NO178628B

NO178628B - Mainly skinless, porous polymer beads

Info

Publication number: NO178628B
Application number: NO901828A
Authority: NO
Inventors: Michael Timothy Cooke; Laura Jean Hiscock
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-04-25
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1996-01-22
Also published as: NO178628C; NO901828L; NO901828D0

Description

Denne oppfinnelse vedrører hovedsakelig hudløse, sterkt porøse kuler omfattende en termoplastisk organisk polymer eller kopolymer, hvilke kuler er i det vesentligste ikke-svellbare i vann, er hovedsakelig isotropiske, har porer ikke større enn 5 mikron i diameter og et porevolum ikke mindre enn 1,5 ml/g. This invention relates principally to skinless, highly porous spheres comprising a thermoplastic organic polymer or copolymer, which spheres are substantially non-swellable in water, are substantially isotropic, have pores no greater than 5 microns in diameter and a pore volume of no less than 1, 5 ml/g.

Kulene fremstilles fra polymere eller kopolymere løsninger ved en temperaturindusert fasesepareringsprosess. Morfologien til kulene gjør dem ideelt egnet for bruk i kromatografi, spesielt i biomolekylære separasjonsprosesser slik som proteinsepareringer. The balls are produced from polymeric or copolymer solutions by a temperature-induced phase separation process. The morphology of the beads makes them ideally suited for use in chromatography, particularly in biomolecular separation processes such as protein separations.

Fasesepareringsmetoder for polymere løsninger har vært meget anvendbare for utviklingen av porøse lav-tetthetsmikrocellulære plastikkskum, primært i form av fibrer, flak og blokker eller slabber. Phase separation methods for polymeric solutions have been very applicable to the development of porous low-density microcellular plastic foams, primarily in the form of fibers, flakes and blocks or slabs.

I U.K. patent nr. 938.694 er et mikroporøst materiale laget ved å blande en findelt termoplastharpiks med en geldannende løsning, og videre ved at temperaturen av blandingen heves over gelpunktet, deretter reduseres temperaturen for å danne en gel og den geldannende løsning fjernes fra blandingen ved behandling med et løsningsmiddel for den geldannende løsning, men ikke for termoplastharpikset. I eksemplet i dette U.K. patent, ble 35 volum-% av polyetylenharpiks oppvarmet med 65 volum-% xylen til 140°C og fikk avkjøle til romtemperatur, mens en gelmasse ble dannet. Massen ble så skåret i flak, og xylenet ble ekstrahert med etanol. Etter fjerning av etanolen med vann, ble mikroporøse skumplater oppnådd, som hadde en porestørrelse på mindre enn 1,0 mikron og en total porøsitet på omkring 65%, flakene var anvendbare som f.eks. separatorer i et lagringsbatteri. In the U.K. patent no. 938,694 is a microporous material made by mixing a finely divided thermoplastic resin with a gel-forming solution, and further by raising the temperature of the mixture above the gel point, then reducing the temperature to form a gel and removing the gel-forming solution from the mixture by treatment with a solvent for the gelling solution but not for the thermoplastic resin. In the example in this U.K. patent, 35% by volume of polyethylene resin was heated with 65% by volume xylene to 140°C and allowed to cool to room temperature while a gel mass formed. The pulp was then cut into flakes, and the xylene was extracted with ethanol. After removing the ethanol with water, microporous foam sheets were obtained, which had a pore size of less than 1.0 micron and a total porosity of about 65%, the sheets being usable as e.g. separators in a storage battery.

I Young, et al., U.S. patent nr. 4,430,451, ble en slik fremgangsmåte benyttet for å produsere lavtetthetsskum fra poly(4-metyl-l-penten)harpiks og en løsning omfattende dibenzyl, og ved å benytte, f.eks. metanol, for å fjerne dibenzyl fikk man harpikset i form av et sprøtt, mikrocellulært, lavdensitetsskum, som hadde et bredt åpent porevolum fra 90 til 99%, og et spesifikt eksemplifisert porevolum på omkring 94%. Slikt skum ble maskinfremstilt i blokker for laserfusjonsmål. In Young, et al., U.S. patent no. 4,430,451, such a method was used to produce low density foam from poly(4-methyl-1-pentene) resin and a solution comprising dibenzyl, and by using, e.g. methanol, to remove dibenzyl, the resin was obtained in the form of a brittle, microcellular, low-density foam, which had a broad open pore volume from 90 to 99%, and a specific exemplified pore volume of about 94%. Such foam was machined into blocks for laser fusion targets.

I U.S. patent nr. 4,247,498 og 4,519,909, ble den termisk-induserte faseseparasjonsteknologien benyttet for å lage mikro-porøst skum i form som varierer fra film til blokker til intrikate former. I '909 patentet, er det hevdet i spalte 6, linjene 34 - 35, at "mens løsningen blir avkjølt til den ønskede fasong, blir ingen tilblanding eller andre skjærekrefter benyttet mens løsningen undergår avkjøling." Dette antyder sterkt at kulene ikke ble studert. Castro, '909 patent, spalte 27-28, beskriver også mikroporøse polymerer som inneholder funksjonelle væsker. Polymerene er sagt å ha enten en cellulær eller ikke-cellulær struktur hvor væsken er inkorporert. En cellulær struktur er definert i spalte 7 som å ha en serie med avgrensede celler som har vesentlig runde former med porer eller gjennomganger som forbinder tilstøtende celler, diameteren av nevnte celler er minst to ganger diameteren til nevnte porer. En slik morfologi er ikke ideell for adsorbering av store molekyler fordi gjennomgangene er ikke av ensartet diameter og dette representerer en alvorlig ulempe for stormolekylær absorpsjon og desorpsjon. In the U.S. Patent Nos. 4,247,498 and 4,519,909, the thermally induced phase separation technology was used to create micro-porous foams in forms ranging from films to blocks to intricate shapes. In the '909 patent, it is claimed in column 6, lines 34 - 35, that "while the solution is being cooled to the desired shape, no admixture or other shearing forces are applied while the solution is undergoing cooling." This strongly suggests that the bullets were not studied. Castro, '909 patent, cols 27-28, also describes microporous polymers containing functional fluids. The polymers are said to have either a cellular or non-cellular structure in which the liquid is incorporated. A cellular structure is defined in column 7 as having a series of bounded cells having substantially round shapes with pores or passages connecting adjacent cells, the diameter of said cells being at least twice the diameter of said pores. Such a morphology is not ideal for adsorption of large molecules because the passages are not of uniform diameter and this represents a serious disadvantage for large molecular absorption and desorption.

U.S. patent nr. 4,110,529 i navnet Stoy, beskriver runde polyakrylonitrilkuler som er dannet ved en fremgangsmåte der en polymer løsning blir oppslemmet i et "væskeoppslemmingsmiddel som er et ikke-løsemiddel for det polymere materialet og er ikke blandbar med løsemidlet." Emulsjonen blir tilsatt "med omrøring til et overskudd av en koagulerende væske som koagulerer det polymere materialet... og det er et ikke-løsemiddel for det polymere materialet, er blandbart med løsningen, og er ikke blandbart med dispersjonsmediet." Ved å benytte den klassiske fremgangsmåte for å lage kuler, kan søkere herved f.eks. danne en varm emulsjon av en polymer løsning i mineralolje og forstyrre den samme ved å tilsette den til mineralolje ved lavere temperatur. Derfor bruker ikke utførere et "koagulasjons"-bad som er ikke blandbart med den polymere løsningen og blandbart med dispersjonsmediet. Hovedulempen med Stoy-fremgangsmåten er imidlertid at enda opp til mer enn 95% tomrom er oppnådd, som beskrevet i spalte 3, linjer 39 - 41, blir "en ikke-klebrig hud dannet på overflaten til dråpene ved begynnelsen av koagulasjonen." En slik hud kan ikke bli kontrollert av en slik fremgangsmåte og er bare delvis permeabel, slik at det skjer en betydelig interferens med absorpsjon og desorpsjon av store molekyler, og gjør det meget ønskelig med produksjon av ikke-huddekket eller kontrollerbare huddekkede mikroporekuler. I tillegg, som vil bli vist i sammenlignende eksempler heretter, besitter kuler som er laget ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Stoy ikke-isotrope porer, med store porer som er konsentrert i det indre og bidrar således videre til deres ineffektivitet i størrelsesekslusjons-kromatografiske bruksområder og desorpsjon av store molekyler. U.S. Patent No. 4,110,529 in the name of Stoy describes round polyacrylonitrile beads formed by a process in which a polymeric solution is slurried in a "liquid suspending agent which is a non-solvent for the polymeric material and is immiscible with the solvent." The emulsion is added "with stirring to an excess of a coagulating liquid which coagulates the polymeric material... and is a non-solvent for the polymeric material, is miscible with the solution, and is immiscible with the dispersion medium." By using the classic method for making balls, applicants can e.g. form a warm emulsion of a polymer solution in mineral oil and disrupt the same by adding it to mineral oil at a lower temperature. Therefore, practitioners do not use a "coagulation" bath that is immiscible with the polymeric solution and miscible with the dispersion medium. However, the main drawback of the Stoy method is that even up to more than 95% voids are achieved, as described in column 3, lines 39 - 41, "a non-sticky skin is formed on the surface of the droplets at the onset of coagulation." Such a skin cannot be controlled by such a method and is only partially permeable, so that there is a significant interference with absorption and desorption of large molecules, and makes it very desirable to produce non-skin-covered or controllable skin-covered micropore spheres. In addition, as will be shown in comparative examples hereinafter, beads made using the method described in Stoy possess non-isotropic pores, with large pores concentrated in the interior thus further contributing to their inefficiency in size exclusion chromatographic applications and desorption of large molecules.

Matsumoto, i U.S. patent nr. 4.486,549 beskriver generelt porøse fibrer og filamenter, men bekriver også dannelsen av polyakrylonitrilpartikler som har en porøs struktur ved tilsetning av den polymere løsning dråpevis inn i et atomiseringskammer i eksempel 1 i patentet. Imidlertid har kuler som er produsert med denne metode et lavt porevolum, 0,90 ml/g, som vist i sammenligningseksempel IA i denne søknaden; dette er ansvarlig for lav kapasitet. Partiklene har en tendens til å bli flate og ikke-kuleformede, som vist i figur 8, og dette vil forårsake sterke trykkfall. Matsumoto, in the U.S. patent no. 4,486,549 generally describes porous fibers and filaments, but also describes the formation of polyacrylonitrile particles having a porous structure by adding the polymeric solution dropwise into an atomization chamber in example 1 of the patent. However, spheres produced by this method have a low pore volume, 0.90 ml/g, as shown in Comparative Example IA of this application; this is responsible for low capacity. The particles tend to become flat and non-spherical, as shown in Figure 8, and this will cause strong pressure drops.

Av generell interesse er U.S. patent nr. 4,594,207 der teknologien er benyttet for å produsere porøse legemer, slik som fibrer, hule filamenter, rør, slanger, staver, blokker og pulver-strukturer fra polyolefiner, poly (vinylestere), polyamider, polyuretaner og polykarbonater. Der er justeringer i totalt porevolum, porestørrelse og porevegger som er gjort ved forskjellige løsningsforhold; porevolumene er eksemplifisert i 75 - 77,5% område. Patentet beskriver forming av den viskøse løsning ved metoder som krever ikke skjæring under avkjølingen. Eksemplene 1 - 5 i Josefiak-patentet beskriver formingen av hule filamenter ved å spinne løsningen gjennom et hult filamentapparat og så avkjøling; og eksemplene 5-7 beskriver dannelsen av membraner ved å dekke en glassplate med løsningen og så avkjøling. Det er også bemerket i U.S. patent nr. 4,666,607 spalte 2, linje 43 til spalte 3, linje 14, at han belærer vekk fra å bruke sterke skjærkrefter under kjølingen. Ikke på noe tidspunkt i beskrivelsene vurderer patentet bruken av turbulens under avkjølingen, hvilket sterkt antyder at kuler ikke ble vurdert. I kontrast, blir skjæring i den foreliggende oppfinnelse brukt i løsningen før og under kjøling, slik at det dannes dråper som avkjøles til kuler. Disse kulene gir en overraskende høy grad av separerings-muligheter innen kromatografisk bruk, lav motstand til kromatografisk strømming og utmerkete morfologiske fordeler for søylepakkingsanvendelser, slik som å ha god kompresjonsstyrke, og er i hovedsak sfæriske. I Zwick, Applied Polymer Symposia, nr. 6,109-149, 1967, ble en lignende metode brukt for å lage mikro-porøse fibrer ved bruk av polymere konsentrasjoner i våtspinnings-område 10 - 25%, og det ble produsert mikroporøse strukturer som hadde porevolum på 75 - 90%. Of general interest is the U.S. patent no. 4,594,207 where the technology is used to produce porous bodies, such as fibers, hollow filaments, tubes, tubes, rods, blocks and powder structures from polyolefins, poly (vinyl esters), polyamides, polyurethanes and polycarbonates. There are adjustments in total pore volume, pore size and pore walls that are made at different solution conditions; the pore volumes are exemplified in the 75 - 77.5% range. The patent describes forming the viscous solution by methods that do not require cutting during cooling. Examples 1 - 5 of the Josefiak patent describe the formation of hollow filaments by spinning the solution through a hollow filament apparatus and then cooling; and Examples 5-7 describe the formation of membranes by covering a glass plate with the solution and then cooling. It is also noted in the U.S. patent no. 4,666,607 column 2, line 43 to column 3, line 14, that he teaches away from using strong shear forces during cooling. At no point in the descriptions does the patent consider the use of turbulence during cooling, which strongly suggests that spheres were not considered. In contrast, shearing in the present invention is used in the solution before and during cooling, so that droplets are formed which are cooled into spheres. These spheres provide a surprisingly high degree of separation capability in chromatographic applications, low resistance to chromatographic flow, and excellent morphological advantages for column packing applications, such as having good compressive strength, and are essentially spherical. In Zwick, Applied Polymer Symposia, No. 6,109-149, 1967, a similar method was used to make microporous fibers using polymer concentrations in the wet spinning range of 10 - 25%, and microporous structures having pore volumes were produced of 75 - 90%.

I U.S. patent nr. 3,983,001 er det beskrevet en metode for å isolere biologiske aktive forbindelser ved affinintetskromato-grafi. Forbindelsene som ble isolert inkluderte enzymer, ko-enzymer, enzyminhibitorer, antistoffer, antigener, hormoner, karbohydrater, lipider, peptider og proteiner så vel som nukleo-tider, nukleinsyrer og vitaminer slik som vitamin B. De porøse bærerne er makroporøse, og krever sekundære formingsfremgangsmåter for å danne partikler fra gelen som er oppnådd ved å utføre denne oppfinnelsen, og er mindreverdige i andre kromatografiske frem-gangsmåter, særlig med hensyn til størrelseseksklusjons-kromatografi. In the U.S. patent no. 3,983,001, a method for isolating biologically active compounds by affinity chromatography is described. The compounds isolated included enzymes, co-enzymes, enzyme inhibitors, antibodies, antigens, hormones, carbohydrates, lipids, peptides and proteins as well as nucleotides, nucleic acids and vitamins such as vitamin B. The porous supports are macroporous, requiring secondary forming methods for forming particles from the gel obtained by practicing this invention, and are inferior to other chromatographic methods, particularly with respect to size exclusion chromatography.

Den nåværende situasjon på området mikroporøse kuler for rensing, kromatografi, enzymbinding o.l., er representert ved den sterkt porøse hydrofile harpiks som selges under varemerket SEPABEDS ved Mitsubishi Chemical Industries Limited. Disse angis å omfatte hårde gelkuler bestående av sterkt porøs hydrofil vinylpolymer. De har en gjennomsnittlig diameter på 120 mikron og et porevolum på mindre enn 1,6 ml/g. Det må også nevnes, at det samme selskap produserer DIAION som er sterkt porøse polymere kuler bestående av styren kryssbundet med divinylbenzen. Slike kuler har en trang porestørrelsesfordeling, deres porevolum er mindre enn 1,2 ml/g. The current situation in the area of microporous spheres for purification, chromatography, enzyme binding, etc., is represented by the highly porous hydrophilic resin sold under the trademark SEPABEDS by Mitsubishi Chemical Industries Limited. These are stated to comprise hard gel spheres consisting of highly porous hydrophilic vinyl polymer. They have an average diameter of 120 microns and a pore volume of less than 1.6 ml/g. It must also be mentioned that the same company produces DIAION, which are highly porous polymeric spheres consisting of styrene cross-linked with divinylbenzene. Such spheres have a narrow pore size distribution, their pore volume is less than 1.2 ml/g.

Det er således klart fra forholdene på området beskrevet ovenfor at en hovedulempe vedrørende mange mikroporøse polymere strukturer har vært porevolumet som er mindre enn ønsket, typisk fra 20 til 75% av polymerstrukturen, eller opp til 90%, men, som Castro beskriver i US patent 4.519.909, oppstår det mekaniske styrkeproblemer. Lavere eksklusjonsvolum øker mekanisk styrke, men gir lav kapasitet når det benyttes i strukturer slik som kromatografiadsorpsjonsmidler. Andre tidligere beskrevne strukturer er i form av fibrer, filamenter eller membraner og kan ikke bli effektivt benyttet til å pakke kromatografiske kolonner, således kreves det dyrt sekundært formingsutstyr. Mange av de tidligere beskrevne strukturene er ikke rigide og kan svelle med forandringer i ionestyrke eller løsningsmiddel, og gjøre søyle-pakking og kontroll vanskelig. It is thus clear from the conditions in the area described above that a main disadvantage regarding many microporous polymeric structures has been the pore volume which is smaller than desired, typically from 20 to 75% of the polymer structure, or up to 90%, but, as Castro describes in US patent 4,519,909, mechanical strength problems arise. Lower exclusion volume increases mechanical strength, but gives low capacity when used in structures such as chromatography adsorbents. Other previously described structures are in the form of fibers, filaments or membranes and cannot be effectively used to pack chromatographic columns, thus requiring expensive secondary forming equipment. Many of the previously described structures are not rigid and can swell with changes in ionic strength or solvent, making column packing and control difficult.

Det er nå blitt funnet at mikroporøse kuler, særlig med sfærisk form, som har et meget høyt eksklusjonsvolum, en vesentlig hudløs overflate, store porediametere og høy mekanisk styrke kan fremstilles i termisk-indusert fasesepareringsmetoder ved om-hyggelig valg av fremgangsmåteteknikker. Slike kuler er nye og deres verdifulle egenskaper er fullstendig uventet i lys av hva som tidligere er beskrevet på området, og de beste materialene er kommersielt tilgjengelige i dag. De hudløse kulene i denne oppfinnelsen tillater tilgang av store molekyler til deres indre overflateområder. It has now been found that microporous spheres, particularly of spherical shape, which have a very high exclusion volume, a substantially skinless surface, large pore diameters and high mechanical strength can be produced in thermally induced phase separation methods by careful selection of process techniques. Such spheres are new and their valuable properties are completely unexpected in light of what has previously been described in the field, and the best materials are commercially available today. The skinless spheres of this invention allow access of large molecules to their inner surface areas.

De er ifølge oppfinnelsen fremstilt ved According to the invention, they are produced by

(i) oppvarming og blanding av en polymer eller kopolymer valgt fra gruppen bestående av vinyladdisjonspolymerer, kondensasjonspolymerer og oksydasjonspolymerer som er løselige i et væskemedium og normalt danner stive strukturer ved de temperaturer hvorved kulene skal brukes, med en blanding omfattende et organisk eller uorganisk, flytende løsningsmiddel i stand til å oppløse nevnte polymer eller kopolymer uten permanent kjemisk omdannelse, og et flytende ikke-løsningsmiddel som er ublandbart med nevnte polymer (i) heating and mixing a polymer or copolymer selected from the group consisting of vinyl addition polymers, condensation polymers and oxidation polymers which are soluble in a liquid medium and normally form rigid structures at the temperatures at which the balls are to be used, with a mixture comprising an organic or inorganic, liquid solvent capable of dissolving said polymer or copolymer without permanent chemical conversion, and a liquid non-solvent which is immiscible with said polymer

eller kopolymer, under dannelse av en homogen løsning: or copolymer, forming a homogeneous solution:

(ii) bryting av den homogene løsningen til små dråper; (iii) avkjøling av de små dråpene, eventuelt i nærvær av en inert væske, for å bevirke faseseparering og størkning av polymeren eller kopolymeren i de små dråpene; (iv) separering av de små dråpene fra inert væske og løsnings-middel/ ikke-løsningsblandingen under dannelse av isotrope porøse kuler. (ii) breaking the homogeneous solution into small droplets; (iii) cooling the droplets, optionally in the presence of an inert liquid, to effect phase separation and solidification of the polymer or copolymer in the droplets; (iv) separation of the small droplets from the inert liquid and the solvent/non-solvent mixture to form isotropic porous spheres.

Morfologien til kulene gjør dem ideelt egnet for de fleste The morphology of the balls makes them ideally suited for most people

kromatografibruksområder, særlig for kromatografi av proteiner. chromatography applications, especially for chromatography of proteins.

De kan også benyttes for enzymimmobilisering og for mange andre applikasjoner. They can also be used for enzyme immobilization and for many other applications.

BESKRIVELSE AV TEGNINGENE DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Oppfinnelsen illustreres ved: The invention is illustrated by:

FIG. 1 som er et fotomikrograf i 500X forstørrelse av mikro-porøse sfæriske polymere-kopolymere kuler i denne oppfinnelse, og illustrerer en hudløs overflate; FIG. 2 som er et mikroskopfotografi i 2000X forstørrelse av et tverrsnitt av en mikroporøs kule fra FIG. 1, og illustrerer høyt porevolum på 97% og ensartet, ikke-cellulær morfologi; FIG. 3 som er et mikroskopfotografi i 1440X forstørrelse av en del av en polymer-kopolymer kule i tråd med denne oppfinnelse, og illustrerer en ensartet diameter av ikke-cellulær poremorfo-logi, et porevolum på 97% og en vesentlig matriselikhet; og FIG. 4 som er et mikroskopfotografi i 2000X forstørrelse av en del av et tidligere beskrevet polypropylenskum, (Castro, U.S. 4,519,909, fig. 67) som viser en 75 porevolum, mikroporøs og ikke-cellulær struktur. Strukturen er ikke en kule. FIG. 5 som er et mikroskopfotografi i 111X forstørrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitripartikkel (Stoy, U.S. 4,110,529, eksempel 1) som viser en ikke sfærisk 11 skive"-formet kule som har et hudbelegg på den ytre overflaten. FIG. 6 som er et mikroskopfotografi i 442X forstørrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Stoy, U.S. 4,110,529, eksempel 2) og viser en kule med ekstremt stor indre porestørrelse på 20 til 40 mikron i diameter. FIG. 7 som er et mikroskopfotografi i 50X forstørrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Stoy, U.S. 4,110,529, eksempel 2) og viser en ikke-ensartet porestruk-tur. FIG. 8 som er et mikroskopfotografi i 347X størrelse av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Matsumoto, U.S. 4,486,549) og som viser en ikke-ensartet tallerkenformet struktur. FIG. 1 which is a photomicrograph at 500X magnification of micro-porous spherical polymer-copolymer spheres of this invention, illustrating a skinless surface; FIG. 2 which is a microscope photograph at 2000X magnification of a cross-section of a microporous sphere from FIG. 1, illustrating high pore volume of 97% and uniform, non-cellular morphology; FIG. 3 which is a microscope photograph at 1440X magnification of a portion of a polymer-copolymer sphere in accordance with this invention, illustrating a uniform diameter of non-cellular pore morphology, a pore volume of 97% and a substantial matrix similarity; and FIG. 4 which is a photomicrograph at 2000X magnification of a portion of a previously described polypropylene foam, (Castro, U.S. 4,519,909, fig. 67) showing a 75 pore volume, microporous and non-cellular structure. The structure is not a sphere. FIG. 5 which is a microscope photograph at 111X magnification of a portion of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, U.S. 4,110,529, Example 1) showing a non-spherical 11" disc-shaped sphere having a skin coating on the outer surface. FIG. 6 which is is a photomicrograph at 442X magnification of a portion of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, U.S. 4,110,529, Example 2) showing a sphere with an extremely large internal pore size of 20 to 40 microns in diameter.FIG.7 which is a photomicrograph at 50X magnification of part of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, U.S. 4,110,529, Example 2) and shows a non-uniform pore structure.FIG.8 which is a 347X microscope photograph of a previously described polyacrylonitrile particle (Matsumoto, U.S. 4,486,549) and shows a non-uniform plate-shaped structure.

Det kan også fremstilles slike porøse polymere kuler hvor porene er minst delvis fylt med en høy molekylær forbindelse, og kulene er i hovedsak runde. It is also possible to produce such porous polymeric spheres where the pores are at least partially filled with a high molecular compound, and the spheres are essentially round.

I en foretrukket fremgangsmåte for å lage kulene, blir en polymer eller kopolymer løst opp i en løsningsblanding som bare kan løse opp polymeren ved økete temperaturer. Løsningsblandingen inneholder en god løsning for polymeren blandet med minst ett additiv som nedsetter den løsende egenskap til løsningsmidlet. Dette additivet kan være et ikke-løsningsmiddel for polymeren. Den homogene polymerløsningen blir så oppslemmet i en varm inert dispersjonsvæske. De to væskefaseblandinger røres kraftig for å produsere dråper av polymerløsningen. Dråpene blir tilført til en avkjølt inert løsning under omrøring. Dråpene blir så samlet og den polymere løsning blir ekstrahert for å gi de porøse kulene i denne oppfinnelsen. Kulene er isotropiske med porer som varierer fra 0,002 - 5 mikron i diameter. Ingen celler som binder sammen porene kan ses som beskrevet innenfor feltet tidligere. Celle-diameteren til porediameterforhold C/P vil følgelig være 1,0 og skiller dem fra de foretrukne utførelsesformer i de ovenfor nevnte Castro-patenter. Den ensartede mikroporøsitet er trodd å skyldes seleksjon av den rette løsnings/ikke-løsningsblanding. Tilset-ningen av ikke-løsningen øker hastigheten av fasesepareringen. Bruk av mindre enn ca. 10% av polymervekten i løsningen er foretrukket for å gi et porevolum større enn 90%. De fakta som viser at kulene er vesentlig hudløse, at de ikke klumper seg sammen og at de har god mekanisk styrke endog ved høye porevolum, er fullstendig uventet. In a preferred method for making the balls, a polymer or copolymer is dissolved in a solution mixture which can only dissolve the polymer at elevated temperatures. The solution mixture contains a good solution for the polymer mixed with at least one additive which reduces the dissolving property of the solvent. This additive may be a non-solvent for the polymer. The homogeneous polymer solution is then slurried in a warm inert dispersion liquid. The two liquid phase mixtures are stirred vigorously to produce droplets of the polymer solution. The drops are added to a cooled inert solution while stirring. The droplets are then collected and the polymeric solution is extracted to provide the porous beads of this invention. The spheres are isotropic with pores ranging from 0.002 - 5 microns in diameter. No cells that bind together the pores can be seen as described within the field previously. The cell diameter to pore diameter ratio C/P will therefore be 1.0, distinguishing them from the preferred embodiments in the aforementioned Castro patents. The uniform microporosity is believed to be due to selection of the right solution/non-solution mixture. The addition of the non-solution increases the rate of phase separation. Use of less than approx. 10% of the polymer weight in the solution is preferred to give a pore volume greater than 90%. The facts that show that the balls are essentially skinless, that they do not clump together and that they have good mechanical strength even with high pore volumes, are completely unexpected.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

De porøse kulene i denne oppfinnelsen kan fremstilles fra et bredt spektrum av termoplastiske organiske polymerer, inklusive vinyltilsatte polymerer, kondensasjonspolymerer og oksydasjonspolymerer. Det eneste kravet er at polymerene er løselige i et flytende medium og at de danner normalt rigide strukturer ved temperaturer der kulene vil bli benyttet. Således ville det være overflødig å liste opp alle nyttige tilsetninger og kondenserings-polymerer som er laget f.eks. fra vinyl og akrylestere og etere, eller andre estere av umettede syrer og alkoholer slik som poly-acetaler, polyamider, polyestere, polyuretaner, polysiloksaner, polyoksiraner, polydiener, o.s.v., siden ingen polymerer som er fysisk løselige som således kan bli ekskludert. Illustrerende polymerer er vel kjente, som det er klart fra tidligere arbeid i feltet som er spesielt nevnt ovenfor. Fortrinnsvis vil polymerene imidlertid bestå av en vinyltil-setningspolymer eller kopolymer, "kopolymer" som en betegnelse som inkluderer terpolymerer så vel som de fra fire til flere komonomerer og fortrinnsvis en vinyl-tilsatt polymer eller kopolymer som omfattende et poly(C2-C6-mono-olefin), en poly(vinylaminoaromat), en poly(vinylaromat), et poly(vinylhalogenid), et poly(Cj-Cgalkyl (met)akrylat), et N-hydroksy-inneholdende (C^-Cg) alkyl(met)akrylamid, eller en blanding av enhver av de foregående polymerer med polyolefiner slik som poly (etylen) , poly (propylen) ; poly (styren) , polyvinyl-klorid), poly(metylmetakrylat), o.l.. Polyakrylonitril eller kopolymerer av dette kan bli benyttet i utførelsen av den foreliggende oppfinnelse. The porous spheres of this invention can be made from a wide range of thermoplastic organic polymers, including vinyl-added polymers, condensation polymers and oxidation polymers. The only requirement is that the polymers are soluble in a liquid medium and that they form normally rigid structures at temperatures where the balls will be used. Thus, it would be redundant to list all useful additives and condensation polymers that have been made e.g. from vinyl and acrylic esters and ethers, or other esters of unsaturated acids and alcohols such as polyacetals, polyamides, polyesters, polyurethanes, polysiloxanes, polyoxiranes, polydienes, etc., since no polymers that are physically soluble can thus be excluded. Illustrative polymers are well known, as is clear from prior work in the field specifically mentioned above. Preferably, however, the polymers will consist of a vinyl addition polymer or copolymer, "copolymer" being a term that includes terpolymers as well as those of four to more comonomers and preferably a vinyl addition polymer or copolymer comprising a poly(C2-C6 mono -olefin), a poly(vinylaminoaromatic), a poly(vinylaromatic), a poly(vinyl halide), a poly(Cj-Cgalkyl (meth)acrylate), an N-hydroxy-containing (C^-Cg)alkyl(meth) acrylamide, or a mixture of any of the foregoing polymers with polyolefins such as poly(ethylene), poly(propylene); poly(styrene), polyvinyl chloride), poly(methyl methacrylate), etc. Polyacrylonitrile or copolymers thereof can be used in the implementation of the present invention.

Som løsninger for polymerene, kan enhver organisk eller uorganisk løsning, som er i stand til å løse dem uten permanent kjemisk transformasjon bli benyttet. Disse kan inkludere, i de tilfeller hvor polyakrylonitril blir benyttet som polymeren, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylsulfon, vandige løsninger av sinkklorid og natriumtiocyanat. As solutions for the polymers, any organic or inorganic solution capable of dissolving them without permanent chemical transformation can be used. These may include, in cases where polyacrylonitrile is used as the polymer, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylsulfone, aqueous solutions of zinc chloride and sodium thiocyanate.

Ikke-løsningsmidler kan omfatte ethvert væskemedium som ikke kan blandes med polymerene eller kopolymerene. I tilfellet hvor polyakrylonitril blir benyttet som polymer, kan ikke-løsnings-midlene omfatte urea, vann, glycerin, propylenglykol, etylenglykol eller blandinger av disse. Non-solvents can include any liquid medium that is immiscible with the polymers or copolymers. In the case where polyacrylonitrile is used as polymer, the non-solvents may include urea, water, glycerin, propylene glycol, ethylene glycol or mixtures thereof.

Ikke-oppløsningsdispersjonsmidler kan omfatte ethvert væskemedium som er uoppløselig med polymerene eller kopolymerene og polymeroppløsningen. Vanligvis vil de omfatte væsker med lav polaritet, slik som alifatiske, aromatiske eller hydroaromatiske hydrokarboner og deres halogenerte derivater, lavmolekylvekt-polysiloksaner, olefiner, etere og lignende forbindelser. Non-solvent dispersants may include any liquid medium that is insoluble with the polymers or copolymers and the polymer solution. Typically they will include liquids of low polarity, such as aliphatic, aromatic or hydroaromatic hydrocarbons and their halogenated derivatives, low molecular weight polysiloxanes, olefins, ethers and similar compounds.

Valget av oppløsningsmidler og ikke-løsningsmidlér er ikke lett å beskrive her, siden de er innbyrdes avhengige så vel som avhengig av valget av polymeren eller kopolymeren som benyttes. Hvis polyakrylonitril blir benyttet som polymer, så omfamtter de foretrukne løsnings-ikke-løsningssystemene en oppløsningsblanding av dimetylsulfon-urea-vann eller dimetylsulfoksyd eller dimetylsulfon med enten vann, etylenglykol, eller propylenglykol tilsatt og de varme inerte løsningene som velges er lavere alifatiske, aromatiske, hydroaromatiske hydrokarboner slik som mineralolje, lavodørpetroleumsoppløsninger, eller kerosen. Som ekstraksjons-midler, foretrekkes lavere alkanoler, slik som metanol eller etanol"eller lavere ketoner, slik som aceton og vann. The choice of solvents and non-solvents is not easy to describe here, as they are interdependent as well as dependent on the choice of polymer or copolymer used. If polyacrylonitrile is used as the polymer, then the preferred solution-non-solution systems include a solution mixture of dimethylsulfone-urea-water or dimethylsulfoxide or dimethylsulfone with either water, ethylene glycol, or propylene glycol added and the hot inert solutions selected are lower aliphatic, aromatic, hydroaromatic hydrocarbons such as mineral oil, kerosene solutions, or kerosene. As extractants, lower alkanols, such as methanol or ethanol, or lower ketones, such as acetone and water, are preferred.

Morfologien i den foreliggende oppfinnelse er også meget vanskelig å oppnå ved konvensjonelle løsningsfaseseparasjons-teknikker. I de tilfellene forårsaker løsningsdiffusjon enten asymmetriske morfologier som dannes eller meget mindre porer. Se U.S. patent nr. 4,486,549, eksempel 1, hvor porøse polyakrylonitrilpartikler dannet fra en atomiseringsbeholder og herdet i vandig dimetylformamid ved bruk av en løsningsfaseinversjons-fremgangsmåte ga lavt porevolum og ikke runde partikler. The morphology of the present invention is also very difficult to achieve by conventional solution phase separation techniques. In those cases, solution diffusion causes either asymmetric morphologies to form or much smaller pores. See U.S. Patent No. 4,486,549, Example 1, where porous polyacrylonitrile particles formed from an atomization vessel and cured in aqueous dimethylformamide using a solution phase inversion method produced low pore volume and non-round particles.

I en passende måte å fortsette, blir polymeren eller kopolymeren løst opp i en varm løsnings/ikke-løsningsblanding laget slik at polymren eller kopolymeren er løselig bare ved forhøyede temperaturer. Sammensetningen av blandingen som kreves for å imøtekomme denne betingelse blir bestemt ved å utføre fordampningspunkteksperimenter for å bestemme temperaturen hvor faseseparasjon opptrer. I tilfellet hvor polyakrylonitril blir benyttet som polymeren, vil løsningen fortrinnsvis være enten dimetylsulfoksyd eller dimetylsulfon og ikke-løsningen vil være valgt fra vann, urea, glycerol, etylenglykol, propylenglykol, eller en kombinasjon av dette. Fortrinnsvis vil et typisk totalt løsnings/ikke-løsningsforhold variere fra 95/5 til 65/35 for vekt. Typiske polymerkonsentrasjoner vil omfatte fra 0,5 til omkring 20%, fortrinnsvis mindre enn 10 vekt-%, totalt av fast polymer i løsnings/ikke-løsningsblandingen. In a convenient way to proceed, the polymer or copolymer is dissolved in a hot solution/non-solvent mixture made such that the polymer or copolymer is soluble only at elevated temperatures. The composition of the mixture required to meet this condition is determined by performing vapor point experiments to determine the temperature at which phase separation occurs. In the case where polyacrylonitrile is used as the polymer, the solution will preferably be either dimethyl sulfoxide or dimethyl sulfone and the non-solvent will be selected from water, urea, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, or a combination thereof. Preferably, a typical total solution/non-solvent ratio will range from 95/5 to 65/35 by weight. Typical polymer concentrations will comprise from 0.5 to about 20%, preferably less than 10% by weight, of total solid polymer in the solution/non-solution mixture.

Den varme polymerløsningen blir dispersert med omrøring i en væske f.eks., mineralolje, som er vesentlig ikke-blandbar med løsningen. Typisk blir 1 volum av polymerløsningen dispersert i 4 volumer av mineralolje. Dråpene blir så avkjølt under fase-separeringstemperaturen. Polymerfasen separeres fra løsnings/- ikke-løsningsvæsken og så felles ut som dråper av fast polymer og løsning. De faste dråpene blir så fjernet fra mineraloljen. The hot polymer solution is dispersed with stirring in a liquid, eg, mineral oil, which is substantially immiscible with the solution. Typically, 1 volume of the polymer solution is dispersed in 4 volumes of mineral oil. The droplets are then cooled below the phase separation temperature. The polymer phase is separated from the solvent/non-solvent liquid and then precipitates as droplets of solid polymer and solution. The solid droplets are then removed from the mineral oil.

De oppsamlede dråpene blir så ekstrahert med et materiale som er blandbart med løsnings-/ikke-løsningsblandingen, men som ikke er et løsningsmiddel for polymeren. De ekstraherte kulene blir tørket for å lage et mikroporøst produkt. Porestørrelsen av kulen kan bli variert fra 0,002 mikron til 5 mikron ved å variere kopolymersammensetningen eller konsentrasjonen og typen av ikke-løsningsmiddel. Den totale porevolum blir bestemt ved den originale konsentrasjonen av polymeren i løsnings/ikke-løsnings-blandingen. Det er også overveiet i denne oppfinnelsen å fjerne løsningsmaterialet fra de faste kulene ved enhver annen passende metode slik som enkel vasking i tilfelle av væskeløsninger. The collected droplets are then extracted with a material that is miscible with the solvent/non-solvent mixture but is not a solvent for the polymer. The extracted spheres are dried to create a microporous product. The pore size of the sphere can be varied from 0.002 microns to 5 microns by varying the copolymer composition or the concentration and type of non-solvent. The total pore volume is determined by the original concentration of the polymer in the solution/non-solution mixture. It is also contemplated in this invention to remove the solvent material from the solid spheres by any other suitable method such as simple washing in the case of liquid solutions.

Spesifikke bruksområder for denne teknikk vil bli eksemplifisert i detalj senere. Specific applications of this technique will be exemplified in detail later.

Når det benyttes her og i de tilhørende patentkrav, betyr betegnelsen "porevolum" millilitere av luft pr. gram polymer. Porevolumet er direkte en funksjon av polymerkonsentrasjonen. Kulene med porevolum større enn 1,5 ml/g blir spesielt foretrukket. Porevolumet blir målt ved vanlige hjelpemidler slik som kvikksølvporøsimetri. When used here and in the associated patent claims, the term "pore volume" means milliliters of air per grams of polymer. The pore volume is directly a function of the polymer concentration. The balls with a pore volume greater than 1.5 ml/g are particularly preferred. The pore volume is measured using common aids such as mercury porosimetry.

Betegnelsen "vesentlig ikke-svellbar i vann" betyr at i vann vil volumet av kulene øke gjennom svelling med mindre enn omkring 5%. Ikke-svellbare kuler blir foretrukket siden totalvolumet forblir hovedsakelig konstant i søylekromatografiske applikasjoner, noe som resulterer i konsistente strømningshastigheter og neglisjerbare topptrykktap. Betegnelsen "hudløs" er ment å definere porøse partikler som ikke viser en overflatehud og derved er effektive for å dirigere absorpsjon av høymolekylære vekt-molekyler. Total tetthet av polymerkulene blir målt på konvensjonelle måter, f.eks. ved avtapping til konstant volum. Kulene i denne oppfinnelse vil fortrinnsvis ha en totaltetthet på større enn 5 ml/g. Lavere totaltettheter er ikke ønskelig fordi de har en tendens til å ha lavere kapasiteter. Den øvre grense for totaltetthet er omkring 15 ml/g. Ved nivåer over dette blir ingen økonomisk fordel oppnådd og den mekaniske styrke blir redusert. Den gjennomsnittlige kulediameter kan variere vidt, avhengig av dens bruk. Fortrinnsvis vil den være fra omkring 5 mikron til omkring 2 mm, mer å foretrekke fra 5 mikron til omkring 150 mikron. Spesiell benevnelse blir gjort av kulediametere på omkring 5 mikron; disse er på en enestående måte passende for analytisk høytrykksvæskekromatografi. For andre kromatografibruk, er generelt, kulestørrelser på omkring 5 til omkring 150 mikron foretrukket, spesielt fra 5 til 20 mikron, og spesielt foretrukket fra 20 til 100 mikron. Kulestørrelser kan bli målt på konvensjonelle måter, f.eks., ved bruk av en partikkelstørrelse-analysator. Skjønt porestørrelsene kan variere vidt, og er målt på konvensjonelle måter, f.eks. ved nitrogenadsorpsjon eller kvikksølvintrusjon, blir det foretrukket at den gjennomsnittlige porediameter er fra 0,002 til omkring 5 mikron og, spesielt å foretrekke, fra omkring 0,1 til omkring 1 mikron. Også kuler med en gjennsnittlig porediameter fra omkring 0,002 til omkring 0,1 mikron er å foretrekke. Når kulene blir benyttet for å inneholde en forbindelse, blir det foretrukket at forbindelsen omfatter et protein, et enzym, et peptid, en nukleinsyre, et polysakkarid, et fargestoff, et pigment, eller en blanding av ethvert av de foregående, men spesielt et protein. Kulene kan bli fylt med slike fysiske inklusjoner, fysisk adsorpsjon eller kjemisk binding avhengig av forbindelsen. I alle fall, den porøse kule som benyttes fortrinnsvis vil være én der porediameteren er minst omkring 3 ganger diameteren til forbindelsen. The term "substantially non-swellable in water" means that in water the volume of the spheres will increase through swelling by less than about 5%. Non-swellable beads are preferred since the total volume remains essentially constant in column chromatographic applications, resulting in consistent flow rates and negligible head pressure losses. The term "skinless" is intended to define porous particles that do not exhibit a surface skin and thereby are effective in directing absorption of high molecular weight molecules. Total density of the polymer spheres is measured in conventional ways, e.g. when draining to constant volume. The balls in this invention will preferably have a total density of greater than 5 ml/g. Lower overall densities are not desirable because they tend to have lower capacities. The upper limit for total density is around 15 ml/g. At levels above this, no economic benefit is achieved and the mechanical strength is reduced. The average ball diameter can vary widely, depending on its use. Preferably it will be from about 5 microns to about 2 mm, more preferably from 5 microns to about 150 microns. Special mention is made of ball diameters of about 5 microns; these are uniquely suited to analytical high pressure liquid chromatography. For other chromatography uses, in general, bead sizes of about 5 to about 150 microns are preferred, particularly from 5 to 20 microns, and particularly preferred from 20 to 100 microns. Sphere sizes can be measured in conventional ways, eg, using a particle size analyzer. Although the pore sizes can vary widely, and are measured in conventional ways, e.g. in the case of nitrogen adsorption or mercury intrusion, it is preferred that the average pore diameter is from about 0.002 to about 5 microns and, particularly preferably, from about 0.1 to about 1 micron. Also, spheres having an average pore diameter of from about 0.002 to about 0.1 micron are preferred. When the beads are used to contain a compound, it is preferred that the compound comprises a protein, an enzyme, a peptide, a nucleic acid, a polysaccharide, a dye, a pigment, or a mixture of any of the foregoing, but especially a protein . The spheres can be filled with such physical inclusions, physical adsorption or chemical bonding depending on the compound. In any case, the porous sphere used will preferably be one in which the pore diameter is at least about 3 times the diameter of the compound.

Konvensjonelle teknikker blir benyttet for å bruke adsorp-sjonskapasiteten til de porøse kulene i denne oppfinnelsen. Kulene kan benyttes, f.eks., for å adsorbere vitaminer, anti-biotika, enzymer, steroider og andre bioaktive substanser fra fermenteringsløsninger. De kan bli benyttet til å avfarge forskjellige sukkerløsninger. De kan bli benyttet for å avfarge sakkaridinneholdende treløsninger. De kan bli benyttet som søylepakking for gasskromatografi, størrelseseksklusjons-kromatografi, affinitetskromatografi eller ionebytterkromato-grafi, revers fase eller hydrofob interaksjonsbruksområder. De er anvendbare til å fjerne fenol, og til å fjerne forskjellige overflateaktive substanser. De kan adsorbere en rekke parfymer. De kan avfarge avfallsutslipp i papircelluloseproduksjon, de kan avfarge og rense en rekke kjemikalier. Conventional techniques are used to utilize the adsorption capacity of the porous spheres in this invention. The spheres can be used, for example, to adsorb vitamins, antibiotics, enzymes, steroids and other bioactive substances from fermentation solutions. They can be used to decolorize different sugar solutions. They can be used to decolorize saccharin-containing wood solutions. They can be used as column packing for gas chromatography, size exclusion chromatography, affinity chromatography or ion exchange chromatography, reverse phase or hydrophobic interaction applications. They are useful for removing phenol, and for removing various surfactants. They can adsorb a variety of perfumes. They can decolorize waste emissions in paper cellulose production, they can decolorize and purify a number of chemicals.

Kulene i denne oppfinnelsen er særlig anvendbare for protein-separasjon. Proteinene som er spesielt passende for opprensing ved bruk av kulene i denne oppfinnelse er alfa-laktoalbumin, albumin, gammaglobulin, albumininterferon o.l.. The beads of this invention are particularly useful for protein separation. The proteins that are particularly suitable for purification using the beads of this invention are alpha-lactoalbumin, albumin, gamma globulin, albumin interferon, etc.

BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMENE DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

De følgende eksemplene illustrerer den foreliggende oppfinnelse. Porestørrelsesbestemmelsene i eksemplene 4-8 ble gjort ved undersøkelse av SEM mikroskopiske fotografier. The following examples illustrate the present invention. The pore size determinations in Examples 4-8 were made by examination of SEM microscopic photographs.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

5 g med en våt kopolymer som inneholder 99 mol-% polyakrylonitril og 1 mol-% av dimetylsulfoksyd (1:1 kopolymer: vann i vekt) ble omblandet med 5 g urea og 30 g dimetylsulfon til å bli en pudderblanding. Blandingen ble plassert i en 1 liters flaske med 100 ml mineralolje opphetet til 160°C. Blandingen ble omrørt til to væskefaser kom frem, én fase var en homogen polymerløsning, den andre mineraloljen. Rask omrøring av blandingen med en ovenfra roterende rører ga en suspensjon som bestod av dråper av den varme (omkring 120°C) polymerløsningen i mineralolje. Dråpene ble avkjølt ved å overføre suspensjonen via en kanyle til en annen rørt blanding som bestod av 500 ml av mineralolje, 6 g dimetyl-sulf on, og 1 g urea holdt på 70°C. Dråpene størknet ved kontakt med den kaldere mineralolje. Blandingen ble avkjølt og omrørt til romtemperatur, så fortynnet med metylenklorid for å redusere viskositeten av oljen. Dråpene ble samlet opp på en Buchner-trakt og vasket med metylenklorid, så ble løsningen ekstrahert med 200 ml aceton i 1,5 timer ved romtemperatur. De resulterende kulene ble undersøkt ved overflateelektronmikroskopi og ble observert å være høygradig porøse, med relativt ensartete porediametere på omkring 0,5 mikron. Porene ble utvidet gjennom den ytre overflate av kulene. Kulene varierte i størrelse fra 10 mikron til få millimeter i diameter. Et SEM-fotografi av et tverrsnitt av disse kulene vises som på FIGUR 2. 5 g of a wet copolymer containing 99 mol% polyacrylonitrile and 1 mol% of dimethylsulfoxide (1:1 copolymer: water by weight) was re-mixed with 5g of urea and 30g of dimethylsulfone to form a powder mixture. The mixture was placed in a 1 liter bottle with 100 ml of mineral oil heated to 160°C. The mixture was stirred until two liquid phases emerged, one phase being a homogeneous polymer solution, the other the mineral oil. Rapid stirring of the mixture with an overhead rotary stirrer produced a suspension consisting of droplets of the hot (about 120°C) polymer solution in mineral oil. The drops were cooled by transferring the suspension via a cannula to another stirred mixture consisting of 500 ml of mineral oil, 6 g of dimethyl sulfone, and 1 g of urea maintained at 70°C. The drops solidified on contact with the colder mineral oil. The mixture was cooled and stirred to room temperature, then diluted with methylene chloride to reduce the viscosity of the oil. The drops were collected on a Buchner funnel and washed with methylene chloride, then the solution was extracted with 200 ml of acetone for 1.5 hours at room temperature. The resulting spheres were examined by surface electron microscopy and were observed to be highly porous, with relatively uniform pore diameters of about 0.5 microns. The pores were expanded through the outer surface of the spheres. The spheres ranged in size from 10 microns to a few millimeters in diameter. An SEM photograph of a cross-section of these spheres is shown as in FIGURE 2.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL IA COMPARISON EXAMPLE IA

Partiklene ble laget ved fremgangsmåten omtalt i eksempel 1 til Matsumoto, U.S. patent nr. 4,486,549. 120 g av polyakrylo-nitrilhomopolymer ble løst opp i 1800 ml av dimetylformamid og den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis i en roterende atomiseringsbeholder (modell PPH 3 06 00D oppnådd fra Sames Electrostatic Inc.) med en hastighet på 20 ml pr. min. inn i en 20% vandig dimetylformamdioppløsning hvorved der ble oppnådd partikler av polyakrylonitril. Et SEM-fotografi (FIGUR 8) viser en forskjellig form og morofologi enn oppnådd med fremgangsmåtene fra eksemplene heri. The particles were made by the method described in Example 1 of Matsumoto, U.S. Patent No. 4,486,549. 120 g of polyacrylonitrile homopolymer was dissolved in 1800 ml of dimethylformamide and the resulting solution was added dropwise into a rotary atomizing vessel (model PPH 3 06 00D obtained from Sames Electrostatic Inc.) at a rate of 20 ml per minute. my. into a 20% aqueous dimethylformamide solution whereby particles of polyacrylonitrile were obtained. An SEM photograph (FIGURE 8) shows a different shape and morphology than obtained by the methods of the examples herein.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER IB - 1C COMPARATIVE EXAMPLES IB - 1C

Kulene ble preparert ifølge beskrivelsene til Stoy, U.S. patent nr. 4,110,529. Ved å følge den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 til Stoy, ble polyakrylonitril løst opp i dimetyl-sulf oksyd dispersert i parafinolje og helt i en tynn stråle inn i vann ved 15°C. Fremgangsmåten ble så gjentatt ifølge eksempel 2 til Stoy (helling av emulsjonen inn i vann ved 60°C). De sfæriske porøse kulene ble separert og fotografert med et overflate-elektronmikroskop. Fotografiene vises som FIGURENE 5 og 6. Kulene har et porøst ytre og ytterst store mellombindende porer i det indre, forskjellig fra de i den foreliggende oppfinnelse der kulene er hovedsakelig isotropiske. The spheres were prepared according to the descriptions of Stoy, U.S. Patent No. 4,110,529. By following the general procedure in example 1 to Stoy, polyacrylonitrile was dissolved in dimethyl sulfoxide dispersed in paraffin oil and poured in a thin stream into water at 15°C. The procedure was then repeated according to example 2 to Stoy (pouring the emulsion into water at 60°C). The spherical porous spheres were separated and photographed with a surface electron microscope. The photographs are shown as FIGURES 5 and 6. The spheres have a porous exterior and extremely large inter-binding pores in the interior, different from those in the present invention where the spheres are mainly isotropic.

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

Fremgangsmåten i eksmepel 1 ble gjentatt med henholdsvis poly(sulfon) og dimetylformamid; dimetylformamid og vann; og N-metylpyrrolidon og vann som løsningsblandingskomponenter for å danne mikroporøse kuler ifølge denne oppfinnelsen. The procedure in example 1 was repeated with poly(sulfone) and dimethylformamide respectively; dimethylformamide and water; and N-methylpyrrolidone and water as solution mixture components to form microporous spheres of this invention.

EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 9% av polymeren i eksempel 2 og 21% vann. En mikroporøs kule ble oppnådd med gjennomsnittlig porestørrelse på 0,8 mikron. The procedure in Example 1 was repeated using 9% of the polymer in Example 2 and 21% water. A microporous sphere was obtained with an average pore size of 0.8 microns.

EKSEMPEL 4 EXAMPLE 4

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble generelt gjentatt ved bruk av 15% av polymeren i eksempel 2 og 15% vann. Imidlertid ble polymerdispersjonen isteden pipettert inn i en flaske med romtemperaturmineralolje. Mikroporøse delvis hudløse kuler ble oppnådd med gjennomsnittlig porestørrelse på 0,7 mikron. The procedure in Example 1 was generally repeated using 15% of the polymer in Example 2 and 15% water. However, the polymer dispersion was instead pipetted into a bottle of room temperature mineral oil. Microporous partially skinless spheres were obtained with an average pore size of 0.7 microns.

EKSEMPEL 5 EXAMPLE 5

Fremgangsmåten i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av 15% av en polymer som består av 95,5 mol-% akrylonitril, 3,4 mol-% metylmetakrylat og 1,1 mol-% akrylamidometylpropylsulfonsyre og 15% vann som en ikke-løsning; mikroporøse delvis hudløse kuler ble oppnådd med gjennomsnittlig porestørrelse på 0,2 - 0,3 mikron. The procedure of Example 4 was repeated using 15% of a polymer consisting of 95.5 mol% acrylonitrile, 3.4 mol% methyl methacrylate and 1.1 mol% acrylamidomethylpropylsulfonic acid and 15% water as a non-solution; microporous partially skinless spheres were obtained with an average pore size of 0.2 - 0.3 microns.

EKSEMPEL 6 EXAMPLE 6

Fremgangsmåten i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av 15% av polymeren i eksempel 5 og 20% vann som en ikke-løsning; mikroporøse delvis hudløse kuler ble oppnådd med en gjennomsnittlig porestørrelse på 0,7 mikron. The procedure of Example 4 was repeated using 15% of the polymer of Example 5 and 20% water as a non-solution; microporous partially skinless spheres were obtained with an average pore size of 0.7 microns.

EKSEMPEL 7 EXAMPLE 7

Fremgangsmåten i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av 15% av en kopolymer som omfatter 90 mol-% akrylonitril og 10 mol-% metylmetakrylatenheter og mikroporøse delvis hudløse kuler ble oppnådd ved gjennomsnittlige porestørrelse på 3,5 - 6,5 mikron. The procedure of Example 4 was repeated using 15% of a copolymer comprising 90 mol% acrylonitrile and 10 mol% methyl methacrylate units and microporous partially skinless spheres were obtained at average pore sizes of 3.5 - 6.5 microns.

SAMMENLIGNENDE EKSEMPEL ID COMPARATIVE EXAMPLE ID

Fremgangsmåten i eksmepel 4 ble gjentatt ved bruk av 15% av en kopolymer som omfatter 50 mol-% akrylonitril og 50 mol-% metylmetakrylatenheter og 15% vann som en ikke-løsning. Mikro-porøse kuler ble oppnådd med gjennomsnittlig porestørrelse på omkring 10 mikron. The procedure in Example 4 was repeated using 15% of a copolymer comprising 50 mol% acrylonitrile and 50 mol% methyl methacrylate units and 15% water as a non-solution. Micro-porous spheres were obtained with an average pore size of about 10 microns.

EKSEMPEL 8 EXAMPLE 8

Prosedyren i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 3% av en 99 mol-% akrylonitril - 1% metylakrylatkopolymer, og 11% vann som en ikke-løsning. Hudløse mikroporøse polymerkuler ifølge denne oppfinnelse ble oppnådd som illustrert i fig. 1. The procedure of Example 1 was repeated using 3% of a 99 mol% acrylonitrile - 1% methyl acrylate copolymer, and 11% water as a non-solution. Skinless microporous polymer spheres according to this invention were obtained as illustrated in fig. 1.

EKSEMPEL 9 EXAMPLE 9

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved å erstatte 3% av en 99 mol-% akrylonitril-1 mol-% metylakrylatkopolymer og 4% vann og 13% urea. Mikroporøse kuler ifølge denne oppfinnelse ble oppnådd, et typisk tverrsnitt av kulene er illustrert i 1,440X forstørrelse i fig. 3. The procedure of Example 1 was repeated by substituting 3% of a 99 mol% acrylonitrile-1 mol% methyl acrylate copolymer and 4% water and 13% urea. Microporous spheres according to this invention were obtained, a typical cross-section of the spheres is illustrated at 1.440X magnification in fig. 3.

EKSEMPEL 10 EXAMPLE 10

Den termiske fasesepareringsteknikk i eksempel 1 ble gjentatt med polyakrylonitrokopolymerer som inneholdt fra 50 til 98 mol-% av akrylonitril og med bruk av dimetylsulfoksyd, dimetylsulfon, vann, urea, glycerol, etylenglykol og propylenglykol som løsnings-blandingskomponenter for å gi mikroporøse kuler ifølge denne oppfinnelse. The thermal phase separation technique of Example 1 was repeated with polyacrylonitrile copolymers containing from 50 to 98 mol% of acrylonitrile and using dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, water, urea, glycerol, ethylene glycol and propylene glycol as solution-mixing components to provide microporous spheres of this invention .

EKSEMPEL 11 EXAMPLE 11

Ett gram tørr kopolymer bestående av 99 mol-% akrylonitril og 1 mol-% metylakrylat ble omrørt i en morter og piston med 1 g deionisert vann, 2 g urea og 12 g dimetylsulfon. Blandingen ble oppvarmet til 125°C for å danne en homogen polymer løsning. Varm mineralolje (60 ml, 150°C) ble omristet i en Branson Sonifier Model S75 med innstilling 7 (innstilt til 4 amps). Den varme polymerløsningen ble langsomt tilsatt, og som øker strømstyrken til 6 åmps. Suspensjonen ble blandet i noen få minutter, så fortynnet med 180 ml mineralolje (120°C) som inneholder 2,4 g dimetylsulfon og 0,4 g urea. Flasken ble plassert i vannbad for å avkjøle suspensjonen. Når suspensjonen når 110°C, ble Sonifier skrudd av. Etter avkjøling til romtemperatur, ble oljen fortynnet med metylenklorid og kulene samlet i en Buchner-trakt, så vasket med metylenklorid. Kulene ble ekstrahert med 60 ml aceton i 16 timer ved romtemperatur, så igjen samlet, men denne gang vasket med metanol. Kulene ble tørket ved romtemperatur under vakuum. Kulene ble undersøkt ved overflateelektronmikroskopi og ble funnet å ha et høyt porevolum, porediametere rundt 1 mikron, og høy overflateporøsitet. Den gjennomsnittlige kulediameter er omkring 50 mikron. One gram of dry copolymer consisting of 99 mol% acrylonitrile and 1 mol% methyl acrylate was stirred in a mortar and pestle with 1 g of deionized water, 2 g of urea and 12 g of dimethylsulfone. The mixture was heated to 125°C to form a homogeneous polymer solution. Hot mineral oil (60 mL, 150°C) was shaken in a Branson Sonifier Model S75 on setting 7 (set at 4 amps). The hot polymer solution was slowly added, increasing the amperage to 6 amps. The suspension was mixed for a few minutes, then diluted with 180 ml of mineral oil (120°C) containing 2.4 g of dimethyl sulfone and 0.4 g of urea. The bottle was placed in a water bath to cool the suspension. When the suspension reaches 110°C, the Sonifier was turned off. After cooling to room temperature, the oil was diluted with methylene chloride and the pellets collected in a Buchner funnel, then washed with methylene chloride. The beads were extracted with 60 ml of acetone for 16 hours at room temperature, then collected again, but this time washed with methanol. The spheres were dried at room temperature under vacuum. The spheres were examined by surface electron microscopy and were found to have a high pore volume, pore diameters around 1 micron, and high surface porosity. The average ball diameter is about 50 microns.

EKSEMPEL 12 EXAMPLE 12

Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 9% av polymeren i eksempel 11 og 21% vann. Et mikroporøst produkt ble oppnådd med en gjennomsnittlig porestørrelse på 0,8 mikron. The procedure in Example 1 was repeated using 9% of the polymer in Example 11 and 21% water. A microporous product was obtained with an average pore size of 0.8 microns.

Mange variasjoner vil være selvfølgelige for fagmannen på dette felt i lys av den ovenfor detaljerte beskrivelse. F.eks., glukose- og sukroseløsninger kan avfarges ved kontakt med de mikroporøse kulene i denne oppfinnelsen; fettsyrer slik som butansyre, propionsyre og eddiksyre kan adsorberes fra vandige løsninger med dem. Såper og detergenter kan adsorberes fra løsninger ved bruk av dem. Enzymer kan adsorberes i dem og så benyttes til å katalysere reaksjoner med substrater slik som fermenteringsvæsker passert gjennom kulene som inneholder slike bundne enzymer. Oppfinnelsesrammen gis ved de vedlagte patentkrav og ekvivalenter til det som deri kreves. Many variations will be obvious to the person skilled in the art in light of the above detailed description. For example, glucose and sucrose solutions can be decolorized by contact with the microporous beads of this invention; fatty acids such as butanoic acid, propionic acid and acetic acid can be adsorbed from aqueous solutions with them. Soaps and detergents can be adsorbed from solutions using them. Enzymes can be adsorbed in them and then used to catalyze reactions with substrates such as fermentation fluids passed through the beads containing such bound enzymes. The scope of the invention is provided by the attached patent claims and equivalents to what is required therein.

Claims

1. Substantially skinless, highly porous sphere comprising a thermoplastic organic polymer or copolymer, which sphere is substantially non-swellable in water, is substantially isotropic, has pores no greater than 5 microns in diameter and a pore volume no less than 1.5 ml/g, characterized in that it is produced by (i) heating and mixing a polymer or copolymer selected from the group consisting of vinyl addition polymers, condensation polymers and oxidation polymers which are soluble in a liquid medium and normally form rigid structures at the temperatures at which the balls are to be used, with a mixture comprising an organic or inorganic liquid solvent capable of dissolving said polymer or copolymer without permanent chemical conversion, and a liquid non-solvent immiscible with said polymer or copolymer, forming a homogeneous solution: (ii) breaking the homogeneous solution into small droplets; (iii) cooling the droplets, optionally in the presence of an inert liquid, to effect phase separation and solidification of the polymer or copolymer in the droplets; (iv) separation of the small droplets from the inert liquid and the solvent/non-solvent mixture to form isotropic porous spheres.

2. Porous ball according to claim 1, characterized in that it is mainly spherical.

3. Porous ball according to claim 1, characterized in that said polymer or copolymer comprises a (C2-C6)-monoolefin, a (C^-C6)-alkyl-(meth)acrylate, a (meth)acrylamide, a vinylpyrrolidone, an acrylamidomethylpropylsulfonic acid, acrylonitrile or a mixture of each of the preceding.

4. Porous ball according to claim 3, characterized in that said copolymer comprises from 45 to 99.5 mol% of polymerized methyl methacrylate or polysulfone.

5. Porous ball according to claim 1, characterized in that the pores are essentially isotropic throughout the sphere.

6. Porous ball according to claim 1, characterized in that the pore volume is less than 5 ml/g.

7. Porous ball according to claim 1, characterized in that the average ball diameter is from 5 microns to 2 mm.

8. Porous ball as defined in claim 7, characterized in that the average ball diameter is from 5 to 150 microns.

9. Porous ball according to claim 1, characterized in that the average pore diameter is from 0.002 microns to 5 microns.

10. Porous ball according to claim 1, characterized in that the average pore diameter is from 0.002 microns to 0.1 microns.

11. Porous ball according to claim 8, characterized in that the average pore diameter is from 0.1 micron to 1 micron.

12. Porous ball according to claim 1, characterized in that said pores are at least partially filled with a compound selected from a protein, an enzyme, a peptide, a polysaccharide, a nucleic acid, a dye, a pigment or a mixture of any of the foregoing.

13. Porous ball according to claim 12, characterized in that the compound is a protein.

14. Porous ball according to claim 12, characterized in that the pore diameter is at least 3 times the diameter of the compound.

15. Porous ball according to claim 1, characterized in that dimethyl sulfone is used as solvent, the non-solvent is urea, water, propylene glycol, ethylene glycol or a mixture of these and step (i) is carried out at a temperature of at least 130°C.

16. Porous ball according to claim 1, characterized in that the inert liquid comprises mineral oil.

17. Porous ball according to claim 15, characterized in that the beads are extracted with a second non-solvent for the polymer, which is acetone, methanol, water or a mixture of each of the foregoing.

18. Porous ball according to claim 1, characterized in that said polymer is polymerized methyl methacrylate, acrylonitrile or polysulfone.

19. Porous ball according to claim 1, characterized in that said homogeneous solution contains less than 10% by weight of polymer or copolymer.