-1 ved en herpessykdom i kjønnsorganene. Overføringen er direkte. Lokaliserte sår eller skader i munnhulen, øye, hud eller forplantningsorganer utvikles vanligvis etter infisering. Spredning kan forårsake hjernebetennelse hos nyfødte og hos individer hvor immunforsvaret er nedsatt. Viruset kan forbli latent, sannsynligvis i årevis, inntil et tilbakefall utløses av stress, miljøfaktorer, annen medisinsk behandling, matvaretilsetninger eller matvare-substanser (se A.J. Nahmias og B. Roizman, New Engl. J. Med. 13, s. 667-674
(1973); W.E. Rawls, E.H. Lennette (red.), Laboratory Diagnosis of Viral Infections, Marcel Dekker, Inc., N.Y., s. 313-328 (1985)).
Et annet patogen fra herpesvirus-gruppen er Epstein-Barr-viruset. Dette virus, som ble oppdaget i 1960-årene, er det viktigste etiologiske agens ved infeksiøs mononukleose og er blitt satt i forbindelse med Burkitts lymfom og nese-svelg-karsinom-ondartetheter (se W. Henie og G. Henie, M.A. Epstein og B.G. Achong (red.), The Epstein-Barr Virus. Springer-Verlag, Berlin, s. 297 (1979)). Infeksiøs mononukleose er kjennetegnet ved lymfadenopati, feber og hals-betennelse. Som for HSV-variantene, kan Epstein-Barr-viruset gi en latent infeksjon som kan blusse opp på nytt når verten har nedsatt immunforsvar (se E.T. Lennette, E.H. Lennette (red.), Laboratory Diagnosis of Viral Infections, Marcel Dekker, Inc., N.Y., s. 257-271 (1985)).
Varicellazoster-(VZ)-viruset, som også er et herpesvirus, er det virus som forårsaker både varicella (brennkopper) og zoster (helvetesild). Varicella forekommer hovedsakelig hos barn, mens det mer lokaliserte zoster forekommer hos eldre og slike som har nedsatt immunforsvar. Zoster skyldes faktisk en gjen-aktivering av en latent VZ-infeksjon. Pasientene har smertefulle hudskader med små blærer (se A. Gershon, E.H. Lennette (red.), Laboratory Diagnosis of Viral Infections, Marcel Dekker, Inc., N.Y., s. 329-340 (1985)). For tiden er smerte-stillende midler den eneste behandling for helvetesild (se R. Boyd et al., Basic Medical Microbiology, 2. utgave, Little, Brown and Company, Boston, s. 527,
(1981)).
Det er blitt rapportert at pasienter med alvorlige herpes simplex-(HSV)-infeksjoner ikke hadde et antistofftiter over det som observeres hos normale pasienter. Man har spekulært på om dette fravær av immunrespons skyldes en mangel ved pasientens celleformidlede immunrespons (se J.W. St. Geme et al., New Engl. J. Med. 273, s. 229-234 (1965)). Skjønt det er antistoff mot HSV-1 hos de fleste normale voksne individer, ser det ut til at den humorale immunrespons (antistoffdannelsen) overfor viruset ikke er tilstrekkelig til å få bukt med sykdommen (se C. Ching og C. Lopez, Infect. Immun. 26, s. 49-56 (1979)). Tilstedeværelse av et immunologisk oppfattet glykoprotein på cellemenbranen hos herpes-infiserte celler (glykoprotein C) er også blitt observert. Dette glykoprotein C antas å funksjonere som en reseptor for den tredje komponent i immunkomplement (se M.L. Smiley og H.M. Friedman, J. Vir. 55, s. 857-861 (1984)).
Fravær av en uttalt immunrespons viser at andre nødvendige faktorer ikke er tilstede eller effektive ved herpes virus-infeksjoner. In vitro-undersøkelser har vist at HSV-1- og HSV-2-infiserte celler kan lyseres av de celleformidlet immune NK-celler når de finnes i betydelige antall (se C. Ching og C. Lopez, Infect. Immun. 26, s. 49-56 (1979); M. Yasukawa og MJ. Zarling, J. Immunol. 131, s. 2011-2016
(1983)). Mange pasienter med alvorlige herpes simplex-infeksjoner har meget lav NK-cellerespons (se M. Yasukawa og M.J. Zarling, J. Immunol. 131, s. 2011-2016
(1983)).
I motsetning til herpes-viruset, er influensaviruset blitt vist eksperimentelt å stimulere NK-celler in vitro. Det er blitt foreslått at ett av de to neuraminidase-glykoproteiner kan være ansvarlig for denne stimulering (se J. Arora et al., J. Virol. 52, s. 839-845 (1984)). For ytterligere definering av innblanding av NK-celle-formidlet immunrespons, ble patogenitets- og dødelighets-effekten av influensa-virusinfeksjoner hos mus og hamstere i nærvær av anti-NK-antistoffer undersøkt (se J. Stein-Stereilen og J. Guffee, J. Immunol. 136, s. 1435-1441 (1986)). Den dramatiske økning når det gjaldt sykelighet og dødelighet tydet på at både neuraminidase og NK-celler er nødvendige for denne anti-influensavirusimmun-respons.
Denne anti-NK-bevirkede effekt ved influensainfeksjon er lik den som observeres når HSV-infeksjoner er alvorlige (se M. Yasukawa og M.J. Zarling, J. Immunol. 131, s. 2011-2016 (1983)). En annen immunmodulator, interferon, ble også vist å øke atskillige ganger ved intranasal administrering av influensavirus til pasienter (se F.A. Ennis et al., Lancet, s. 891-893 (1981)). Det proporsjonale forhold mellom NK-celler og interferon er blitt godt dokumentert (se G. Trinchieri et al., J. Exp. Med. 147, s. 1299-1313 (1978); D. Santoli og H. Koprowski, Immunol. Rev. 44 p. 125-163 (1979); T. Timonen et al., Eur. J. Immunol. 10,
s. 422-427 (1980); O. Haller, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 92, s. 25-52 (1981);
T. Timonen, J.R. Otaldo og R.B. Herberman, J. Exp. Med. 153, s. 569-582 (1981); R.M. Welsh, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 92, s. 83-106 (1981); J. Djeu et al.,
J. Exp. Med. 156, s. 1222-1234 (1982)). Influensaviruset har neuraminidase-glykoproteiner så vel som hemagglutinin, som alle antas å spille en hovedrolle ved NK-celle-formidlet aktivitet (se D. Arora et al., J. Virology 52, s. 839-845 (1984)).
Den tilsynelatende hardnakkethet hos HSV-infeksjonen har således forbindelse med fråværet av at kroppens immunrespons utløses hos herpes-infiserte pasienter (se J.W. St. Geme et al., New Engl. J. Med. 273, s. 229-234 (1965);
A.J. Nahmias og B. Roizman, New Engl. J. Med. 289, s. 667-674 (1973); C. Ching og C. Lopez, Infect. Immun. 26, s. 49-56 (1979); J. Stein-Stereilen og J. Guffee, J. Immunol. 136, s. 1435-1441 (1986); M. Yasukawa og M.J. Zarling, J. Immunol. 131, s. 2011-2016 (1983)). Det har vært tenkt på at fraværet av naturlig drepercelle-celleformidlet immunrespons hos disse pasienter er én mulig grunn til sykdoms-tilstandens hardnakkethet (se M. Yasukawa og M.J. Zarling, J. Immunol. 131,
s. 2011-2016 (1983); C. Ching og C. Lopez, Infect. Immun. 26, s. 49-56 (1979); Stein-Stereilen og J. Guffee, J. Immunol. 136, s. 1435-1441 (1986)).
Forstyrrelser i tilknytning til herpes-infeksjon
En rekke forstyrrelser antas å ha tilknytning til herpesvirus-infeksjon. For eksempel er HIV-infeksjon in vitro blitt rapportert å bli forøket i nærvær av humant herpesvirus-6 (HHV-6) (se Gallo et al., ASM News 56, s. 523 (1990)). Levy et al. rapporterte at HHV-6 inhiberte infeksjon av mononukleære celler i perifert blod og rensede CD4<+->lymfocytter (se Levy et al., J. Clin. Micro, 28, s. 2362-2364 (1990)).
Nese-svelg-karsinom er blitt satt i forbindelse med Epstein-Barr-virusantigener. Pasienter med nese-svelg-karsinom er blitt vist å ha antistoffer mot løselige Epstein-Barr-virusantigener. Dessuten fremkommer antistofftitre hos pasienter som lider av nese-svelg-karsinom, når tumorveksten er progressiv, og de samme antistoffer er ofte ikke påvisbare når tumorer går tilbake (se W.F. Piessens, Cancer, (Phila) 26, s. 1214 (1970)).
Herpesvirus har også vært innblandet ved kronisk tretthets-syndrom. Spesielt er Epstein-Barr-viruset blitt forbundet med sykdommen, delvis basert på flere undersøkelser som beskriver pasienter med atypiske profiler av antistoff mot Epstein-Barr-viruset. (For oversikt, se C. Lopez, (red.) Immunology and Pathogenesis of Persistent Virus Infections, American Society for Microbiology, Washington, D.C., s. 286 (1988)). Andre sykdommer hvor Herpes-viruset inngår, er helvetesild, Herpes type I (forkjølelses-sår), Herpes type 2 (genital-herpes), Burkitts lymfom og mononukleose (se Davis et al., Microbiology, 4. utg., J.B. Lippincott Company, Philadelphia, s. 929 (1990)).
Som oppsummert ovenfor, har infisering ved herpes-beslektede virus vært innblandet i mange forskjellige sykdommer. Det som trenges er et preparat for behandling av forstyrrelser som er knyttet til herpesvirus-infeksjoner slik at immunsystemet hos mennesket eller dyret effektivt kan korrigere symptomene ved sykdomstilstanden, idet immunsystemet trolig får innstilles mot det angrepne vev. Preparatet bør være sikkert og lett å admini-strere og bør være effektiv i et kort tidsrom etter administrering med ubetydelige, hvis noen, bivirkninger over et tidsrom.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig anvendelse av neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav, i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende pr. doseenhet, mellom 10" og 10* mg neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav, i en farmasøy-tisk akseptabel bærer for behandling av sykdomstilstander assosiert med herpesvirus og beslektede forstyrrelser. Det er derfor mulig at man til mennesket eller dyret med den herpes-betingede forstyrrelse, administrerer en effektiv dose av neuraminidase eller en del eller et derivat derav. Den effektive dose er meget lav og forårsaker ikke bivirkninger så som immunrespons mot neuraminidaseproteinet.
Det er blitt funnet at administrering av meget små mengder neuraminidase
til et menneske eller dyr som er blitt infisert med en herpes-virustype, gjør at symptomene på den herpes-formidlede forstyrrelse forsvinner, sannsynligvis ved modulering av immunfunksjonen.
I praksis omfatter den foreliggende oppfinnelse administrering av mindre enn ca. 10" mg pr. doseringsenhet til et menneske eller dyr som er blitt infisert med en herpes-virustype. En foretrukket dose av neuraminidase eller aktivt derivat derav er ca. 10" 2 -10 8 mg. En mer foretrukket dose av neuraminidase er ca. 10" 3 -10" 7 mg. Den mest foretrukkede dose av neuraminidase er ca. IO"<4> mg. Den totale periodiske daglige dosering overstiger fortrinnsvis ikke ca. IO"<2> mg pr. individ, og overstiger enda mer foretrukket ikke ca. 5 x 10"<3> - IO"4 mg.
Neuraminidasen kan administreres som væske, eller den kan administreres som faststoff hvor neuraminidasen er innleiret eller blandet i en bionedbrytbar eller bio-eroderbar matriks. Matriksen kan være en matriks som frigjør over tid. Disse matrikser er velkjente for vanlige fagfolk på området og er ikke avgjørende for den foreliggende oppfinnelse. Neuraminidasen kan administreres ved injeksjon eller under tungen. Ved én utførelsesform er bærerstoffet en vandig løsning som finnes inne i en inert beholder. I en annen variasjon er blandingene i form av en stikkpille. Væskeformen av blandingen kan injiseres subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Dessuten kan blandingen administreres gjennom slimhinnene så som neseslimhinnene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse ifølge krav 1, hvori doseringsenheten omfatter mellom IO"<7> - 10"<3> mg.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvori anvendelse av neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav,
i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende pr. doseenhet, mellom IO"<8> og IO"<2> mg neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav, i en farmasøytisk akseptabel bærer for behandling av sykdomstilstander assosiert med herpesvirus og beslektede forstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvori doseringsenheten omfatter mellom 10" 7 -10" 3mg.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 1, hvori doseringsenheten omfatter omtrent IO"<4> mg.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-3, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er en væske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 4, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er 0,1% fenol i 0,9% natriumklorid.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-3, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er et faststoff.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge krav 6, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er en tidsfrigjørende matriks.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-6, hvori det farmasøytiske preparatet er for subkutane, intramuskulære, intravenøse, sublinguale, intranasale, transdermale, anale eller orale veier.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-7, hvori det farmasøytiske preparatet er for en enkelt administrering.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse ifølge kravene 1-7, hvori det farmasøytiske preparat er for periodisk administrering, idet den totale periodiske daglige dosering ikke overskrider 10" mg.
Det er videre beskrevet anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er kronisk tretthetssyndrom, forkjølelsessår, nasofaryngealt karsinom, en HIV-infeksjon, helvetesild, Burkitts lymfom, feberblærer, mononukleose, HSV-1- eller HSV-2-relatert.
Disse og andre formål, trekk og fordeler med foreliggende oppfinnelse vil bli åpenbare etter en gjennomgåelse av den følgende detaljerte beskrivelse av de beskrevne utførelsesformer og de tilknyttede krav.
Det er følgelig mulig å lindre symptomene ved sykdomstilstander knyttet til herpes-virus og beslektede forstyrrelser. Til mennesket eller dyret med den herpes-betingede forstyrrelse administreres følgelig en effektiv dose av neuraminidase eller en fraksjon eller et derivat derav. Den effektive dose er meget lav og forårsaker ikke immunrespons overfor neuraminidase-proteintypen.
De hensiktsmessige metabolske og celle-regulerende systemer (immun-, CNS-, endokrine eller cellefysiologiske tilfeller), som hemmer utvikling av symptomene på HSV-1 og HSV-2 og beslektede sykdomstilstander stimuleres. Det settes sannsynligvis i gang reguleringsprosesser som korrigerer kroppens immunrespons slik at det kan angripe det herpes-infiserte vev på en riktig måte, og/eller at virus-ekspresjonen i de infiserte celler reverseres via sekundære celleregulerings-metabolitter.
Lindringen av herpes-symptomer observert etter parenteralt administrert neuraminidase, som beskrevet i det foreliggende, reflekterer stimulering av hensiktsmessige metabolske reguleringssystemer hos de herpes-infiserte pasienter slik at virus-ekspresjon, manglende immunfunksjon og/eller syntetisering av regulerende metabolitter reverserer symptomene på herpes-infeksjonen. Denne omprogrammering for opprettelse av passende homeostase resulterer i klinisk forbedring av behandlede herpes-pasienter.
Når en celle-parasitt (så som et virus) i begynnelsen infiserer en celle i kroppen, fås det unike antigener som viser seg på den infiserte celleoverflate (se A. Nahmias og B. Roizman, New Eng. J. Med. 289, s. 667-674 (1973)). I sin tur oppfattes disse nye antigener, ved den første frembringelse av dem i kroppen, av reseptorer på forskjellige sirkulerende T-celle-lumfocytter. Denne celleformidlede respons tilveiebringer én av hovedkomponentene i kroppens forsvar mot infeksiøse midler (immunrespons). Celler som inngår ved denne immunrespons, er cyto-toksiske T-celler eller naturlige dreperceller (NK). Disse celler lyserer de infiserte celler eller hjelper-T-celler (HT). HT-cellene hjelper tydeligvis til ved T-celleformidlede antistoff-antigen-vekselvirkninger. En annen T-celle, undertrykker-T-cellen, som også er viktig ved immunresponser, kan undertrykke reaksjonen av B-celle-formidlet antistoff-antigen-vekselvirkning eller HT- og NK-immunrespons.
Transport av mange virus og bakterier gjennom celle-mucin på celleoverflaten inn i cellen ser ut til å bli gjort lettere ved reaksjon av neuraminidase på celleoverflaten. Reaksjonen ved neuraminidase på celleoverflaten spalter sialinsyrekomponenten, som også ødelegger et hemagglutinin-reseptorsted på vertscellen (se J.N. Varghese, W.G. Laver og P.M. Colman, Nature (London) 303, s. 35-40
(1983)). Når sialinsyrekomponenten er tilstede på celleoverflaten, kan den stabilisere visse celler via en økning i cellulær tilheftingsevne (se L. Berwick og D.R. Coman, Cancer Res. 22, s. 982-986) eller andre celler ved å lette cellens mobilisering (se M.M. Yarnell og E.J. Ambrose, Eura. J. Cancer 5, s. 265-269
(1969)).
Neuraminidasen (Acyl-neuraminyl-hydrolase: EC3.2.1.18) som kan anvendes ved utførelsen av den foreliggende oppfinnelse, kan være fra hvilken som helst kilde, innbefattende, men ikke begrenset til, Arthrobacter ureafaciens, Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, eller fra pattedyr-kilder.
En farmasøytisk doseringsenhet for avgivelse av neuraminidase i lav konsentrasjon omfatter typisk en flytende eller fast farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av neuraminidase. Den forannevnte effektive mengde er fortrinnsvis fra ca. 10" 2 til ca. 10" 8 mg, og enda mer foretrukket ca. 10 -4mg neuraminidase, i doseringsenheten i tilknytning til farmasøytisk akseptable eksipienser. Den foretrukkede bærer er 0,1% fenol i 0,9% natriumklorid (USP).
Det skal her bemerkes at skjønt det har vært rapporter som gjelder behandling av andre virusinfeksjoner så som rhinovirus og influensainfeksjoner med neuraminidase-proteintyper, ble det ifølge disse rapporter anvendt ytterst høye doser neuraminidase. For eksempel beskriver europeisk patent nr. 0 004 214 administrering av mellom 300 og 5000 enheter neuraminidase for behandling av de forannevnte virus. Dette er ekvivalent med ca. 15-250 mg neuraminidase pr. dose. Ved den foreliggende oppfinnelse er doseområdet for neuraminidase fra 0,0001 til 0,01 mg. Minimumsdosen beskrevet i europeisk patent nr. 0 004 214 er således 150 000 ganger minimumsdosen som er effektiv ved den foreliggende oppfinnelse og er 1 500 ganger mer enn maksimumsdosen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Administrering av neuraminidase ved de høye konsentrasjoner som er beskrevet i europeisk patent nr. 0 004 214, kan resultere i mange forskjellige bivirkninger innbefattende allergiske reaksjoner, kryssreaktivitet med celleoverflateproteiner og potensial for anafylaktiske reaksjoner med etterfølgende administrering av proteinet. Ved de konsentrasjoner som er beskrevet i det europeiske patent, er ikke de terapeutiske effekter av fremgangsmåten observert for noen herpes-tilknyttet forstyrrelse.
Neuraminidasen kan administreres ved hjelp av standardmetoder, innbefattende intravenøs, intramuskulær og subkutan metode. Neuraminidasen kan også administreres under tungen og intranasalt. På grunn av at den effektive mengde neuraminidase i en dose er så lav, kan blandingen ifølge den foreliggende oppfinnelse også administreres transdermalt, analt eller oralt. Doseringsenhetene kan være enten flytende eller faste. Typisk kan doseringsenheten administreres opp til maksimalt ca. 15 ganger pr. dag.
I motsetning til forsøk som er anført tidligere, administreres den nye lavdose-tilførsel fortrinnsvis ikke direkte til infiserte celler på skadestedene, men den administreres fortrinnsvis systemisk for frembringelse av kroppens eget forsvars-system for reversering av sykdomstilstanden. Det antas at den systemiske administrering av lavdose-neuraminidasen ikke virker direkte på de herpes-infiserte celler. Når neuraminidase tilføres direkte til vevskultur når virkningen er på de HSV-infiserte celler, er det i mye høyere konsentrasjon av neuraminidase enn det som anvendes ved den foreliggende oppfinnelse. For eksempel er neuraminidase anvendt ved celledyrkningsforskningen så mye som 0,03 mg neuraminidase-protein pr. 1 000-10 000 kanin-hornhinneceller når den anvendes for oppdagelse av i hvilken utstrekning immunkomplement funksjonerer (se H. Hatano og J.O. Oh, Current Eye Res. 6, s. 53-57 (1987)), og 3 mg neuraminidase-protein pr. 100 000 dyrkede humane celler ved anvendelse for oppdagelse av lyse-forøkning (se W.A.F. Tompkins et al., J. Immunol. 166, 2. 489-495 (1976)). Denne 0,03 ug konsentrasjon pr. celle ved in vitro-undersøkelsene er ca. ti tusen billion ganger høyere konsentrasjon av neuraminidase enn den terapeutiske dose som anvendes pr. kroppscelle.
Skjønt man ikke ønsker å være bundet av den følgende forklaring, antas det når det gjelder mekanismen ved denne oppfinnelse at den lille mengde som er administrert av dette protein, er tilstrekkelig til utløsing av en negativ tilbakekob-lingsmekanisme i kroppen slik at kroppens immunsystem eller forskjellige metabolitter effektivt kan undertrykke eller angripe de infiserte celler. Ved denne teori gir det lave nivå av neuraminidase eller et derivat derav et signal til kroppen til innretting av den unormale syntetiserings/nedbrytingsprosess. Kroppens sensorer justeres deretter under frembringelse av de nødvendige immunkomponenter eller budbringer-metabolitter til at passende oppfattelse av de herpes-infiserte eller - uttrykkende celler blir mulig, hvilket lindrer den unormale bearbeidelse. Immunsystemet så vel som endokrin- og CNS-reguleringssystemene spiller sannsynligvis en iboende regulerende rolle som svar på lavdosebehandlingen, idet neuraminidasen funksjonerer via mekanismer som reverserer herpes-sykdomssymptomene.
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende eksempler. Derimot må det være klart at man kan ha støttet seg til forskjellige andre utførelsesformer, modifikasjoner og ekvivalenter derav, som etter lesing av den foreliggende beskrivelse, fagfolk på området kan tenke ut uten at man avviker fra den foreliggende oppfinnelses prinsipp og/eller rammen for de tilknyttede krav.
Eksempel I
En 40 år gammel kvinne ble behandlet med det terapeutiske middel for oral herpesinfeksjon. Pasienten fikk en dose under tungen av IO"<4> mg neuraminidase (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.) i en 50 mikroliter dosering av 0,1% fenol i 0,9% NaCl med femten minutters mellomrom i 2.1/2 time, etter hvilket tidsrom smerten etter skaden fullstendig forsvant. Den følgende morgen kom skadesmerten tilbake, og derfor ble behandlingen gjenopptatt. Etter et behandlingstidsrom på to timer, forsvant skadesmerten igjen. Herpesskadene ble leget innen noen få dager og kom ikke tilbake så hyppig (månedlig) som de hadde gjort i løpet av de tidligere 20 år.
Eksempel II
En 37 år gammel mann hadde helvetesild med medfølgende kraftig smerte i ca. 1 måned før behandlingen med det terapeutiske middel startet. Smerten gikk dramatisk tilbake etter tolv 50 mikroliters doseringer av IO"<4> mg neuraminidase i 0,1% fenol i 0,9% NaCl, én gang i timen. Pasienten var fri for smerte i tre dager etter den første behandlingsfase. Han hadde litt smerte den fjerde dag, etter hvilket tidsrom administrering under tungen ble startet hvert 15. minutt i 2 timer. Etter denne behandling gikk smerten tilbake. Pasienten ble satt på en vedlikeholds-behandlingskur på 1 dose pr. dag i 3 uker. Han forble fullstendig fri for symptomer på helvetesild i løpet av 17 måneders oppfølgings-observasjon.
Eksempel III
En 33 år gammel pasient hadde en 10 års forhistorie med oral herpes med tilbakevending flere ganger pr. måned. Skadene var alvorlige og ville ofte gjøre pasienten kvalm på grunn av styrken av utbruddet. Ifølge forhistorien varte den infeksiøse (feber, banking) periode normalt i 3-4 dager hvis pasienten ikke regnet med utbruddet av skadene, og deretter ville det gå to uker før tilstanden var fullstendig helbredet.
Siden behandlingen med det terapeutiske middel startet, begynte pasienten, når hun første gang merket skadene, å ta doseringsenheten på 10"<4> mg neuramini-dase pr. 50 mikroliter 0,9% NaCl med 0,1% NaCl hvert 15. minutt i 1 time etterpå, inntil den brennende følelse forsvant. Hvis skadene ble oppdaget i de meget tidlige trinn, d.v.s. når det utviklet seg en kløende følelse, før skadene lett kunne sees, ble skadene aldri fullstendig utviklet, og forløpet ble stoppet før de fullstendige blærene ble utviklet.
Pasienten fortalte at dette ikke hadde vært mulig ved å ta andre medisiner for den orale herpes. Hvis pasienten ikke anvendte behandlingen tidlig nok, eller hvis skadene utviklet seg over natten mens pasienten sov, var blærene smertefulle og gjorde henne kvalm. Etter noen få administreringer av doseringen under tungen, fikk pasienten lindring i form av en minskning av infeksjons- og smertenivået, og likeså unngikk hun kvalmen som fremkom på grunn av dette. Deretter er hyppig-heten av utbruddene også minsket dramatisk.
Eksempel IV
En 21 år gammel kvinne, som hadde diagnosen herpes i kjønnsorganene, hadde en 3 års forhistorie med hyppige HSV-2-infeksjoner. Etter starting av behandling med IO"<4> mg terapeutisk middel pr. 50 mikroliter under tungen 4 ganger pr. dag etter de første tegn til ubehag, ble HSV-symptomene blokkert og reversert uten videre utvikling til tilstanden med fullstendig utbrudd. Forebyggende behandling ble fortsatt i 2 dager etter at HSV-symptomene ikke lenger fantes. Pasienten har forblitt herpes-symptomfri inntil i dag (i 1 år).
Eksempel V
En 40 år gammel kvinne med en stor, smertefull skade under tungen ble behandlet med IO"<4> mg av det terapeutiske middel pr. 200 mikroliter, administrert ved subkutane injeksjoner. Smerten ble dramatisk nedsatt etter 6 timers behandling og var fullstendig forsvunnet den neste morgen. Forebyggende subkutane behand-linger ble fortsatt i ytterligere 3 dager. Skaden var fullstendig helbredet 5 dager etter behandlingsstart.
Eksempel VI
Tre pasienter, 45, 53 og 67 år gamle, ble behandlet for kronisk tretthets-syndrom, en sykdom knyttet til Epstein-Barr-viruset. Neuraminidase ble administrert i en dose på IO"<4> mg under tungen 3 ganger pr. dag i 3 dager. Alle de tre pasienter viste markert forbedring med denne kur.
Eksempel VII
En pasient med nese-svelg-karsinom som har tilknytning til Epstein-Barr-virus, gjennomgikk operasjon med etterfølgende bestråling og kjemoterapi. Behandlingene stoppet ikke spredning og vekst av tumoren. Administrering av neuraminidase (4 doser daglig) ble startet, 1 uke senere fulgt av cyklofosfamid-behandling. Etter 3 ukers neuraminidase-behandling var det tegn på at symptomene på alvorlig perifer neuropati, frembrakt av kjemoterapien, var i ferd med å snus.
Claims (19)
1. Anvendelse av neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav,
i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende pr. doseenhet, mellom 10 8 og 10 2 mg neuraminidase, eller et aktivt derivat eller en fraksjon derav, i en farmasøytisk akseptabel bærer for behandling av sykdomstilstander assosiert med herpesvirus og beslektede forstyrrelser.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori doseringsenheten omfatter mellom IO"<7> - IO"3 mg.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori doseringsenheten omfatter omtrent IO"<4> mg.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, hvori den farmasøy-tiske akseptable bærer er en væske.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er 0,1% fenol i 0,9% natriumklorid.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er et faststoff.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori den farmasøytiske akseptable bærer er en tidsfrigjørende matriks.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvori det farmasøy-tiske preparatet er for subkutane, intramuskulære, intravenøse, sublinguale, intranasale, transdermale, anale eller orale veier.
9. Anvendelse av hvilke som helst av kravene 1-7, hvori det farmasøytiske preparatet er for en enkelt administrering.
10. Anvendelse av hvilke som helst av kravene 1-7, hvori det farmasøytiske preparat er for periodisk administrering, idet den totale periodiske daglige dosering ikke overskrider 10" mg.
11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er kronisk tretthetssyndrom.
12. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er forkjølelses-sår.
13. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er nasofaryngealt karsinom.
14. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er en HIV-infeksjon.
15. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er helvetesild.
16. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er Burkitts lymfom.
17. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er feberblærer.
18. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er mononukleose.
19. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvori sykdomstilstanden er HSV-1- eller HSV-2-relatert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68207191A | 1991-04-09 | 1991-04-09 | |
| US86054692A | 1992-04-03 | 1992-04-03 | |
| PCT/US1992/002745 WO1992018158A1 (en) | 1991-04-09 | 1992-04-06 | Method and composition for the treatment of herpes related disorders |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO933628D0 NO933628D0 (no) | 1993-10-08 |
| NO933628L NO933628L (no) | 1993-12-08 |
| NO313489B1 true NO313489B1 (no) | 2002-10-14 |
Family
ID=27102809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19933628A NO313489B1 (no) | 1991-04-09 | 1993-10-08 | Anvendelse av neuraminidase i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5558863A (no) |
| EP (1) | EP0579765B1 (no) |
| JP (1) | JP3266254B2 (no) |
| AT (1) | ATE196424T1 (no) |
| AU (1) | AU662152B2 (no) |
| BR (1) | BR9205877A (no) |
| CA (1) | CA2108135C (no) |
| DE (1) | DE69231465T2 (no) |
| DK (1) | DK0579765T3 (no) |
| ES (1) | ES2151489T3 (no) |
| GR (1) | GR3035004T3 (no) |
| IE (1) | IE921141A1 (no) |
| IL (1) | IL101540A (no) |
| NO (1) | NO313489B1 (no) |
| WO (1) | WO1992018158A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL152130A0 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-29 | Ellis L Kline | Methods and compositions for treating neoplasms |
| JP5414366B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2014-02-12 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 疼痛治療剤 |
| KR20150063079A (ko) * | 2012-09-28 | 2015-06-08 | 엘리스 클라인 | 감염성 질환의 치료를 위한 글리코시다아제 요법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2905678A1 (de) * | 1978-02-16 | 1979-12-20 | Science Union & Cie | Pharmazeutische zubereitungen auf der grundlage von bakterienenzymen |
| JPS575916A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-12 | Teijin Ltd | Polyester fiber with soft touch and production of knitted and woven fabrics therefrom |
-
1992
- 1992-04-06 JP JP51137692A patent/JP3266254B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 CA CA002108135A patent/CA2108135C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 EP EP92911249A patent/EP0579765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 ES ES92911249T patent/ES2151489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 DE DE69231465T patent/DE69231465T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 WO PCT/US1992/002745 patent/WO1992018158A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-06 AU AU19264/92A patent/AU662152B2/en not_active Ceased
- 1992-04-06 DK DK92911249T patent/DK0579765T3/da active
- 1992-04-06 AT AT92911249T patent/ATE196424T1/de active
- 1992-04-06 BR BR9205877A patent/BR9205877A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-09 IE IE114192A patent/IE921141A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 IL IL10154092A patent/IL101540A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-10-08 NO NO19933628A patent/NO313489B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-21 US US08/393,120 patent/US5558863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-19 US US08/716,053 patent/US5736133A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-06 GR GR20000402695T patent/GR3035004T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06506698A (ja) | 1994-07-28 |
| NO933628D0 (no) | 1993-10-08 |
| GR3035004T3 (en) | 2001-03-30 |
| CA2108135C (en) | 2008-03-11 |
| EP0579765A1 (en) | 1994-01-26 |
| DE69231465D1 (de) | 2000-10-26 |
| IL101540A (en) | 1996-10-31 |
| NO933628L (no) | 1993-12-08 |
| IE921141A1 (en) | 1992-10-21 |
| EP0579765B1 (en) | 2000-09-20 |
| ES2151489T3 (es) | 2001-01-01 |
| IL101540A0 (en) | 1992-12-30 |
| CA2108135A1 (en) | 1992-10-10 |
| ATE196424T1 (de) | 2000-10-15 |
| AU662152B2 (en) | 1995-08-24 |
| US5558863A (en) | 1996-09-24 |
| JP3266254B2 (ja) | 2002-03-18 |
| DE69231465T2 (de) | 2001-04-19 |
| WO1992018158A1 (en) | 1992-10-29 |
| BR9205877A (pt) | 1994-09-27 |
| US5736133A (en) | 1998-04-07 |
| DK0579765T3 (da) | 2000-10-09 |
| EP0579765A4 (en) | 1994-08-24 |
| AU1926492A (en) | 1992-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Milligan et al. | Interferon-γ enhances resolution of herpes simplex virus type 2 infection of the murine genital tract | |
| Nesburn et al. | A therapeutic vaccine that reduces recurrent herpes simplex virus type 1 corneal disease. | |
| JP2023123440A (ja) | 合成リジンアナログ及び模倣物の抗ウイルス用途のための方法及び組成物 | |
| Nesburn et al. | Vaccine therapy for ocular herpes simplex virus (HSV) infection: periocular vaccination reduces spontaneous ocular HSV type 1 shedding in latently infected rabbits | |
| Al-Taie et al. | Supplementary medicines and antioxidants in viral infections: A review of proposed effects for COVID-19 | |
| Jose et al. | A cationic peptide, TAT-Cd0, inhibits herpes simplex virus type 1 ocular infection in vivo | |
| Pizza et al. | Orally administered HSV-specific transfer factor (TF) prevents genital or labial herpes relapses | |
| Nesburn et al. | Therapeutic periocular vaccination with a subunit vaccine induces higher levels of herpes simplex virus-specific tear secretory immunoglobulin A than systemic vaccination and provides protection against recurrent spontaneous ocular shedding of virus in latently infected rabbits | |
| JPH06507386A (ja) | 治療用ペプチド | |
| KR19990044834A (ko) | 네가티브인자작용 억제제 | |
| NO313489B1 (no) | Anvendelse av neuraminidase i en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat | |
| Lausch et al. | Quantitation of purified monoclonal antibody needed to prevent HSV-1 induced stromal keratitis in mice | |
| Barrow et al. | An appraisal of the efficacy of the antiviral R 61837 in rhinovirus infections in human volunteers | |
| Phillpotts et al. | An effective dosage regimen for prophylaxis against rhinovirus infection by intranasal administration of HuIFN-α2 | |
| Bravo et al. | Effect of antibody alone and combined with acyclovir on neonatal herpes simplex virus infection in guinea pigs | |
| Hull et al. | Vaccination against herpesvirus infections | |
| IE83322B1 (en) | Method and composition for the treatment of herpes related disorders | |
| EP0080032A2 (en) | Pharmaceutical preparation for treating herpetic lesions | |
| KR100302994B1 (ko) | 약독화된비면역원성폭스바이러스또는파라폭스바이러스로부터멀티포텐트파라폭스면역유발인자의약제로서이용하는새로운적용 | |
| Fitzwilliam et al. | Experimental encephalitis caused by herpes simplex virus: comparison of treatment with tilorone hydrochloride and phosphonoacetic acid | |
| Holms | Pandemics of sexually transmitted infections (STIs): Clinical use of ezrin peptide therapy in Russia to treat and prevent Candida, Chlamydia, Trichomonas vaginalis, Syphilis, HPV and Herpes HSV-1 & 2 | |
| Straus | The management of varicella and zoster infections | |
| Eis et al. | Pathogenesis of genital herpes simplex virus infection in mice: IV. Quantitative aspects of viral latency | |
| Georgiades et al. | Determinants of protection by human immune globulin against experimental herpes neonatorum | |
| Ashraf et al. | Management of Severe COVID-19 with Immunomodulators. Efficacy and Safety Issues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |