NO179637B - Optisk aktive fenolderivater og fremstilling av dem - Google Patents
Optisk aktive fenolderivater og fremstilling av dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO179637B NO179637B NO932405A NO932405A NO179637B NO 179637 B NO179637 B NO 179637B NO 932405 A NO932405 A NO 932405A NO 932405 A NO932405 A NO 932405A NO 179637 B NO179637 B NO 179637B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- optically active
- hydroxy
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ONLZZJQCIFFEMP-LJQANCHMSA-N (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-formyl-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)heptanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(C=O)=C(C)C([C@H](CCCCCC(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1O ONLZZJQCIFFEMP-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- SYSUILGXAHBIFN-LJQANCHMSA-N (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-[2-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3,4,6-trimethylphenyl]heptanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(CO)=C(C)C([C@H](CCCCCC(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1O SYSUILGXAHBIFN-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 3
- MIMHBCCQTTWMBE-GOSISDBHSA-N (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-hydroxy-6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)heptanoic acid Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(O)=O)C2=C3CCC(=O)C3=C(C(=C2O)C)C)=CC=C(F)C=C1 MIMHBCCQTTWMBE-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYQGZHXLSODE-OAQYLSRUSA-N (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(6-hydroxy-4,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)heptanoic acid Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(O)=O)C=2C(C)=C3CCCC3=C(C=2O)C)=CC=C(F)C=C1 PNEYQGZHXLSODE-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UCQJXQXTSXMEDP-HXUWFJFHSA-N (7r)-7-(5-acetyl-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-7-(4-fluorophenyl)heptanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(C)C(C)=C(O)C([C@H](CCCCCC(O)=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C UCQJXQXTSXMEDP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- -1 α-substituted benzyl Chemical group 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- OGRAOKJKVGDSFR-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(O)=C1 OGRAOKJKVGDSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XQCICSMAHRCOEC-ZDUSSCGKSA-N methyl (7s)-7-(4-fluorophenyl)-7-hydroxyheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCC[C@H](O)C1=CC=C(F)C=C1 XQCICSMAHRCOEC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RRVFYOSEKOTFOG-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 RRVFYOSEKOTFOG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 236TMPh Natural products CC1=CC=C(C)C(O)=C1C QQOMQLYQAXGHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- KWMAETPVMBNHFJ-GOSISDBHSA-N [(3r)-3-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-3-phenylpropyl] acetate Chemical compound C1([C@@H](CCOC(=O)C)C=2C(=C(C)C(C)=CC=2C)O)=CC=CC=C1 KWMAETPVMBNHFJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- FFWXGONOKFRRKL-NSHDSACASA-N [(3s)-3-hydroxy-3-phenylpropyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FFWXGONOKFRRKL-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yloxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)C AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- IGCFZWAEUKRJAF-HXUWFJFHSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=CC=2C)O)=CC=C(F)C=C1 IGCFZWAEUKRJAF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- SYOUIKUARNCIAW-HXUWFJFHSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-formyl-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C(C=O)C=2C)O)=CC=C(F)C=C1 SYOUIKUARNCIAW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- LBWAELLGIFIQTL-OAQYLSRUSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-formyl-2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C(C=O)C=2C)OC)=CC=C(F)C=C1 LBWAELLGIFIQTL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- QQNKLLIEMXEXFP-OAQYLSRUSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-hydroxy-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C3CCCC3=2)O)=CC=C(F)C=C1 QQNKLLIEMXEXFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- ZCSOGKILGJJPNP-AVKWCDSFSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-[5-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl]heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C(C(C)O)C=2C)OC)=CC=C(F)C=C1 ZCSOGKILGJJPNP-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 2
- PMXUYZWEPAPTIH-JOCHJYFZSA-N methyl (7r)-7-(5-acetyl-2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl)-7-(4-fluorophenyl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C(C(C)=O)C=2C)OC)=CC=C(F)C=C1 PMXUYZWEPAPTIH-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- XSXQARALZFYWEX-HNNXBMFYSA-N 4-bromo-2-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)[C@H](CCC2=C(C=CC(=C2)Br)C(=O)O)O XSXQARALZFYWEX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUVGGVBYMCUKY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2CCCC2=C1 VEUVGGVBYMCUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002978 anti-vasoconstrictor Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- OMFAJJFDUDDQDO-UHFFFAOYSA-N bis(piperidine-1-carbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)[N+](=[N-])C(=O)N1CCCCC1 OMFAJJFDUDDQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HZVIVZPKIQADFR-UHFFFAOYSA-N dicarbamoylazaniumylideneazanide Chemical compound NC(=O)[N+](=[N-])C(N)=O HZVIVZPKIQADFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N dicarboxyazaniumylideneazanide Chemical compound OC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YPFKEYRPYIRTCJ-LJQANCHMSA-N methyl (7r)-7-(4-fluorophenyl)-7-(5-hydroxy-6,7-dimethyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)heptanoate Chemical compound C1([C@@H](CCCCCC(=O)OC)C=2C(=C(C)C(C)=C3C(=O)CCC3=2)O)=CC=C(F)C=C1 YPFKEYRPYIRTCJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OTMJFLQPXWXUCF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-fluorophenyl)-7-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OTMJFLQPXWXUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye optisk aktive fenolderivater som er nyttige som medisiner og en ny fremgangsmåte for fremstilling av disse. De nye optisk aktive fenolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse har terapeutiske og pro-fylaktiske aktiviteter mot cerebral-, hjerte-, nyre- og lungesirkulasjonssystemsykdommer, respiratoriske sykdommer, allergi, anafylaktisk sjokk, endotoksinsjokk, inflammasjon såvel som hemmende aktiviteter mot vaskularisering av onkocytter.
Det er blitt utført syntetiske studier av stoffer for antagonisering av reseptoren for eikosanoider slik som tromboksan Ag, prostaglandin Hg, prostaglandin Dg o.l. som er involvert i arachidoninsyrekaskaden; stoffer for hemming av 5-lipoksygenase som er et startende enzym for biosyntesen av leukotriener; stoffer for eliminering av aktivt oksygen eller hemming av dannelsen av aktivt oksygen o.l. For eksempel blir det i det japanske utlegningsskriftet 2-15290, beskrevet visse benzenderivater som har disse aktivitetene. Forbindelsene som er vist i referansene er riktignok i racemisk form.
Som en fremgangsmåte for introdusering av en alkylgruppe eller en aralkylgruppe i ortoposisjonen 'på en fenolforbindelse, har Friedel-Crafts reaksjon ved bruk av en syrekatalysa-tor (f.eks. B.R. Castro, "Organic Reactions", vol. 29, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1983, s.l) vært kjent som en konvensjonell fremgangsmåte. I denne fremgangsmåten blir et fenolderivat som er oppnådd ved kondensering med a-substituert benzylalkohol, en racemisk forbindelse, som beskrevet i f.eks. JPA H2 (1990)-152940. På den annen side er det blitt rapportert at det i kondenseringsreaksjonen av en fenolforbindelse med en alkohol ved kombinasjon av trifenylfosfin og dietyldiazodikarboksylat, nemlig Mitsunobureaksjon, kan den tilsvarende alkylaryleteren bli oppnådd med et godt utbytte (se 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1). Imidlertid er det ikke funnet noen rapport som beskriver den direkte innføringen av en karbonsubstituent på karbonet i 2-posisjonen i fenolringen, slik som i foreliggende oppfinnelse.
Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye optisk aktive fenolderivater som har aktiv oksygeneliminer-ende effekt sammen med antagonistisk aktivitet overfor reseptoren for eikosanoider slik som tromboksan Ag, prostaglandin Hg, prostaglandin Dg o.l. eller 5-1ipoksygenase-hemmende aktivitet, og derved har terapeutiske og pro-fylaktiske aktiviteter mot cerebrale-, hjerte-, nyre- og lungesirkulasjonssystemsykdommer, respiratoriske sykdommer, allergi, anafylaktisk sjokk, endotoksinsjokk, betennelse o.l., såvel som hemmende aktiviteter mot vaskularisering ved onkocytter.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir det gitt en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med ' den
generelle formel
hvor R^ er en hydroksygruppe eller laverealkoksygruppe; Rg er hydrogen eller en laverealkylgruppe; R3 er en laverealkylgruppe; R4 er hydrogen, en eventuelt med hydroksy substituert laverealkylgruppe, et halogenatom, en laverealkoksygruppe, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer; R5 er hydrogenatom eller en laverealkylgruppe; eller naboliggende Rg, R3, R4 og R5 kan være bundet til hverandre for å danne -(CHg)a -gruppe (hvor a er 3 eller 4), -CH=CH-CH=CH-gruppe, -(CHg)D-C0-gruppe (hvor b er 2 eller 3) eller -(CHg )Æ-CO-0-gruppe ( 2 er 1 eller 2); X er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom i para- posisjon av denne; n er et heltall på fra 3 til 10; og C betyr et asymmetrisk karbonatom, med (R )-konfigurasjon, Y er laverealkyl, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt med halogen substituert benzoyloksy eller karboksy, kjennetegnet ved at en forbindelse som er representert ved den generelle formel
omsettes med en forbinuelse representert ved den generelle formel:
som har (S )-konfigurasjon, i nærvær av trifenylfosfin og en forbindelse med formelen R<7>C0N=NC0R<8> hvor R<7> og R<8> uavhengig av hverandre er laverealkoksy, dilaverealkylamino eller cyklisk amino.
Eksempler på laverealkylgrupper for R^ , Rg, R3, R4 og R5, omfatter C^-C^-alkylgrupper, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-etylpropyl, heksyl, isoheksyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl og 2-etylbutyl. Denne laverealkylgruppen kan for R4 videre være substituert med hydroksy.
Eksempler på laverealkoksygrupper for R^ og R4 omfatter C1-Cfc-grupper slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, tert-pentyloksy, 1-etylpropok-sy, heksyloksy, isoheksyloksy, 1,1-dimetylbutoksy, 2,2-dimetylbutoksy, 3,3-dimetylbutoksy og 2-etylbutoksy. Alkanoylgrupper for R4 er eksemplifisert ved Cg-Cy-grupper inkludert slik som acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, laverearyl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl osv.
Som halogenatom for R4 kan det for eksempel nevnes fluor, klor og brom.
Laverealkoksykarbonyl omfatter f.eks. C2-C5-grupper som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butyloksykarbonyl.
Diazodikarboksylat og diazodikarboksamid som er benyttet i foreliggende oppfinnelse, er begge deler forbindelser som er representert ved den generelle formel
(hvor R<7> og R<8> uavhengig står for en laverealkoksygruppe, en dilaverealkylaminogruppe eller cyklisk amino) [heretter noen ganger enkelt referert til som forbindelse (V)].
Eksempler på laverealkoksygruppen vist ved R' og R<8>, omfatter C-[.-C £-grupper som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, tert-pentyloksy, 1-etylpropok-sy, heksyloksy, isoheksyloksy, 1,1-dimetylbutoksy, 2,2-dimetylbutoksy, 3,3-dimetylbutoksy og 2-etylbutoksy, £±- £3-gruppen er foretrukket.
Eksempler på dilaverealkylaminogruppene som er vist ved R<7 >og R<8>, omfatter dimetylamino, dietylamino og diisopropylamin. Som den cykliske aminogruppen vist ved R<7> og R<8>, kan nevntes piperidinogruppe, pyrrolidinogruppe og morfolinogruppe.
Reaksjonen i foreliggende oppfinnelse blir utført ved å la en forbindelse (I) reagere med en optisk aktiv sekundær karbinolforbindelse (II) i nærvær av trisubstituert fosfin (IV) og forbindelse (V).
Reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel slik som diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, benzen, toluen, pentan, heksan, cykloheksan og tert-butanol, eller en blanding av disse i temperaturer i området fra omkring -30°C til 70" C, fortrinnsvis fra -20"C til 40°C. Fenolforbindelsen (I) i utgangspunktet blir benyttet i denne reaksjonen innen overskuddsmengden i forhold til forbindelsen (II) (2-15 ganger på molbasis, fortrinnsvis 5-10 ganger på molbasis). Forbindelsen (IV) blir benyttet i en mengde på 1 til 2 ganger, fortrinnsvis 1 til 1,5 ganger på mol-basis i forhold til forbindelsen (I). Forbindelsen (V) blir benyttet i en mengde fra 1 til 2 ganger, fortrinnsvis 1 til 1,5 ganger på mol-basis i forhold til forbindelsen (I).
I foreliggende oppfinnelse reagerer en forbindelse (I) med en optisk aktiv sekundær karbinolforbindelse for å gi en optisk aktiv trisubstituert -metanf orbindelse (III). I denne reaksjonen bindes karbonbindingen til hydroksylgruppen i det sekundære karbinolet til karbonet ved orto- og/eller paraposisjon av fenolforbindelsen (I). For eksempel, dersom fenolforbindelsen er representert ved den generelle formel (1-2), hvor R<3> ikke er hydrogen, for å reagere med en forbindelse som representert ved den generelle formel (II-l), blir det oppnådd en forbindelse som er representert ved den generelle formel
(hvor hvert symbol har samme betydning som definert ovenfor, forutsatt at R<3> ikke er hydrogen). Dersom en fenolforbindelse (I), hvor paraposisjonen er ikke-substituert og karbonet i
ortoposisjonen er substituert, dvs. en forbindelse (I-l) hvor R<3> er hydrogen mens R<1> og R<5> ikke er hydrogen, får reagere med et sekundært karbinol, blir det oppnådd en forbindelse med den generelle formel
(hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5> og n har samme betydning som definert ovenfor).
I det tilfellet hvor det blir benyttet en fenolforbindelse (I) hvor både orto- og paraposisjonene er ikke-substituerte mens den reagerer med en sekundær karbinolforbindelse (II) ved både orto- og paraposisjonene, blir først og fremst reaksjonen ved orto-posisjon- og den resulterende tri-substituerte metanforbindelsen (III) som har en fenol med en hydroksylgruppe i orto-posisjonen, blir oppnådd i en større mengde enn den som har et fenol med hydroksylgruppe i paraposisjon.
I denne reaksjonen blir den absolutte konfigurasjonen til den resulterende forbindelsen (III) motsatt den til forbindelsen (II) , og den optiske renheten blir hovedsakelig opprettholdt.
Den ønskede forbindelsen (III) som blir fremskaffet slik, kan bli isolert fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle metoder for isolering og rensing, for eksempel ekstraksjon, konsentrasjon, filtrering, rekrystallisering, kolonne (eller tynnlag) kromatografi.
Den optisk aktive forbindelsen (II) som er oppnådd ifølge oppfinnelsen, er for eksempel nyttig som en effektiv ingrediens i farmasøytiske sammensetninger eller i mellompro-dukt for fremstilling av medisiner.
Den optisk aktive trisubstituerte metanforbindelsen (III), som er oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli videreført til optisk aktive forbindelser av forbindelsene beskrevet f.eks. i JPA H2(1990)-152940 ved fremgangsmåtene som er beskrevet der.
Eksempler på den eventuelt substituerte hydroksygruppen i R-^ i de nye fenolderivatene som er representert ved formelen (A) ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter hydroksygruppe, en laverealkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer (f.eks.
metoksy, etoksy, propoksy).
Eksempler på laverealkylgruppen som er representert ved Rg, omfatter alkyl som har 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl o.l.
Eksempler på den eventuelt substituerte alkylgruppen med 1 til 8 karbonatomer, representert ved R3 og R4, omfatter ikke-substituerte alkylgrupper slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl o.l. såvel som de alkylgruppene som er substituert med én eller flere hydroksygrupper.
Eksempler på laverealkylgrupper representert ved R5, omfatter de som er definert for Rg.
Eksempler på laverealkoksygruppen som er representert ved R7 omfatter de som har 1 til 8 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, propoksy, i-propoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, oktyloksy o.l.
Eksempler på halogenatomer som substituenene på fenyl representert ved X, omfatter de som er definert ovenfor for R4.
Y er er fortrinnsvis en karboksylgruppe som kan bli esterifi-sert, og er mest foretrukket karboksyl.
Selv om de optisk aktive fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A) omfatter (R)-form og (S)-form, er (R)-form foretrukket. R^ er fortrinnsvis hydroksyl.
Blant fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A), er de følgende forbindelsene foretrukket ut fra deres farmakologiske aktiviteter.
(R )-7 - ( 4-f luorf enyl )-7-( 5-hydroksy-6 , 7-dimetyl-l-oksoin-dan- 4-yl)-heptansyre.
(R )-7 - ( 4-f luorf enyl )-7- ( 2-hydroksy-5-hyroksymetyl-3 ,4 ,6-trimetylfenyl )heptansyre.
(R ) - 7-(4-fluorfenyl)-7-(3 - formy1-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptansyre.
(R)-7-(3-acetyl)-6-hydroksy-2,4,5-tr imety1 fenyl)-7-(4-fluorfenyl )heptansyre.
(R)-7-(4-fluorf enyl)-7-(6-hydroksy-4,7-dimetylindan-5-yl)heptansyre.
Blant fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A) ifølge foreliggende oppfinnelse, er de foretrukket hvor X er fenyl, 4-halogenfenyl osv. Y er karboksyl og antallet metylengrupper (n) er 5 til 9, på grunn av deres farmakologiske aktivitet.
Blant fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A), hvor R^ er hydroksyl, hver av Rg, R3 og R5 er metyl, R4 er metyl, formyl, hydroksymetyl eller acetyl, X er 4-halogenfenyl, n er 5 og Y er karboksyl foretrukket; de hvori R4 og R5 er bundet til hverandre og representerer, satt sammen med gruppen -(CHg)a eller -(CHg^-CO- er også foretrukket; de hvor R3 og R4 er koblet sammen og representerer satt sammen, en gruppe -(CHg)a eller -(CHg)D-CO- er også foretrukket; og de hvor R4 er en gruppe -CH=NRy hvor R7 er metoksy, etoksy eller 2-propenyloksy, er også foretrukket.
En del av de optisk aktive fenolderivatene representert ved den generelle formel (A) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt ved metoden ovenfor, for fremstilling av den optisk aktive tri-substituerte metanforbindelsen (III). En del av de optisk aktive fenolderivatene (A), kan også bli fremstilt ved den følgende metode.
Forbindelsen med den generelle formel (A) hvor Y er karbamo-yloksymetylgruppe, karboksylgruppe eller alkoksykarbonylgruppe, kan bli fremstilt fra forbindelsen hvor Y er karboksy-gruppe eller alkoksykarbonylgruppe ifølge reaksjonene som vist i skjema 1, som i og for seg er kjent.
I skjema 1, er Z en gruppe representert ved formelen:
hvor R^, Rg, R3. R4» R5 • X og n er som definert ovenfor; Rg og R9 er alkylgrupper som har 1 til 3 karbonatomer; R10 er hydrogenatom, en alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylgruppe; hver av R13^ og R12 er hydrogenatom, en laverealkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, hydroksygruppe, en laverealkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylgruppe, forutsatt at minst én av og R^g er en gruppe som er forskjellig fra hydroksygruppen eller en alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer; og C betyr et asymmetrisk karbonatom. Videre kan blant fenolderivatene de som er representert ved den generelle formel (A), hvor Rg er et hydrogenatom, en laverealkylgruppe eller en laverealkoksygruppe; og R3 er hydrogenatom eller laverealkylgruppe, også bli fremstilt fra de korresponderende forbindelsene hvor R4 er ikke-substituert ifølge reaksjonene som vist i skjema 2 som selv er kjent. Blant fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A), kan de hvor R4 og Rg er bundet til hverandre for å representere en gruppe -C0-(CHg)a_i", bli fremstilt ved å oksydere de korresponderende forbindelsene hvor R4 og R5 er bundet til hverandre for å representere en gruppe -(CHg)a-ved bruk av et oksyderingsmiddel slik som pyridinklorkromat (PCC ).
Dessuten, i skjema 2, hvor er en beskyttet hydroksygruppe, kan den beskyttende gruppen bli fjernet ved å utsette resultatet for syrehydrolyse eller katalytisk reduksjon, som i seg selv er kjent, etter fullførelse av reaksjonen for å gi det optisk aktive fenolderivatet som er representert ved den generelle formel (A). På den annen side, som vist i skjema 2, kan forbindelsen representert ved den generelle formel (I), hvor R4 er ikke-substituert, også bli oppnådd ved reduksjon av forbindelsen hvor R4 er et halogentom (klor eller brom). I skjema 2 er E -CH(CHg)n-<Y>
X
(hvor X, Y, n og C er som definert ovenfor); R^3 er hydrogenatom, en laverealkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe eller en aralkylgruppe; R14 er en laverealkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylgruppe; og R^g er en laverealkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, en arylgruppe eller en aralkylgruppe.
En forbindelse (A) hvor R^ er en beskyttet hydroksylgruppe, kan bli oppnådd fra en forbindelse (A) hvor R^ er hydroksyl ved en kjent metode, for eksempel ved å utsette en forbindelse (A) hvor Ri er hydroksyl for metylering, metoksyme-tylering, tetrahydropyranylering, benzylering, acetylering osv.
Blant de optisk aktive fenolderivatene som er representert ved den generelle formel (A) ifølge foreliggende oppfinnelse, utviser de hvor Y er en fri karboksylgruppe, antagonistiske aktiviteter for reseptoren for eikosanoider, slik som tromboksan Ag, prostaglandin Hg» prostaglandin Dg o.l. i en in vitro-eksperimentelt system. Videre, i et in vivo-eksperimentelt system, selv om Y er metylgruppe, hydroksymetylgruppe, en substituert hydroksymetylgruppe, en esterifi-sert eller amidert karboksylgruppe eller cyanogruppe, i tilfellet hvor de blir omdannet til karboksylgruppe ved oksydering i kroppen (f. eks. co-oksydering, p<->oksydering), så viser slike fenolderivater antagonistiske aktiviteter for reseptoren for eikosanoider slik som tromboksan Ag, prostaglandin Hg, prostagrandin Dg o.l.
I kroppen blir tromboksan Ag hovedsakelig biosyntetisert fra arakidoninsyre i blodplater eller leukocytter gjennom prostaglandin Hg. Fysiologiske aktiviteter til tromboksan Ag og prostaglandin Hg, er å gi sterk blodplateaggressjonsakti-vitet og konstriksjonsaktivitet i blodkar og bronkiale glatte muskler med meget lavere konsentrasjoner. For eksempel har det vært velkjent at produksjonen av tromboksan Ag generelt blir øket i pasienter med trombose, myokardialinfarkt, cerebralinfarkt, arteriell sklerose, diabetisk hypertensjon, astma o.l. Følgelig er det antatt at en forbindelse som har antagonistisk aktivitet for reseptoren for tromboksan Ag eller prostaglandin Hg, kan bli benyttet som antitrom-bosemiddel, antivasokonstriktorisk og vasospasmisk middel, antihypertensiv, antiastmatisk eller antiarteriell sklerose-middel for behandling og forhindring av forskjellige sykdommer som blir manifestert ved vasokonstriksjon, vasospasma, blodplateaggregering, trombose, luftveikonstrik-sj on o.l.
De optisk aktive fenolderivatene med den generelle formel (A) ifølge foreliggende oppfinnelse, hemmer således blodplateaggregering forårsaket av arachiodonsyre, kollagen, adenonindifosforsyre (ADP), blodplateaktiverende faktor (PAF) og hemmer også farmakologiske aktiviteter av U-44069 eller U-46619 som er prostaglandin Hg-analoger som er kjent som et stoff som forårsaker blodplateaggregering, luftveikon-striksjon og vasokonstriksjon gjennom reseptoren for tromboksan Ag eller prostaglantin Hg. Videre viser de forbedring av manifesteringen av arrytmi og et infarktsted i en rottehjerte-ischemireperfusjonsjonsmodell o.l. Dessuten viser den forbedring i funksjonen av ischemisk nyre fra rotte, og forbedring av cerebral ischemislag hos spontant hypertensive rotter.
Toksisiteten til derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er lavere. For eksempel for (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(5-hydroksy-6,7-dimetyl-l-oksoindan-4-yl)heptansyre som ble administrert oralt til 3 rotter ved en dose på 1000 mg/kg/dag i 2 uker, døde ingen rotter. Derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan sikkert bli administrert oralt eller parenteralt som de er, eller som farmasøytiske sammensetninger av kjente former som er fremstilt ved å blande dem med kjente farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter o.l., for eksempel tabletter, kapsler (inkludert myk-kapsler og mikrokapsler), væsker, injeksjonspreparater, stikkpiller o.l. , ifølge farmasøytisk akseptable metoder. Dosering blir variert ifølge pasienter, administrasjonsvei, tilstanden av sykdommer som skal bli behandlet o.l. For oral administrasjon for eksempel til en voksen pasient, er det riktignok vanlig med en dose pr. administrasjon på omkring 0,1 til 20 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis omkring 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt, og vanligvis blir administrasjonen utført én til to ganger pr. dag.
Videre, siden forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har den store gruppen • karbonatomer i alfa-posisjon på sidekjeden, blir den vanskelig inaktivert ved metabolismen i kroppen. Derved kan den opprettholde den effektive blod-konsentrasjonen av medikamentet i en lang tid, og vise stor farmakologisk aktivitet ved en lavere dosering.
Ved de følgende eksemplene, referanse-eksemplene og eks-perimentene, vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i større detalj.
Eksempel 1 ( fremstilling av forbindelse 2 )
Til en oppløsning av 2,3,5-trimetylfenol (13,6 g, 0,10 mol, (S )-3-hydroksy-3-fenylpropylacetat (1,94 g, 10 mmol) og trifenylfosfin (3,90 g, 15,0 mmol) i 1,2-dikloretan (60 ml), ble det dråpevis tilsatt 95$ dietyldiazodikarboksylat (DEAD) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved de samme temperaturen, så blir oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi for å gi 0,94 g (R )-3-(2-hydroksy-3,4,6-trimetylfenyl)-3-fenylpropylacetat.
Ved hovedsakelig den samme måte ble forbindelse 3 fremstilt. Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data til disse forbindelsene og de som ble fremstilt ved de følgende eksemplene, er vist i tabell 1, tabell 2 eller tabell 3.
Eksempel 2 ( fremstilling av forbindelse 9)
Til en oppløsning av 5-hydroksy-6,7-dimetylindan (0,96 g, 5,9 mmol), metyl (S )-7-(4-fluorfenyl)-7-hydroksyheptanoat (0.30 g, 1,2 mmol) og trifenylfosfin (0,46 g, 1,8 mmol) i 1,2-dikloretan (15 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 95$ dietyldiazodikarboksylat (DEAD) (0,33 ml) i 12,2-dikloretan (3 ml) ved 10°C i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i én time ved den samme temperaturen, og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi 0,18 g metyl (R)-7-(5-hydroksy-6,7-dimetylindan-4-yl)-7-(4-fluorfenyl)heptanoat. Tilsvarende ble forbindelse 1, 5-8 og 10-17 fremstilt.
Eksempel 3 ( fremstilling av forbindelse 4)
Til en oppløsning av 2 ,3,5-trimetylfenol (0,80 g, 5,9 mmol), metyl (S)-7-(4-fluorfenyl)-7-hyroksyheptanoat (0,30 g, 1,2 mmol) og trifenylfosfin (0.46 g, 1,8 mmol) i 1,2-dikloretan (20 ml) ble det tilsatt ved 10° C en oppløsning av 95$ DEAD (0,54 ml) i 1,2-dikloretan (5 ml) i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i én time ved den samme temperaturen, og så ble oppløsningsmidlene destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi 0,15 g metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(2-hydroksy-3,4,6-trimetylfenyl)heptanoat.
Eksempel 4 ( fremstilling av forbindelse 4)
Hovedsakelig den samme fremgangsmåten som i eksempel 3, ved bruk av 1,1'-diazodikarbonyldi(piperidin) i stedet for DEAD, ble det fremstilt 0,11 g av forbindelse 4.
Eksempel 5 ( fremstilling av forbindelse 4)
Ved hovedsakelig den samme prosedyren som i eksempel 3, ved bruk av diisopropyldiazodikarboksylat (DIAD) i stedet for DEAD, ble det fremstilt 0,14 g av forbindelse 4.
1) Smeltepunktet var for lavt til å bestemmes.
2) Bestemt ved bruk av CEIRAL CEL OJ eller CHIRAL CEL OD 3 ) (begge fremstilt av Daicel Chemical Industries, Ltd.) 3) Bestemt etter rensing.
Eksempel 6 ( fremstilling av forbindelse 18)
Til en oppløsning av metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(2-hydroksy-3,4,6-trimetylfenyl)heptanoat (0,8 g, 2,1 mmol) og diklormetyl-metyleter (0,62 ml) i diklormetan (10 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av titantetraklorid (0,76 ml) i diklormetan (3 ml) under argonatmosfaere mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt i området fra 10°C til -12°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved det samme temperaturområdet. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt til isvann, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet vandig saltvannsoppløsning, fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra kloroform/heksan for å gi 0,63 g metyl (R)-7-(4-fluor-fenyl )-7-( 3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptanoat. Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av pro-dukteter er vist i tabell 4.
Eksemel 7 ( fremstilling av forbindelse 19)
Til en oppløsning av metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptanoat (0,55 g, 1,4 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det under argonatmosfære tilsatt IN natriumhydroksyd (2,9 ml). Blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt IN saltsyre (2,9 ml), fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig saltvannsoppløsning, som ble tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra acetonitril for å gi (R)-7-(4-fluorfenyl )-7-(3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)-heptansyre (0,49 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data fra dette produktet er vist i tabell 4.
Likeledes ble forbindelsene 26, 28, 30 og 31 fremstilt.
Eksempel 8 ( fremstilling av forbindelse 20)
Til en oppløsning av (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl )heptansyre (0,43 g, 1,1 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) ble det under isavkjøling tilsatt natriumborhydrid (21,0 mg). Blandingen ble omrørt i to timer ved romtemperatur, hvoretter det ble tilsatt aceton, så ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Resten ble nøytralisert med IN HC1, som ble utsatt for ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig saltvannsoppløsning, fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, for å gi 0,38 g (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(2-hydroksy-5-hydroksymetyl-3,4,6-trimetylfenyl )heptansyre, hvis spektraldata er vist i tabell 4.
Eksempel 9 ( fremstilling av forbindelse 21)
Til en oppløsning av (R)-3-(2-hydroksy-3,4,6-trimetylfenyl)-3-fenylpropylacetat (0,90 g) i eddiksyre (10 ml), ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt en oppløsning av brom (0,15 ml) i eddiksyre (2 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter, hvoretter det ble tilsatt is. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og en mettet vandig saltvannsoppløsning, fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi (R)-3-(3-brom-6-hydroksy-2,4-5-trimetylfenyl)-3-fenylpropylacetat (1,05 g) som krystaller. Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av produktet er vist i tabell 4. Røntgen-krystallograf-isk analyse av denne forbindelsen avslørte at den steriske konfigurasjonen av produktet er R. Den fremstilte forbindelsen er den samme som forbindelse nr. 10.
Eksempel 10 ( fremstilling av forbindelse 22)
Til en suspensjon av b0% natriumhyrid (1,1 g, 27,2 mmol, vasket tre ganger med heksan) i dimetylformamid (30 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptansyre (5,0 g, 12,9 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ved 0"C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt metyliodid (1,7 ml, 3,9 g, 27,2 mmol) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, hvoretter det ble tilsatt is. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet vandig oppløsning av natriumklorid i den nevnte rekkefølge, og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-metoksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptanoat (4,6 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av dette produktet, er vist i tabell 5.
Eksempel 11 ( fremstilling av forbindelse 23)
Til en oppløsning av metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (1 M, 54,3 ml) ble det tilsatt vannfri tetrahydrofuran (90 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av metyl (R )-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-metoksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptanoat (4,5 g, 10,9 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved -78° C, fulgt av omrøring i 30 minutter ved den samme temperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en vandig oppløsning av kaliumhydrogensulfat, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, i nevnte rekkefølge, og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske laget ble destillert av under redusert trykk, og resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi for å gi metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-[3-(1-hydroksyetyl)-6-metoksy-2,4,5-trimetylfenyl]heptanoat (4,4 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av denne forbindelsen er vist i tabell 5.
Eksempel 12 ( fremstilling av forbindelse 24)
En oppløsning av metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-[3-(1-hydroksy-etyl )-6-metoksy-2 , 4 , 5-trimetylf enyl]heptanoat (4,1 g, 9,5 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av pyridinklorkromat (3,3 g, 15,2 mmol) i diklormetan (20 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved denne temperaturen. Til blandingen ble det tilsatt dietyleter. Uoppløselige stoffer ble filtrert av, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble utsatt for en silikagel-kolonnekromatografi for å gi metyl (R)-7-(3-acetyl-6-metoksy-2,4,5-trimetylfenyl)-7-(4-fluorfenyl)heptanoat (3,9 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data er vist i tabell 5.
Eksempel 13 ( fremstilling av forbindelse 25)
En oppløsning av metyl (R)-7-(3-acetyl-6-metoksy-2,4,5-trimetylfenyl )-7-( 4-f luorfenyl )heptanoat (2,0 g, 4,7 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til bortribromid (2,0 ml, 5,3 g, 21,0 mmol) i diklormetan (30 ml) ved -78°C. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble sakte øket til romtemperatur, og reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 6 timer ved denne temperaturen. Reaksjonsoppløsningen ble så tilsatt isvann ved CC, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i den nevnte rekkefølgen og destillert av under redusert trykk, og resten utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi (R)-7-(3-acetyl-6-hydroksy-2,4, 5-tr imetyl f enyl)-7-(4-flurofenyl)neptansyre (1,56 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data er vist i tabell 5.
Eksempel 14 ( fremstilling av forbindelse 27)
Til en oppløsning av metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(5-hydroksy-6,7-dimetylindan-4-yl)heptanoat (16,0 g,m 40,2 mmol) i toluen (640 ml) ble det tilsatt en blanding av pyridinklorkromat (43,3 g, 0,20 ml) og celitt (52 g) ved 00 C under argonatomsfære, fulgt av omrøring i 23 timer ved den samme temperaturen. Det uoppløselige stoffet ble filtrert og vasket med toluen. Filtratet og vaskevannet ble kombinert og konsentrert. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi metyl (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(5-hydroksy-6,7-dimetyl-l-oksoindan-4-yl)heptanoat (10,9 g). Den oppnådde forbindelsen er den samme som forbindelse nr. 15. Likeledes ble forbindelse 29 fremstilt. Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data er vist i tabell 6.
Referanse- eksempel 1 ( fremstilling av forbindelse 1- 1)
Til en oppløsning av (R)-3,3-difenyl-1-metyltetrahydro-lH,3H-pyrrolo[l,2-c][1,3,2]oksazaborol (1,1 g) i tetrahydrofuran (20 ml), ble det ved 0°C tilsatt IM tetrahydrofuranoppløsning av borantetrahydrofurankompleks (4 ml). Til denne oppløs-ningen ble det dråpevist tilsatt en oppløsning av metyl 7-(4-fluorfenyl)-7-oksoheptanoat (10,0 g, 39,6 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) og IM tetrahydrofuranoppløsning borantetrahydrofurankompleks (20 ml) samtidig, i løpet av 25 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved det samme temperaturområdet, hvorpå det ble tilsatt metanol (20 ml), fulgt av omrøring i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi metyl (S)-7-(4-fluorfenyl)-7-hydroksyheptanoat (9,91 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av dette produktet er vist i tabell 7. Likeledes ble forbindelse 1-2 fremstilt.
Referanse- eksempel 2 ( fremstilling av forbindelse 1- 3)
Til en oppløsning av (S )-l-fenyl-l,3-propandiol (8,0 g, 52,6 mmol) i diklormetan (80 ml) ble det tilsatt ved 0°C eddik-syreanhydrid (5,5 ml) og pyridin (4,7 ml). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved det samme temperaturområdet, og i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble i rekkefølge vasket med en vandig oppløsning natriumhydrogenkarbonat, vann og en mettet saltvannsoppløsning. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi 4,8 g (S)-3-hydroksy-3-fenylpropylacetat. Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data av disse produkter er vist i tabell 7.
Referanse- eksempel 3 ( fremstilling av forbindelse 1- 4)
Til en oppløsning av (S)-l-fenyl-l,3-propandiol (5,0 g, 32,9 mmol) og 4-brombenzoylklorid (7,3 g, 33,2 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt trietylamin (3,1 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt isvann. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid i den envnte rekkefølgen. Resten ble utsatt for silikagel-kolonnekromatografi for å gi (S )-3-hydroksy-3-fenylpropyl-4-brombenzoat (7,9 g). Fysikalsk-kjemiske egenskaper og spektrale data er vist i tabell 7.
Eksperiment 1 Tromboksan A2 antagonistisk aktivitet. Effekt på tromboksan A2 minik (U-46619) - indusert aggregering i blodplater fra marsvin.
Fremgangsmåte: Blod ble samlet i 3,15% natriumsitrat (0,1 ml for 0,9 ml blod) ved aorta-punktering av bedøvde marsvin. Blodprøver med sitrat ble sentrifugert ved 950 omdr./min. i 10 minutter og 2.000 omdr./min. i 10 minutter ved romtemperatur, for å gi blodplaterikt plasma (PEP) og blodplatefattig plasma (PPP). Plodplatetelling av PRP ble justert til 5.000.000/pl med PPP. Blodplateaggregering ble målt med et fotometer (Hematracer 6, Niko Bioccience, Japan). PRP (250 ul) ble for-inkubert ved 37°C i 2 minutter og så inkubert i 2 minutter med medikamentoppløsning (25 jjI), fulgt av stimu-lering med U-46619 (25 pl). Effekt av medikament ble vist som prosent hemming av maksimal aggregering av medikamentbehandlet gruppe mot aggregering hos kontrollgruppen. Konsentrasjonen av U-46619 ble valgt for å gi submaksimal aggregering i hver PRP (3xlO-<7>M).
Resultat: Resultatene som vist i tabell 8 er 1° hemming.
Eksperiment 2. Tromboksan A2 antagonistisk aktivitet. Effekt på tromboksan A2 minic (U-46619) - indusert aggregering av humane blodplater.
Metode: Blodplater ble samlet i 3,15% natriumcitrat (0,1 ml for 0,9 ml blod) ved aorta-punktering av bedøvde marsvin. Blodprøver med sitrat ble sentrifugert ved 950 omdr./min. i 10 minutter og 2.000 omdr./min. i 10 minutter ved romtemperatur for å fremskaffe blodplaterikt plasma (PRP) og blodplatefattig plasma (PPP). Blodplatetelling av PRP ble justert til 300.000/ul med PPP. Blodplateaggregering ble målt med et fotometer (Hematracer 6, Niko Bioscience, Japan), PRP (250 ul) ble preinkubert ved 37°C i 2 minutter og så inkubert i 2 minutter med medikamentoppløsning (25 ul), fulgt av stimu-lering med U-46619 (25 ul). Effekt av medikament ble vist som prosent hemming av maksimal aggregering i medikamentbehandlet gruppe mot aggregeringen i kontrollgruppen. Konsentrasjonen av U-46619 ble valgt for å oppnå submaksimal aggregering i hver PRP (10-<5>~ 3xlO"<5>M).
Resultat: Resultatene som vist i tabell 9, er % hemming
Eksperiment 3
Hemmende effekt på U-46619 (TXAg minic) - indusert kontrak-sjon i strimler fra marsvin-trachea.
Metode: Trachea fra marsvin ble fjernet, og strimler ble fremstilt. Hver strimmel ble plassert i et 10 ml organbad inneholdende Tyrode's oppløsning luftet med 5% CC>2-95% Og-gass ved 37°C. Tracheastrimmelen ble plassert under hvilebe-lastning på 1 gram. Den kontraktile responsen til strimmelen for tromboksan Ag minic U-46619 (10"<8>M) ble undersøkt. Strimmelen ble behandlet med testforbindelsen i 1 minutt før tilsetting av U-46619.
Resultat: Resultatene er vist i tabell 10 som konsentrasjon for 50% hemming (IC50).
Eksperiment 4
Hemmende effekt på U-46619 (TXAg minic) - indusert bronkokon-striksjon hos marsvin.
Fremgangsmåte: Seks hannkjønns Hartley marsvin ble benyttet pr. gruppe. Marsvinene bedøvet med uretan (1,5 g/kg, i.p.) ble fiksert i en dorsal posisjon, utsatt for trakeotomi og forbundet til en respirator gjennom en kanyle. En sidegren av den trakeale kanylen ble forbundet til en respirator (Harvard-apparat gnager-respirator type 680) ved en hastighet på 70 slag/min. og et konstant volum på 3 til 5 ml.
Innblåsingstrykket ble holdt konstant ved 10 cm HgO.
Etterbehandling med gallamin-trietiodid (1 mg/kg, i.v.) U-46619 (10 ug/kg) oppløst i en fysiologisk saltvannsoppløs-ning, ble gitt gjennom en karotidkanyle og luftveismotstanden ble målt ved overstrømningsteknikken ifølge Konzett-Rossler-metoden (Konzett, H. og Rossler, R., Naunyn-Schmiedegerg's Arch. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940)). En testfor-bindelse ble så suspendert i 5% gummiarabic-oppløsning, og ble administrert oralt 1 time før behandlingen med U-46619.
Resultater: Resultatene er vist i tabell 11.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer nye optisk aktive fenolderivater, som har overlegen farmakologisk aktivitet og en ny fremgangsmåte for fremstilling av dem. I fremstillings-metoden kan de aktuelle forbindelsene bli fremskaffet under opprettholdelse av de optiske aktivitetene til startmateri-alene.
Claims (12)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den
generelle formel
hvor R^ er en hydroksygruppe eller laverealkoksygruppe; Rg er hydrogen eller en laverealkylgruppe; R3 er en laverealkylgruppe; R4 er hydrogen, en eventuelt med hydroksy substituert laverealkylgruppe, et halogenatom, en laverealkoksygruppe,
en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer; R5 er hydrogenatom eller en laverealkylgruppe; eller naboliggende Rg, R3, R4 og R5 kan være bundet til hverandre for å danne -(CHg)a -gruppe (hvor a er 3 eller 4), -CH=CH-CH=CH-gruppe, -(CHg )D-CO-gruppe (hvor b er 2 eller 3) eller -(CHg )Æ-CO-0-gruppe ( S. er 1 eller 2); X er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom i para- posisjon av denne; n er et heltall på fra 3 til 10; og C betyr et asymmetrisk karbonatom, med (R )-konfigurasjon, Y er laverealkyl, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyl,
eventuelt med halogen substituert benzoyloksy eller karboksy, karakterisert ved at en forbindelse som er representert ved den generelle formel
omsettes med en forbindelse representert ved den generelle formel:
som har (S)-konfigurasjon, i nærvær av trifenylfosfin og en forbindelse med formelen R<7>C0N=NC0R8 hvor R<7> og R<8> uavhengig av hverandre er laverealkoksy, dilaverealkylamino eller cyklisk amino.
2.
Optisk aktivt fenolderivat, karakterisert ved at det er representert ved formelen:
hvor Ri er en hydroksygruppe eller laverealkoksygruppe; Rg er hydrogen eller en laverealkylgruppe; R3 er en laverealkylgruppe; R4 er hydrogen, en eventuelt med hydroksy substituert laverealkylgruppe, et halogenatom, en laverealkoksygruppe, en formylgruppe eller en alkanoylgruppe som har 2 til 7 karbonatomer; R5 er hydrogenatom eller en laverealkylgruppe; eller naboliggende Rg, R3, R4 og R5 kan være bundet til hverandre for å danne -(CHg)a -gruppe (hvor a er 3 eller 4), -CH=CH-CH=CH-gruppe, -(CHg)D-CO-gruppe (hvor b er 2 eller 3) eller -(CHg )fi-CO-0-gruppe ( S. er 1 eller 2); X er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom i para- posisjon av denne; n er et heltall på fra 3 til 10; og £ betyr et asymmetrisk karbonatom, med (R )-konfigurasjon, Y er laverealkyl, laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyl, eventuelt med halogen substituert benzoyloksy eller karboksy.
3.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at n er et heltall fra 5 til 9.
4 .
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri er hydroksyl.
5 .
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R4 og R5 er bundet sammen og står for en -(CH2)a- (hvor a er 3 eller 4) eller en gruppe -(CH2)D-C0-(hvor b er 2 eller 3).
6.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 og R4 er bundet sammen og representerer en -(CH2 )a-gruppe (hvor a er 3 eller 4) eller en -(CH2)D-CO-gruppe (hvor b er 2 eller 3).
7 .
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R-l er hydroksyl; hver av R2, R3 og R5 er metyl; R4 er metyl eller hydroksymetyl; X er en fenylgruppe som er substituert med et halogenatom i 4-posisjon; Y er karboksyl og n er 5.
8.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er (R )-7-(4-fluorfenyl)-7-(5-hydroksy-6,7-dimetyl-l-oksoindan-4-yl)heptansyre.
9.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er (R)-7-(4-fluorfenyl)-7-(2-hydroksy-5-hydroksymetyl-3,4,6-trimetylfenyl)heptansyre.
10.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er (R )-7-(4-fluorfenyl)-7-(3-formyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)heptansyre.
11.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er (R )-7-(3-acetyl-6-hydroksy-2,4,5-trimetylfenyl)-7-(4-fluorfenyl)heptansyre.
12.
Optisk aktiv forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er (R )-7-(4-fluorfenyl)-7-(6-hydroksy-4,7-dimetylindan-5-yl)heptansyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17704392 | 1992-07-03 | ||
| JP13029693 | 1993-06-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932405D0 NO932405D0 (no) | 1993-07-01 |
| NO932405L NO932405L (no) | 1994-01-04 |
| NO179637B true NO179637B (no) | 1996-08-12 |
| NO179637C NO179637C (no) | 1996-11-20 |
Family
ID=26465465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO932405A NO179637C (no) | 1992-07-03 | 1993-07-01 | Optisk aktive fenolderivater og fremstilling av dem |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5354913A (no) |
| EP (2) | EP0582382A3 (no) |
| KR (1) | KR940005536A (no) |
| CN (1) | CN1083043A (no) |
| AU (1) | AU674683B2 (no) |
| CA (1) | CA2099466A1 (no) |
| FI (1) | FI933060A (no) |
| HU (1) | HUT64290A (no) |
| IL (1) | IL106137A0 (no) |
| NO (1) | NO179637C (no) |
| TW (1) | TW269681B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW269681B (no) * | 1992-07-03 | 1996-02-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| WO2005115148A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Cropsolution, Inc. | 3-aryl-3-hydroxy-2-methylenepropionic acid esters as fungicides |
| KR100971114B1 (ko) * | 2009-10-21 | 2010-07-20 | 코오롱패션머티리얼 (주) | 콘크리트 보강섬유 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2933523A (en) * | 1955-10-03 | 1960-04-19 | Johnson & Son Inc S C | Diethers of 4, 4 bis (4-hydroxy phenyl) pentanoic acid |
| US3058946A (en) * | 1958-08-05 | 1962-10-16 | Michigan Chem Corp | Plastic product comprising cured mixture of a brominated polyepoxide and a non-halogenated polyepoxide |
| US3471537A (en) * | 1965-10-20 | 1969-10-07 | Philip A Berke | Diphenolic acetic acid compounds and their production |
| MX9203040A (es) * | 1984-08-01 | 1992-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene. |
| DK293888A (da) * | 1987-06-09 | 1988-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fenolderivater og deres fremstilling og anvendelse |
| JPH0737402B2 (ja) * | 1987-06-09 | 1995-04-26 | 武田薬品工業株式会社 | フェノール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| TW269681B (no) * | 1992-07-03 | 1996-02-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1993
- 1993-06-15 TW TW082104742A patent/TW269681B/zh active
- 1993-06-25 IL IL106137A patent/IL106137A0/xx unknown
- 1993-06-29 AU AU41618/93A patent/AU674683B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-30 CA CA002099466A patent/CA2099466A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-01 EP EP93305179A patent/EP0582382A3/en not_active Ceased
- 1993-07-01 EP EP96202242A patent/EP0751113A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-01 NO NO932405A patent/NO179637C/no unknown
- 1993-07-02 US US08/085,166 patent/US5354913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-02 CN CN93108036A patent/CN1083043A/zh active Pending
- 1993-07-02 FI FI933060A patent/FI933060A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-02 HU HU9301939A patent/HUT64290A/hu unknown
- 1993-07-03 KR KR1019930012486A patent/KR940005536A/ko not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-06-27 US US08/266,494 patent/US5420363A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI933060A0 (fi) | 1993-07-02 |
| KR940005536A (ko) | 1994-03-21 |
| EP0582382A2 (en) | 1994-02-09 |
| NO179637C (no) | 1996-11-20 |
| EP0582382A3 (en) | 1995-02-15 |
| AU4161893A (en) | 1994-01-06 |
| EP0751113A1 (en) | 1997-01-02 |
| HU9301939D0 (en) | 1993-09-28 |
| FI933060A (fi) | 1994-01-04 |
| AU674683B2 (en) | 1997-01-09 |
| CA2099466A1 (en) | 1994-01-04 |
| IL106137A0 (en) | 1993-10-20 |
| HUT64290A (en) | 1993-12-28 |
| TW269681B (no) | 1996-02-01 |
| CN1083043A (zh) | 1994-03-02 |
| NO932405D0 (no) | 1993-07-01 |
| NO932405L (no) | 1994-01-04 |
| US5354913A (en) | 1994-10-11 |
| US5420363A (en) | 1995-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202589B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives | |
| JPS6026795B2 (ja) | クロマン誘導体の製造方法 | |
| AU2007229092A1 (en) | Substituted chromanol derivatives and their use | |
| US4801593A (en) | Chemotherapeutic agents | |
| JPS6323190B2 (no) | ||
| EP0295037B1 (en) | Phenol derivatives, their production and use | |
| NO161971B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetrahydronaftalinderivater. | |
| DK167253B1 (da) | 2-alkyl-3-benzoylfuranderivater, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| US4057641A (en) | Method of treating inflammation with 2-(2,3-dihydro-2-isopropyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)propionic acid | |
| NO179637B (no) | Optisk aktive fenolderivater og fremstilling av dem | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| AU713777B2 (en) | Chroman derivatives | |
| US4151179A (en) | 2-(4H-1-Benzopyran-6-yl)propionic acids | |
| US5196567A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| IE891161L (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing¹them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2584336B2 (ja) | カルボン酸アミド誘導体 | |
| US5082974A (en) | 3-halogeno-2,3-diphenylacrylaldehyde derivatives, process for preparing the same and a pharmaceutical composition for treating hyperlipidemi | |
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| NZ202721A (en) | Diflunisal derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IE44177B1 (en) | Sulfides,sulfoxides and sulfones | |
| JPS63101322A (ja) | トロンボキサンａ↓２受容体拮抗剤 | |
| US4766148A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0044709B1 (en) | New dopaminergic benzazepines | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation |