NO312336B1 - Anvendelse av IL-4-reseptor for produksjon av et diagnostisk hjelpemiddel og et farmasöytisk preparat for terapi og profylakseav infeksjoner - Google Patents

Anvendelse av IL-4-reseptor for produksjon av et diagnostisk hjelpemiddel og et farmasöytisk preparat for terapi og profylakseav infeksjoner Download PDF

Info

Publication number
NO312336B1
NO312336B1 NO19933077A NO933077A NO312336B1 NO 312336 B1 NO312336 B1 NO 312336B1 NO 19933077 A NO19933077 A NO 19933077A NO 933077 A NO933077 A NO 933077A NO 312336 B1 NO312336 B1 NO 312336B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
derivative
infections
receptor
production
muil
Prior art date
Application number
NO19933077A
Other languages
English (en)
Other versions
NO933077L (no
NO933077D0 (no
Inventor
Karlheinz Enssle
Roland Kurrle
Leander Lauffer
Friedrich-Robert Seiler
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO933077D0 publication Critical patent/NO933077D0/no
Publication of NO933077L publication Critical patent/NO933077L/no
Publication of NO312336B1 publication Critical patent/NO312336B1/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D53/00—Separation of gases or vapours; Recovering vapours of volatile solvents from gases; Chemical or biological purification of waste gases, e.g. engine exhaust gases, smoke, fumes, flue gases, aerosols
    • B01D53/34—Chemical or biological purification of waste gases
    • B01D53/46—Removing components of defined structure
    • B01D53/48—Sulfur compounds
    • B01D53/50—Sulfur oxides
    • B01D53/501—Sulfur oxides by treating the gases with a solution or a suspension of an alkali or earth-alkali or ammonium compound
    • B01D53/502—Sulfur oxides by treating the gases with a solution or a suspension of an alkali or earth-alkali or ammonium compound characterised by a specific solution or suspension
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56905—Protozoa
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56961—Plant cells or fungi
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56983—Viruses
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6866—Interferon
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Terapi og profylakse av mange allergisk, virale, parasitiske og bakterielle sykdommer utgjør fortsatt et stort problem. Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av IL-4-reseptorer eller derivater derav for terapi, profylakse og som et diagnostisk hjelpemiddel for slike sykdommer.
Ved noen parasitiske, virale og bakterielle sykdommer er det kjent at det i forløpet opptrer endringer i subpopulasjoner av lymfocytære og monocytæreceller. Dette vedrører eksempelvis den store forekomsten av såkalte T-hjelpeceller av type 2 (nedenfor betegnet TH2-celler. T-cellene kan generelt på grunn av overflatemarkører og på grunn av deres funksjon bli oppdelt i subpopulasjoner. Dermed bærer eksempelvis T-hjelpelymfocytter CD-4 overlfatemolekyler og sesernerer etter aktivering derav cytokiner.
Analyser av cytokin-mønstre til klonede T-hjelpeceller fra friske mus eller med allogene celler stimulerte mus viste at disse cellene produserte interleukin-2, interleukin-4, gamma-interferon, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-10 og lymfotoksin (T-hjelpeceller av såkalt THO-type).
Etter stimulering av mus eksempelvis med det bakterielle antigenet Brucella abortus eller med Mycobacterium tuberku-losis ble det etter kloning av T-hjelpeceller i alle klonene funnet sesenering av lymfotoksin, gamma-interferon og interleukin-2, men lite eller ikke noe interleukin-4, interleukin-5, interleukin-6 og interleukin-10 (T-hjelpeceller av såkalte THl-type).
Etter infeksjon av eksempelvis mottakelige mus med parasittiske stimulerende stoffer som leishmania major, opptrer det ved kloning av T-hjelpeceller i alle klonene øket produksjon av interleukin-4, interleukin-5 og interleukin-3 men lavere eller ingen detekterbare mengder av interleukin-2 og gamma-interferon (T-hjelpeceller av TH2-type) (Mosmann et al, Immunological Reviews 1991, No. 123, 209-229; S. Romagnani, Immunology Today, 256-257, vol. 12, No. 8 1991).
Denne økte forekomsten av TH2-lymfocytter ble vist i noen infeksjonssykdommer i dyr og i mennesker (Else og Grencis, Parasitology Today, vol. 7, No. 11, 1991, s. 313-316; Parasitology Today, vol. 7, No. 10, 1991, s. 261) og gjenspeiles også i de sekundære parametrene. Med leishmania major infiserte mus viser generelt en redusert produksjon av gamma-interferon, sterkt forhøyet serum IgE og eosinofiler.
I mennesker ble det f.eks ved lepromatøs lepra, leishmaniasis og schistosomiasis og infeksjoner med mycobacteruium tuberkulose generelt funnet sterkt forhøyet IgE-konsentrasjon i serumet til disse pasientene sammenlignet med sera fra normalpersoner. Ved parasittiske infeksjoner finnes ofte noen eosinofiler i forløpet av sykdommen.
Også IgE-formidlede allergiske reaksjoner av øyeblikkelig-type som atopisk dermatitt og astma er kjennetegnet ved en slik dysregulering. Eksempelvis er antigen-spesifikke T-cellekloner fra hudbiopsier av pasienter med atopisk dermatitt først og fremst av TH2-type (Kapsenberg et al, Immunology Today, vol. 12, No. 11, 1991, 392-395).
Det ble nå oppdaget at sykdommer som er kjennetegnet gjennom en øket forekomst av T-hjelpeceller av TH2-type ved hjelp av IL-4R eller derivater derav bli diagnostistert, utsatt for terapi og/eller behandlet profylaktisk.
Gjenstanden ifølge oppfinnelsen er dermed anvendelse av IL-4-reseptor (IL-4R) eller av et derivat derav, for produksjon av et farmasøytisk preparat for terapi og profylakse av infeksjoner hvori det er økt forekomst av T-hjelpeceller av TH2-typen.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav, for å produsere et diagnostisk hjelpemiddel for å identifisere infeksjoner hvori det er økt forekomst av T-hjelpeceller av TH2-typen.
Under "derivater" av IL-4R ifølge oppfinnelsen forstår man funksjonelt ekvivalente deler, mutanter eller varianter av IL-4R, spesielt den ekstracellulære delen av IL-4R, fremfor alt av aminosyre 1 til omtrent 209 av det fullstendige proteinet til humane IL-4-reseptorer eller også glykosy-leringsmutantene derav. For anvendelsen av reseptorene ifølge oppfinnelsen kan også fusjonsproteinet bli anvendt som inneholder IL-4R eller derivater derav samt andre proteiner henholdsvis proteindeler, fortrinnsvis Fc-delen av antistoffer (IL-4R/Fc-fusjonsproteiner). Videre kan IL-4R derivater eller fusjonsproteiner derav bli anvendt i kombinasjonspreparater for diagnose, terapi og/eller profylaktisk behandling av de nevnte sykdommene, fortrinnsvis i kombinasjon med gamma-interferon.
En terapi i kombinasjon med egnede allergener eller deler derav, spesielt en sensibilisering i kombinasjon med renset allagen i pasienter med f.eks allergisk rhinitis for spesifikk immunterapi (desensibilisering) er fordelaktig.
Videre er det en terapi i kombinasjon med gamma-interferon og/eller forbindelser som blokkerer interaksjonen av det cellulære overflatemolekylet CD40 med sin ligand, den cellulære overflatemolekyl CD40-liganden, fortrinnsvis en løselig variant av CD40 overflatemolekylet som f.eks et CD40/Ig-fusjonsprotein tilsvarende det som er beskrevet under.
Under "derivater" av en løselig variant av CD40-overflatemolekylet ifølge oppfinnelsen forstår man slike funksjonelle ekvivalente deler eller varianter som blokkerer interaksjonen av cellulært CD40 med den cellulære overflatemolekyl CD40-liganden.
Til sykdommene tilhører allergier og infeksjoner, spesielt virale, bakterielle og parasittiske infeksjoner samt soppinfeksjoner, fortrinnsvis infeksjoner med human immun-svikt virus (HIV), mycobakterier spesielt mycobacterium leprae, med listerier, med protosoer, spesielt artene leishmania og plasmodium, med helminten, spesielt artene schistosoma, nippostrongylus og heligmosomoides med trichurida, trichinella, taenia (cysticercus), candida og aspergillus. Allergiske reaksjoner av øyeblikkelig typen, spesielt IgE-formidlete reaksjoner kan bli diagnostisert, behandlet eller profylaktisk behandlet. Hertil tilhører atopisk dermatitisdermatitt og astma.
Applikasjonsformene er generelt forskjellige ved forskjellige sykdommer. Dermed kan eksempelvis den topiske applikasjonen ved noen sykdommer være fordelaktig. Det er f.eks ved astma fordelaktig med inhalasjonsapplikasjon, ved konjuktivitt applikasjon ved øyearåper, ved atopisk dermatitt en dermal eller eller intradermal applikasjon idet de patologiske TH2-cellene som fremfor alt kan bli bevist topisk.
Det ble beskrevet at den humane IL-4-reseptoren består av totalt 825 aminosyrer (Idzerda, R.J. et al (1990) J. Exp. Med. 171, 861-873). Iføge Idzerda et al fungerer de N-terminale 25 aminosyrene som signalpeptider, den endelige humane IL-4-reseptoren består av 800 aminosyrer og har en tredomenestruktur bestående av 1. ekstracellulære domener (207 aminosyre), 2. transmembranregion (ca 24 aminosyrer), 3. cytoplasmisk domene (569 aminosyrer). En genteknisk fremstilling av IL-4-reseptorer er spesielt fordelaktig idet den nødvendige substansmengde for terapien uten videre kan bli bestemt.
Fremstilling av IL-4R kan eksempelvis foregå ifølge den internasjonale patentsøknaden W090/05183. Deretter ble en cDNA-genbank fra eksempelvis T-cellelinjen T22 fremstilt og undersøkt med en probe fra IL-4R-spesifikt DNA. Som probe kan det hybrid-substraherte cDNA fra en musecellelinje som beskrevet i V/090/05183 anvendes. Det kan også anvendes en IL-4R-spesifikk hybridiseringsprobe. Eksempelvis kan en eller flere ca 20 nukleotidlange prober fra eksempelvis posisjon 193-210 for undersøkelse av cDNA-banken anvendes. Etter overprøving av positive kloner på IL-4R-spesifikt cDNA f.eks gjennom sekvensering kan funnet IL-4R DNA bli klonet i egnede ekspresjonsvektorer, f.eks pCAV/NOT (W090/05183) og uttrykt i egnede vertceller, f.eks COS-7, BHK-21-, eller CHO-celler fullstendig eller delvis. Dersom bare den ekstracellulære regionen av IL-4-reseptorekodende andelen av cDNA for ekspresjon blir anvendt, blir den ekstracellulære regionen av interleukin-4 reseptorene generelt separert ut fra trans-fekterte celler i kulturmediet. cDNA blir ved hjelp av genteknologiske metoder tilsvarende teknikkens stand forandret, slik at det etter den kodende sekvensen for den ekstracellulære regionen av en reseptor, henholdsvis ønsket del derav, blir innført et stoppkodon og det endrede cDNA blir klonet i egnede ekspresjonsvektorer (Maliszewski et al
(1990), J. Immunol. 144, 3028-3033; Dower et al (1989), J.
Immunol. 142, 4314). I mange tilfeller f.eks ved murin IL-4-reseptor ble cDNA isolert som koder for en naturlig forekommende sensernert form av reseptoren (Mosley et al (1989), Cell 59, 335 ). Disse cDNA kan direkte anvendes for fremstilling av ekspresjonsvektorer. De sesernerte proteinene kan bli renset fra kulturmediet eksempelvis ved ligand-affinitetskromatografi eller immunaffinitetskromatografi ved anvendelse av spesifikke monoklonale antistoffer (Maliszewski et al (1990) J. Immunol. 144, 3028-3033). Som beskrevet i europeisk patentsøknad EP-Al-0 464.533 kan det videre ifølge genteknologiske metoder bli fremstilt fusjonsproteiner mellom IL-4R eller derivater derav med andre proteiner, eksempelvis ved immunoglobulin-deler, f.eks Fc-delen av antistoff-molekylet og deretter uttrykt (nedenfor betegnet som IL-4R/Fc). Fordelen med slike fusjonsproteiner ligger i en forlengning av halveringstiden og en lettere anrikning og rensing ved protein A-sepharose affinitetskromatografi.
På grunn av den problemfrie rensingen ved affinitetskromatografi og den eventuelt forbedrede farmakokinetiske egenskapen er syntesen av løselige former av IL-4-reseptorer som immunglobulin-fusjonsproteiner spesielt fordelaktig.
CD40 er et membranprotein av typen I, dvs det består av en (aminotermial) ekstracellulær region, en transmembranregion og en (karboksyterminal) cytoplasmatisk region. cDNA som koder for CD40 kan isoleres eksempelvis fra en cDNA-bank fra Raji-celler ved hjelp av "Panning"-metoden (Stamenkovic I. et al (1989) EMBO J. vol. 8, s. 1403-1410). For å bringe de vanligvis membran-inneholdene proteinet som løselig form til ekspresjon, eksisterer forskjellige for fagmannen kjente muligheter. Eksempelvis kan det i en polymerasekjedereaksjon under anvendelse av mutageniserte primere innføres et stoppkodon i enden av den ekstracellulære regionkodende cDNA-sekvensen. Det endrede cDNA koder deretter for et CD40-protein som på grunn av det manglende membranankeret blir sesernert som andre sekretoriske proteiner fra cellen (Fanslow W.C. et al (1992) J. Immunol. s. 655-660). Det kan også være fordelaktig å anvende løselige rekombinante immunoglobulinfusjonsproteiner, fremstillingen derav er beskrevet eksempelvis i EP-A-0 464.533. Spesielt er CD40/Ig-fusjonsproteiner også kjent fra litteraturen (Fanslow et al (1992 ) J. Immunol. vol. 149, s. 655-660 og Noelle et al
(1992) Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 89, s. 6550-6554). I begge publikasjoner blir CD40/Ig-fusjonsproteiner beskrevet og disse består av den ekstracellulære regionen av CD40 fusjonert på hengsels-, CH2- og CH3-domenen til den tunge kjeden av et humant immunoglobulin Gl-molekyl. For fremstilling av de tilsvarende DNA-konstruksjonene blir egnede restriksjonsspaltningsseter ved hjelp av polymerasekjedereaksjon under anvendelse av mutangeniserte primere ført inn i CD40-CDNA (Fanslow et al, (1992) J. Immunol. vol. 149, s. 655-660) henholdsvis anvendes naturlig forekommende restrik-sjonsseter i CD40-CDNA (Noelle et al (1992) Proe. Nati. Acd. Sei. USA vol. 89, s. 6550-6554).
Løselige former av CD40 kan bli uttrykt i kjente prokaryote eller eukaryote systemer, fortrinnsvis i pattedyrcellekul-turer, som rekombinante proteiner og renses som kultursuper-natanter henholdsvis celleoppslemminger ved hjelp av konvensjonelle metoder. Med hensyn på en mulig direkte terapeutisk anvendelse av de løselige CD40-molekylene kan disse anvendes også for identifisering av andre forbindelser som blokkerer interaksjonen mellom membraninneholdene CD40 og CD40-ligander og oppviser dermed terapeutisk potensiale. Dette kan eksempelvis skje i cellefrie reseptorbindingstester (EP-A-0.488.170) hvor de løselige CD40-molekylene kan bli anbragt på en fast fase og bindingen av løselig CD40-ligand kan foregå ved hjelp av egnet merking henholdsvis antistoff. Slike tester tilveiebringer på grunn av deres automatiser-barhet muligheten av å undersøke et stort antall av forbindelser med hensyn på deres interaksjon med CD40/CD40-1igander ("reseptorscreening").
For de nedenfor angitte eksemplene ble de i Idzerda et al (1990, J. Exp. Med. 171, 861-873) henholdsvis Maliszewski et al (1990, J. Immunol. 144, 3028-3033) definert ekstracellulære regioner, henholdsvis naturlig forekommende løselige former av human, henholdsvis murin IL-4-reseptor (nedenfor angitt som huIL-4R henholdsvis muIL-4R) anvendt. Disse blir etter dobbeltseleksjon med metotreksat og G418 (EP-A-0330.977) sesenert fra stabilt uttrykte BHK-celler som løselig protein i kulturmediet og renset over immuno-affinitetskromatografi. Her ble reseptor/immunoglobulinfusjonsproteiner (EP-Al-0.464.533) anvendt som fra den ekstracellulære regionen består av human henholdsvis murin IL-4-reseptor med hengsels, CH2- og CH3-domener av et humant
IgGl- henholdsvis murint IgG2b-molekyl (Zettlmeissl et al
(1990) DNA og Cell Biol. 9, 347-353) (nedenfor angitt som huIL-4R/Fc henholdsvis muIL-4R/Fc) og som etter ekspresjon i BHK-cellene ble renset over protein A-sepharose-affinitetskromatografi. IL-4R og IL-4R/Fc nøytraliserer i bioanalyse med lik effektivitet inerleukin-4 til den homologe arten (eksempel 1). Hemming av humane T-cellekloner av TH2-type med huIL-4R/Fc kan også vises in vitro. Det gjennom denne klonen in vitro dannede IL-4 ble nøytralisert med huIL-4R/Fc. Dette førte til en reduksjon proliferasjon. Kontrollkloner av TH1-typen ble ikke påvirket i veksten av huIL-4R/Fc (eksempel 4).
Det ble dessuten vist at huIL-4R/Fc in vitro undertrykker den gjennom IL-4 induserte (eksempel 2) og overraskende også den antigenspesifikke (eksempel 3) syntesen av IgE gjennom humane mononukleære celler av perifert blod. Det er overraskende at det finnes en terapeutisk henholdsvis profylaktisk virkning ved infeksjoner og sykdommer i immunsystemet, som eksempelvis i en dyremodell av murin listeriose, i en dyremodell (mus) ved cysticercus crassiceps-infeksjon, en dyremodell for systemisk lupus erythematodes (MRL/l-mus), en dyremodell (mus) for kronisk Graft-versus-Host reaksjon og i en dyremodell (mus) for allergenindusert astma (eksempel 5) hvor murine oppløselige interleukin-4 reseptorer kan oppdages.
Eksempel 1
Biologisk aktivitet til humane og murine varianter av IL-4R og IL-4R/FC.
Den biologiske aktiviteten ble målt i en bioanalyse. IL-4 bindes strengt spesifikt på IL-4-reseptorer. Av denne grunn ble det anvendt en cellelinje med murin opprinnelse og som inneholder murine IL-4-reseptor i membranen. Denne cellelinjen ble transfektert med det fullstendige genet for human interleukin-4 reseptor. Murine og humane membraninneholdene reseptorer ble samtidig uttrykt funksjonelt fra denne cellelinjen og cellelinjen prolifererte både i avhengighet til murine og også human IL-4 (Mosley et al, Cell, col. 59, 335-348, oktober 20, 1989).
For påvisning av muIL-4R og muIL-4R/Fc ble det anvendt murin IL-4 (tabell 1). Cellelinjen prolifererte i avhengighet av murin IL-4 (tabell 1). Dersom konstant interleukin-4 blir tilsatt og samtidig muIL-4R eller muIL-4R/Fc, foregår det en konsentrasjons-avhengig nøytralisering av interleukin-4. På grunn av at mindre interleukin-4 er tilgjengelig for cellelinjen går proliferasjonen tilbake. Et kontrollprotein med lik Fc-del viser ikke denne virkningen. Forskjeller i den konsentrasjonsavhengige inhiberingen mellom muIL-4R og muIL-4R/Fc i tabell 1 viser tilbake på de forskjellige molekyl-vektene.
Eksempel 3
Humane mononukleaere celler fra perifert blod ble isolert. 5000 celler pr brønn i en 96-brønn dyrkningsplate ble dyrket med 200 ul Iscoves kulturmedium med 10 # FKS i 14 dager. Kulturen ble i begynnelsen enten ikke tilsatt ytterligere eller bare 100 SQ-enheter (ifølge angivelsene til frem-stilleren) av renset middantigen (Derm. Pt. Bestell-nr. Sq 503, Fa. Scherax, Hamburg) eller middantigen og jjg/ml huIL-4R/Fc. Som Fc-kontroller anvendes en tilsetning med middantigen og 3 ug/ml TV/1. TV/1 er et humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for rabies-antigen som oppviser samme isotop som huIL-4R/Fc. TV/1 ble fremstilt som beskrevet i EP-0.445.625 Al. Deretter ble supernatanten tatt ut og testet for humant IgE i ELISA. Det ble funnet at den antigeninduserte produksjon av IgE, spesifikt ble undertrykt med huIL-4R/Fc (tabell 4).
Eksempel 4:
Hemming av den antigen-induserte proliferasjonen av T-ce 11 eki oner av TH2-super typen.
T-cellekloner ble isolert fra huden til pasienter med atopisk dermatitt. En stor andel av klonen sesernerte etter simu-lering av in vitro cytokin av TH2-type og bare en liten andel av kloner av THl-type ble funnet. Proliferasjonstestene ble gjennomført i 96-brønn mikroti terskåler med 1 x IO<4 >klonede T-celler og 1 x IO<5> bestrålte autologe PBL som stimulatorceller i Iscoves kulturmedium med 4 io humant AB-serum. Dyrkningen ble gjennomført i 18 timer med 0,5 pCi/kulturfordypning 3H-tymidin i COg-gasset dyrkningsskap ved 37° C. Etter 18 timer ble proliferasjonen av cellene bestemt ved hjelp av inkorporert tymidin. For produksjon av cytokiner i supernatanten ble 1 x 10^/ml klonede T-celler stimulert med Iscov, 10 % FCS og 10 pg/ml Concanavalin-A i 24 brønn kulturskåler. Supernatanten ble etter 24 timers dyrkning i CB^-gasset dyrkningsskap (37°C) tatt ut. Supernatantene fra kulturene ble testet i bioanalyser på innhold av human interleukin-2 og human interleukin-4. Bioanalysene baserer seg på cellelinjer som prolifererer avhengig av human interleukin-2 henholdsvis human interleukin-4 (Mosley et al. Cell, vol. 59, 335-348, oktober 20, 1989). I supernatanten til en TH2-klon var det ikke mulig å påvise IL-2 men derimot mye IL-4. Ved tilsetning av 3 jig/ml huIL-4R/Fc kunne det istedenfor 49 ng/ml IL-4 bare påvises 10 ng/ml IL-4. Supernatantene fra THl-klonene inneholdt fortrinnsvis mye IL-2 men lite IL-4. Interleukin-2 konsentrasjonen i supernatantene til THl-klonene ble ikke signifikant påvirket av tilsetning av huIL-4R/Fc iløpet av dyrkningen. I prolifera-sjonseksperimentet ble det påvist at proliferasjonen av TH2-klonen, men ikke TH1-klonen kunne bli undertrykt ved tilsetning av 3 ug/ml huIL-4R/Fc (tabell 5). Videre ble det vist, at med tilsetning av huIL-4R/Fc ble den antispesifikke proliferasjonen av midd spesifikke TH2-kloner, ikke TH1-kloner kunne bli undertrykt. I et ytterligere forsøksoppsett kunne det bli påvist at den gjennom middantigen indusert IgE-syntesen av en blanding av en TH2-klon med autologe B-lymfocytter av de samme giverene kan bli undertrykt ved tilsetning av huIL-4R/Fc.
Eksempel 5:
Hemming av hudtestreaksj onen og andre parametre ved behandling ved muIL-4R etter lungeallergisering av mus.
Balb/c mus ble sensibilisert for ovalbumin ved innånding av aerosol av en oppløsning av ovalbumin i PBS (500 um/7 ml). Gjennomføringen er beskrevet i Renz et al. 1992, J. Allergy Clin. Immunol. 82:112. Aerosolen ble fremstilt i en ultra-lydsforstøver (PulmSonic Model 25, The De Vilbiss Co., Somerset, PA). De dannede partiklene har i mere enn 90 % en størrelse på 1-5 pm. Dyrene ble eksponert i dagene 1, 7, 14 og 21 for ovalbuminholdig aerosol i hvert 20 minutt. For å overprøve virkningen av løselig muIL-4R i modellen ble det på dagene -2, -1, 1, 2, 7, 8, 14, 15, 21 og 22 applisert 150 jjg/injeksjon muIL-4R i.p., PBS og 11B11 (monoklonale antistoff fra rotter mot murin IL-4, Ohara, J. og V7.E. Paul, 1985, Nature 315:333).
På dag 23 i eksperimentet ble det gjennomført en hudtest med ovalbumin (OVA)i hvere gruppe. Gjennomføringen er beskrevet i Saloga et al. 1992, J. Clin. Invest. 91:133-140.
Resultatet er sammenfattet i tabell 6 og viser en tydelig reduksjon i antall dyr med positiv hudtestreaksjon av 83,3 % på 22,2 %.
I det samme eksperimentelle system ble virkningen av muIL-4R på OVA-spesifikt IgE og luftrørkonstriksjon av isolerte luftrør fra disse dyrene undersøkt. Undersøkelsesmetodene er beskrevet i Renz, H et al, 1992, J. Allergy Clin. Immunology, 89:122 og i Larsen et al, 1992, J. Clin. Invest. 89:747. Eksperimentene ble gjennomført med samme applikasjonsskjema av ovalbumin og muIL-4R og samme dosering som eksemplet beskrevet ovenfor. Resultatene er sammenstilt i tabell 7. Luftrørskonstriksjonen ble gjennomført ex vivo ved stimulering i elektrisk felt (angivelser i ES50-enheter). IgE-konsentrasjonen ble bestemt fra serum i ELISA (angivelser i relative enheter med hensyn på et murint kontrollserum med høyt anti-OVA-titer). Seraene ble tatt på dag 23 av eksperimentet. Resultater viser en tydelig normalisering av luftrørsfunksjonen av 2,47 på 3,4 ES50 og en reduksjon av IgE-titere. Parallelt ble OVA-spesifikt IgGl målt som var likeledes redusert (ikke oppført). Samtidig ble det observert en stigning av IgG2a.
Parallelt, i det samme eksperimentelle system som beskrevet ovenfor, ble hudtestereaksjonen etter lungesensibilisering med ovalbumin (applikasjonsskjema, dosering og fremgangsmåte som angitt i eksemplet ovenfor) og lungebehandling med muIL-4R testet. For dette eksperimentet ble 500 jjg muIL-4r i 7 ml PBS forstøvet i ultralydsforstøver til aerosol analogt med fremgangsmåten for ovalbumin på dagene -2, -1, 1, 2, 7, 8, 14, 15, 21 og 22. Dyrene ble utsatt for aerosol i en lukket beholder i 20 minutter (4 dyr pr. forstøvning). Gjennom forforsøk ble det sikret at den biologiske aktiviteten til muIL-4R proteinet blir opprettholdt ved forstøvningen med ultralyd. Det ble også påsett at et dyr inhalerte omtrent 0,5-5 # av totalmengden av 500 jjg muIL-4R. På dag 23 av eksperimentet ble en hudtest gjennomført som beskrevet ovenfor. Resultatet er angitt i tabell 8. Det ble oppdaget omtrent samme virkning i hudtesten ved topisk applikasjon til tross for lavere appliserte mengder av muIL-4R pr dyr (siste inhalerte mengde: 0,5-5 % 125 pm muIL-4R/dyr) sammenlignet med den intraperetoneale behandlingen (150 jig/dyr).
Eksempel 6:
Virkning av interleukin-4 reseptor på indusert kronisk Graft Versus Host Disease" (cGvHD)
cGvHD ble indusert i 15-18 g hunn B6D2F1 hybrid-dyr (pa-rentale stammer C57Bl/g og DBA/2) gjennom 4 intravenøse injeksjoner av 1 x IO<8> middceller på DBA/2 mus pr injeksjon i 4 på hverandre følgende uker. Den utviklede proteinurien ble kontrollert i N-Combur-testen (Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim, Tyskland). Det ble testet 10 dyr pr gruppe. En gruppe mottok på dagene 27, 28, 29, 30, 31 hver 2 mg/kg murin interleukin-4 reseptor (muIL-4R/Fc), en ytterligere gruppe ble etter samme dosering og samme applikasjonsskjema behandlet med human interleukin-4 reseptor (huIL-4R/Fc) som kontrollprotein og en gruppe ble behandlet med PBS for kontroll. I tabell 9 er andeler av overlevende dyr i forhold til dyrene i gruppen fremstilt, og i tabell 10 er forløpet av den midlere proteinverdien i urinen til dyret fra de forskjellige gruppene oppført. Både ved tallene for over-levelse og for proteinurie sees en signifikant innvirkning av muIL-4R. I et ytterligere eksperiment ble cGvHD indusert som beskrevet ovenfor. Oppdeling av gruppene var den samme, men behandling etter utbrudd av glomerulonephritt ble gjennomført terapeutisk på dagene 63, 64, 65, 66 og 67 (på disse dagene fikk de hver 2 mg/kg intravenøs huIL-4R/Fc eller muIL-4R/Fc). I tabellene 11 og 12 er andel overlevende dyr henholdsvis proteinverdier i urinen til dyrene angitt. I et ytterligere eksperiment ble det ved samme induksjon av cGvHD og samme oppdeling av grupper monomere muIL-4R eller monomere huIL-4R applisert hver med 2 mg/kg intravenøs pr injeksjon begynnende på dag 24 fem ganger hver 13. dag. Også her ble det som i de foregående eksperimentene i dette eksemplet oppdaget en signifikant undertrykking av parametre til cGvHD og en forhøyning av overlevelsesraten til dyret den i muIL-4R behandlede gruppen. I dette eksperimentet ble det i løpet eksperimentet tappet blod av dyrene. I disse seraene ble
murint immunoglobulin (IgE) bestemt i ELISA. Denne IgE-konsentrasjonen stiger i løpet av sykdommen og faller i eksperimentet ved måling på dag 59. Ved behandling med muIL-4R inntreffer denne reduksjonen ved et tidligere tidspunkt ved måling på dag 45. I tabell 13 er middelverdiene av forløpet av IgE-konsentrasjonen til 3 ifølge tilfeldige kriterier utvalgte dyr av gruppen med muIL-4R behandling og kontrollgruppen (behandling med PBS).
Eksempel 7:
Behandling av en spontan autolmmunsykdom i MRL/1 mus lignende humant systemisk lupus erythematosus
Omtrent 12 uker gamle MRL/Mp-Lpr-Lpr (MRL/1) mus ble behandlet intravenøst (i.v.) på fem på hverandre følgende dager med bufferkontroll (PBS), murin interleukin-4 reseptor-Fc fusjonsprotein (muIL-4R/Fc) eller humant interleukin-4 reseptor Fc fusjonsprotein (huIL-4R/Fc) som kontrollprotein. I 25. uke ble dyrene avlivet. Milter, lymfeknuter og blodet ble tatt ut. Vekten av miltene og lymfeknutene ble bestemt og forskjellige parametre ble bestemt fra blod eller serum. Antistoffer mot dobbeltrådet DNA (dsDNA) og rheumafaktor (RF) ble bestemt i ELISA som beskrevet i Schorlemmer et al (Int. J. Immunotherapy 7:169, 1991). Forløpet av overlevelsesraten er angitt i tabell 14 og de ytterligere parametrene i 25. uke i tabell 15. Både ved forløpet av overlevelsestallene til dyrene og også ved ytterligere parametre i 25. uke sees en tydelig innvirkning av muIL-4R/Fc på sykdommen.
Eksempel 8:
Behandling av en infeksjon med cystlcercus (Taenia) crassiceps i mus med murin interleukin-4 reseptor
I eksperimentet ble NMRI-mus med 15-25 g kroppsvekt infisert på dag 0 med 5 enkelte metacestoder pr mus i 1 ml PBS i.p. cycsticercus (Taenia) crassiceps stamme MR-1. I hver eksperimentgruppe ble 10 dyr anvendt. Kontrollgruppen ble Ikke infisert (injeksjon av PBS uten metacestoden). En gruppe ble infisert men ikke behandlet. En gruppe ble infisert og på dagene -1, 0, 1, 7, 14, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55 oh 63 hver behandlet med 100 pg i.p. muIL-4R. En ytterligere gruppe ble infisert og analogt med behandlingen med muIL-4R behandlet med huIL-4R som kontrollprotein. På dag 76 ble dyrene veid og et innsnitt ble utført. Det ble bestemt hos hvilke dyr metacestoden ble funnet i maven. I de positive dyrene ble våtvekten av funnet metacestoden pr dyr bestemt. Hos gruppen med behandling med murin interleukin-4 reseptor var det mulig å finne en tydelig reduksjon av totalvekten av metacestoden (tabell 16).
Eksempel 9:
Innvirkning av muIL-4R på murin candida albicans infeksjon
Hunn hybrid-mus (BALB/cCrxDBA/2Cr)F1 (CD2Fa) ble infisert med den sterkt patogene candida albicans stammen CA-6 (5 x IO<4 >celler intravenøst). (På dag 0 av forsøket) 24 timer før infeksjonen mottar dyrene hver 100 pg muIL-4R i 250 pl PBS intraperitonealt en gang på dag -1, hver to ganger på dag 0 og 1 og hver én gang på dag 2 og 3. Kontrolldyr mottok alternativt med samme skjema renset museserumalbumin (MSA), huIL-4R eller PBS. Alle dyrene som ble behandlet med museserumalbumin (16 dyr), huIL-4R (16 dyr) og PBS (24 dyr) utviklet en progessiv Candida-infeksjon med midlere overlevelsestid på 14-17 dager etter infeksjon. Av dyrene som ble behandlet med muIl-4R (24 dyr) overlevde 91,6%. Disse dyrene som overlevde ble 8 uker etter infeksjonen på ny infisert med Candida albicans (10^ celler). Alle dyr overlevde denne fornyede infeksjonen. Denne infeksjonsdosen førte i normale, ubehandlede dyr til en letal infeksjon med overlevelsestid på 2-3 dager etter infeksjonen.
Angitt er human IgE i ng/ml
I parentes: prosentvise standardavvik
Angitt er human IgE i ng/ml
I parentes: prosentvis standardavvik
Angitt er konsentrasjonen av IgE i ng/ml serum (midle verdi fra tre dyr, i parentes standardavvik i %).

Claims (16)

1. Anvendelse av IL-4-reseptor (IL-4R) eller av et derivat derav, for produksjon av et farmasøytisk preparat for terapi og profylakse av infeksjoner hvori det er økt forekomst av T-hjelpeceller av TH2-typen.
2. Anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav, for å produsere et diagnostisk hjelpemiddel for å identifisere infeksjoner hvori det er økt forekomst av T-hjelpeceller av TH2-typen.
3. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 1, hvori derivatene er deler, mutanter eller varianter av IL-4R.
4 . Anvendenlse av IL-4R eller av et derivat derav ifølge krav 3, hvori et derivat er den ekstracellulære regionen til IL-4R.
5. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 1, hvori IL-4-reseptoren eller et derivat derav er en bestanddel av et fusjonsprotein.
6. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 5, hvori fusjonsproteinet inneholder IL-4-reseptoren eller et derivat derav og Fc-delen av et antistoff.
7. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvori infeksjonene er virale, bakterielle, parasittiske eller fungale infeksjoner.
8. Anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvori infeksjonene er infeksjoner med retrovirus, plektomycetes, gjaerlignende sopp, mycobakterier, listeria, protozoer, bendelormer eller innvollsormer.
9. Anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvori infeksjonene er infeksjoner med det humane immunosviktviruset (HIV), Mycobacterium leprae, Leishmania, Plasmodium, Schistosoma, Nippostrongylus, Trichurida, Trichinella, Taenia (Cysticercus), Candida, Aspergillus, Cyclophilida eller Heligmosomoider.
10. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge ett eller flere av kravene 1-6, hvori IL-4R eller et derivat derav blir brukt i et kombinasjonsprodukt.
11. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 10, hvori kombinasjonsproduktet inneholder gamma-interferon.
12. Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 10, hvori kombinasjonsproduktet inneholder allergener eller deler av allergener.
13. Anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav ifølge krav 10, hvori kombinasjonsproduktet inneholder ett eller flere substanser som inhiberer interaksjonen av det cellulære overflateproteinet CD40-ligand med det cellulære overflateproteinet CD40.
14 . Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav ifølge krav 13, hvori minst ett av substansene er en løselig determinant av CD40-overflatemolekylet eller av et derivat derav.
15 . Anvendelse av IL-4R eller et derivat derav for produksjon av et farmasøytisk middel ifølge ett eller flere av kravene 1-6, for topisk administrering.
16. Anvendelse av IL-4R eller av et derivat derav for produksjon av et farmasøytisk middel ifølge krav 15, for intradermal-, subkutan-, dermal-, nasal- eller lungeadministrering.
NO19933077A 1992-08-31 1993-08-30 Anvendelse av IL-4-reseptor for produksjon av et diagnostisk hjelpemiddel og et farmasöytisk preparat for terapi og profylakseav infeksjoner NO312336B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4228941 1992-08-31
DE4322330A DE4322330A1 (de) 1992-08-31 1993-07-05 Verwendung des IL-4-Rezeptors zur Therapie, Prophylaxe und Diagnose von allergischen, viralen, parasitären und bakteriellen Erkrankungen sowie von Pilzinfektionen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO933077D0 NO933077D0 (no) 1993-08-30
NO933077L NO933077L (no) 1994-03-01
NO312336B1 true NO312336B1 (no) 2002-04-29

Family

ID=25918065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19933077A NO312336B1 (no) 1992-08-31 1993-08-30 Anvendelse av IL-4-reseptor for produksjon av et diagnostisk hjelpemiddel og et farmasöytisk preparat for terapi og profylakseav infeksjoner

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6210661B1 (no)
EP (1) EP0585681B1 (no)
JP (1) JP3703103B2 (no)
AT (1) ATE202285T1 (no)
AU (1) AU668974B2 (no)
CA (1) CA2105101C (no)
DE (2) DE4322330A1 (no)
DK (1) DK0585681T3 (no)
ES (1) ES2158852T3 (no)
GR (1) GR3036655T3 (no)
IL (1) IL106842A (no)
MX (1) MX9305269A (no)
NO (1) NO312336B1 (no)
NZ (1) NZ248516A (no)
PT (1) PT585681E (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005183A1 (en) 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
DE4322330A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-03 Behringwerke Ag Verwendung des IL-4-Rezeptors zur Therapie, Prophylaxe und Diagnose von allergischen, viralen, parasitären und bakteriellen Erkrankungen sowie von Pilzinfektionen
US20030059428A1 (en) * 1993-02-26 2003-03-27 Boris Skurkovich Treatment of autoimmune diseases
WO1995014487A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 The Australian National University Treatment of viral disease with cd40l peptide
CA2188165C (en) 1994-04-28 2007-08-28 Marilyn Kehry Methods for proliferating and differentiating b cells, and uses thereof
DE4444260A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Hoechst Ag Cyclohexapeptide und deren Mischungen, Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung
CN1058638C (zh) * 1995-06-27 2000-11-22 中国药品生物制品检定所 胞内分枝杆菌变态反应原提取方法
US6080719A (en) * 1996-02-23 2000-06-27 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexapeptides and their mixtures, a process for preparing them, and their use
US6537810B1 (en) 1996-04-23 2003-03-25 President And Fellows Of Harvard College Methods for regulating T cell subsets by modulating transcription factor activity
US5958671A (en) 1996-04-23 1999-09-28 Presidents And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for regulating T cell subsets by modulating transcription factor activity
US6703488B1 (en) * 1998-01-15 2004-03-09 Center For Molecular Medicine And Immunology Antibody/receptor targeting moiety for enhanced delivery of armed ligand
US7083949B2 (en) * 1998-09-25 2006-08-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
ATE355849T1 (de) * 2000-12-21 2007-03-15 Nektar Therapeutics Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor
KR100453877B1 (ko) * 2001-07-26 2004-10-20 메덱스젠 주식회사 연쇄체화에 의한 면역 글로블린 융합 단백질의 제조 방법 및 이 방법에 의해 제조된 ＴＮＦＲ/Ｆｃ 융합 단백질, 상기 단백질을 코딩하는 ＤＮＡ, 상기 ＤＮＡ를 포함하는벡터, 및 상기 벡터에 의한 형질전환체
US20030144193A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-31 Rottman James B. TANGO 197 and TANGO 216 compositions and methods
AU2003243189B2 (en) 2002-05-01 2008-01-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cytokine antagonists to treat HIV infection and AIDS
US8425926B2 (en) * 2003-07-16 2013-04-23 Yongxing Qiu Antimicrobial medical devices
US7294353B2 (en) * 2003-10-24 2007-11-13 Herbalscience, Llc Methods and compositions comprising ilex
JP4889485B2 (ja) 2004-06-11 2012-03-07 独立行政法人理化学研究所 調節性細胞リガンドをリポソームに含有させてなる医薬
CN106442984B (zh) 2010-04-21 2020-03-13 米密德诊断学有限公司 区分细菌与病毒感染的标记物和决定因素以及其使用方法
WO2012012737A2 (en) 2010-07-23 2012-01-26 The University Of Toledo Stable tregs and related materials and methods
EP3882633A1 (en) 2012-02-09 2021-09-22 MeMed Diagnostics Ltd. Signatures and determinants for diagnosing infections and methods of use thereof
US10303846B2 (en) 2014-08-14 2019-05-28 Memed Diagnostics Ltd. Computational analysis of biological data using manifold and a hyperplane
WO2016059636A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 Memed Diagnostics Ltd. Signatures and determinants for diagnosing infections in non-human subjects and methods of use thereof
US11466331B2 (en) 2016-03-03 2022-10-11 Memed Diagnostics Ltd. RNA determinants for distinguishing between bacterial and viral infections
EP3482200B1 (en) 2016-07-10 2022-05-04 Memed Diagnostics Ltd. Protein signatures for distinguishing between bacterial and viral infections
CN109804245B (zh) 2016-07-10 2022-10-25 米密德诊断学有限公司 感染的早期诊断
EP3519833A4 (en) 2016-09-29 2020-06-03 MeMed Diagnostics Ltd. PROGNOSTIC AND TREATMENT METHODS
US11353456B2 (en) 2016-09-29 2022-06-07 Memed Diagnostics Ltd. Methods of risk assessment and disease classification for appendicitis
US10209260B2 (en) 2017-07-05 2019-02-19 Memed Diagnostics Ltd. Signatures and determinants for diagnosing infections and methods of use thereof
CN113402589A (zh) * 2021-06-18 2021-09-17 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 一种提高抗体产量的信号肽

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3806617A1 (de) 1988-03-02 1989-09-14 Behringwerke Ag Erzeugung hochexprimierender, rekombinanter, eukaryotischer zellen
WO1990005183A1 (en) * 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
CA2035868A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-07 Richard C. Svrluga Hybrid molecules
JPH04504061A (ja) * 1989-09-07 1992-07-23 シェリング・コーポレーション インターロイキン―４レセプター
ATE169030T1 (de) 1990-06-28 1998-08-15 Hoechst Ag Fusionsproteine mit immunglobulinanteilen, ihre herstellung und verwendung
US5132109A (en) * 1990-10-05 1992-07-21 Ludwig Institute For Cancer Research Method for inhibiting production of ige and method for enhancing production of igg using interleukin 9 and inhibitors thereof
DE4037837A1 (de) * 1990-11-28 1992-06-04 Behringwerke Ag Zellfreie rezeptorbindungsteste, ihre herstellung und verwendung
DE4322330A1 (de) * 1992-08-31 1994-03-03 Behringwerke Ag Verwendung des IL-4-Rezeptors zur Therapie, Prophylaxe und Diagnose von allergischen, viralen, parasitären und bakteriellen Erkrankungen sowie von Pilzinfektionen
US5591825A (en) * 1994-07-05 1997-01-07 Tularik, Inc. Interleukin 4 signal transducers
US5658744A (en) * 1994-07-22 1997-08-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying patients having an altered immune status

Also Published As

Publication number Publication date
JP3703103B2 (ja) 2005-10-05
IL106842A0 (en) 1993-12-08
EP0585681A3 (de) 1994-10-05
DE59310177D1 (de) 2001-07-26
GR3036655T3 (en) 2001-12-31
ATE202285T1 (de) 2001-07-15
US6210661B1 (en) 2001-04-03
DK0585681T3 (da) 2001-10-01
CA2105101C (en) 2007-10-30
PT585681E (pt) 2001-11-30
EP0585681B1 (de) 2001-06-20
AU4495093A (en) 1994-03-10
MX9305269A (es) 1994-02-28
ES2158852T3 (es) 2001-09-16
US6328954B1 (en) 2001-12-11
NO933077L (no) 1994-03-01
DE4322330A1 (de) 1994-03-03
NO933077D0 (no) 1993-08-30
CA2105101A1 (en) 1994-03-01
IL106842A (en) 2005-06-19
NZ248516A (en) 1995-10-26
EP0585681A2 (de) 1994-03-09
JPH06157335A (ja) 1994-06-03
AU668974B2 (en) 1996-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312336B1 (no) Anvendelse av IL-4-reseptor for produksjon av et diagnostisk hjelpemiddel og et farmasöytisk preparat for terapi og profylakseav infeksjoner
Wojno et al. The immunobiology of the interleukin-12 family: room for discovery
Bradley et al. Entry of naive CD4 T cells into peripheral lymph nodes requires L-selectin.
Secrist et al. Interleukin 4 production by CD4+ T cells from allergic individuals is modulated by antigen concentration and antigen-presenting cell type.
Bellinghausen et al. Comparison of allergen-stimulated dendritic cells from atopic and nonatopic donors dissecting their effect on autologous naive and memory T helper cells of such donors
EP0791653A1 (en) Human Fc-gamma receptor III
JP5898260B2 (ja) 併用療法におけるｃｄ８３の使用
Bauer et al. Modulation of the allergic immune response in BALB/c mice by subcutaneous injection of high doses of the dominant T cell epitope from the major birch pollen allergen Bet v 1
NZ502480A (en) Pharmaceutical peptide formulations for treatment of dust mite allergy
Wallner et al. Immunotherapy with T-cell-reactive peptides derived from allergens.
de Vries Novel fundamental approaches to intervening in IgE-mediated allergic diseases
EP3348275A2 (en) Cytokines and neuroantigens for treatment of immune disorders
EP1219301B1 (en) Vaccines containing hybrid polypeptides consisting of at least two different allergenic proteins
EP0755407B1 (en) Pharmaceutical peptide formulations for treatment of dust mite allergy
MX2009000696A (es) Wsx-1/p28 como un objetivo para respuestas anti-inflamatorias.
Gagnon et al. Seasonal enhancement of IL‐4 induced IgE synthesis by peripheral blood mononuclear cells of atopic patients
Hoyne et al. From epitopes to peptides to immunotherapy
KR100332138B1 (ko) 인터루킨-4수용체를포함하는,바이러스,기생충,세균감염증또는진균감염증질환의치료및예방용약제학적조성물
US7112333B1 (en) T cell epitopes of ryegrass pollen allergen
Hetzel et al. CD4+ T cell-targeted immunomodulation and the therapy of allergic disease
EP3530320B1 (en) Novel il-4-/il-13-derived peptide compounds for the treatment or prevention of neurodegenerative or neuroinflammatory diseases
JPH08501549A (ja) Ｈｉｖ感染された患者におけるｔヘルパー細胞の免疫担当能力の回復
Zubler et al. Normal and atopic IgE responses
JP2022541396A (ja) 方法
Yang Immunologic characterization of a recombinant Kentucky bluegrass allergen

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired