NO178073B - Process for preparing and using polymer beads - Google Patents

Process for preparing and using polymer beads Download PDF

Info

Publication number
NO178073B
NO178073B NO901830A NO901830A NO178073B NO 178073 B NO178073 B NO 178073B NO 901830 A NO901830 A NO 901830A NO 901830 A NO901830 A NO 901830A NO 178073 B NO178073 B NO 178073B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solvent
spheres
droplets
solution
copolymer
Prior art date
Application number
NO901830A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO901830L (en
NO901830D0 (en
NO178073C (en
Inventor
David Arthur Ley
Laura Jean Hiscock
Michael Timothy Cooke
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Priority to NO901830A priority Critical patent/NO178073C/en
Publication of NO901830D0 publication Critical patent/NO901830D0/en
Publication of NO901830L publication Critical patent/NO901830L/en
Publication of NO178073B publication Critical patent/NO178073B/en
Publication of NO178073C publication Critical patent/NO178073C/en

Links

Landscapes

  • Graft Or Block Polymers (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av porøse polymerkuler som er i det vesentlige hud-løse, med kontrollerbar overflateporøsitet, som er i det vesentlige ikke-svellbare i vann, har i det vesentlige ensartete porer med hovedsakelig ikke mindre enn 5 mikron i diameter og et porevolum på ikke vesentlig mindre enn 1,5 ml/g, og anvendelse av produktet til fremstilling av i det vesentlige sfæriske kuler. This invention relates to a process for the production of porous polymer spheres which are substantially skinless, with controllable surface porosity, which are substantially non-swellable in water, have substantially uniform pores of substantially no less than 5 microns in diameter and a pore volume of not substantially less than 1.5 ml/g, and use of the product for the production of substantially spherical spheres.

Kulene lages fra polymere løsninger ved en termisk indusert fasesepareringsfremgangsmåte. Morfologien til kulene gjør dem ideelt tilpasset for bruk i kromatografibruksområder, spesielt når det gjelder biomolekylære separasjonsprosesser, slik som proteinseparasjoner. The spheres are made from polymeric solutions by a thermally induced phase separation process. The morphology of the beads makes them ideally suited for use in chromatography applications, particularly in biomolecular separation processes, such as protein separations.

Fasesepareringsfremgangsmåter av polymere løsninger, inklusive de av akrylonitril, har vært meget brukbare for fremstilling av porøse lavtetthets-mikrocellulære plastskum, primært i form av fibre, ark og blokker eller flak. Phase separation processes of polymeric solutions, including those of acrylonitrile, have been very useful for the production of porous low-density microcellular plastic foams, primarily in the form of fibers, sheets and blocks or flakes.

I britisk patent nr. 938 694 blir et mikroporøst materiale laget ved å blande en fint oppdelt termoplastisk harpiks med et geldannende oppløsningsmiddel, deretter heve temperaturen i blandingen over gelpunktet, redusere temperaturen for å danne en gel og fjerne det geldannende oppløsningsmiddel fra blandingen ved behandling med en løsning for den geldannede oppløsning, men ikke for termoplastharpikset. I eksempelet fra det britiske patent ble 3 5 volum % av polyetylenharpiks varmet opp med 65% volum xylen til 140°C og fikk avkjøles til romtemperatur, derved ble en gelmasse dannet. Massen ble kuttet i flak, og xylenet ble ekstrahert med etanol. Etter fjerning av etanolen med vann ble mikroporøse skumflak oppnådd, som hadde en porestørrelse på under omkring 1 mikron og en total porøsi-tet på omkring 65%, flakene var f.eks. anvendbare som separa-torer i lagringsbatteri. In British Patent No. 938,694, a microporous material is made by mixing a finely divided thermoplastic resin with a gel-forming solvent, then raising the temperature of the mixture above the gel point, reducing the temperature to form a gel, and removing the gel-forming solvent from the mixture by treatment with a solution for the gelled solution but not for the thermoplastic resin. In the example from the British patent, 35% by volume of polyethylene resin was heated with 65% by volume xylene to 140°C and allowed to cool to room temperature, thereby forming a gel mass. The pulp was cut into flakes, and the xylene was extracted with ethanol. After removing the ethanol with water, microporous foam flakes were obtained, which had a pore size of less than about 1 micron and a total porosity of about 65%, the flakes were e.g. usable as separators in storage batteries.

I Young et al., US-patent nr. 4 430 451 ble en slik prosess benyttet for å lage lavtetthetsskum fra poly(4-metyl-lpenten)harpiks og en oppløsning som besto av dibenzyl og ved å benytte f. eks. metanol, for å fjerne dibenzyl, derved etter-late harpikset i form av et fragilt, mikrocellulært lavtett hetsskum, som hadde et bredt utviklet porevolum fra 90-99%, og et spesifikt eksemplifisert porevolum på omkring 94%. Slikt skum ble maskinformet i blokker for laserfusjonsformål. In Young et al., US Patent No. 4,430,451, such a process was used to make low density foam from poly(4-methyl-pentene) resin and a solution consisting of dibenzyl and by using e.g. methanol, to remove dibenzyl, thereby leaving the resin in the form of a brittle, microcellular low-density heated foam, which had a broadly developed pore volume from 90-99%, and a specific exemplified pore volume of about 94%. Such foam was machined into blocks for laser fusion purposes.

I Castro, US-patent nr. 4 247 498 og 4 519 909 ble den termisk induserte faseseparasjonsteknologi benyttet for å lage mikroporøst skum i form som varierte fra filmer til blokker til intrikate former. I "909"-patentet er det hevdet i spalte 6, linjene 34-35 at "som løsningen blir avkjølt til den ønske-te form, blir ingen blanding eller skjærekraft benyttet mens løsningen gjennomgår avkjølingen". Dette antyder sterkt at kulene ikke ble vurdert. I<11>909<11->patentet ved spalte 27-28 er mikroporøse polymerer som inneholder funksjonelle løsninger beskrevet. Polymerene er sagt å ha enten en cellulær eller ikke-cellulær struktur, hvor oppløsningen blir innkorporert. En cellulær struktur er definert i spalte 7 som å ha en serie med avgrensete celler som har vesentlig sfærisk form med porer eller forbindelsesveier mellom tilstøtende celler, diameteren av nevnte celler er minst to ganger diameteren av nevnte porer. Slik morfologi er ikke ideell for å absorbere store molekyler, fordi passasjeveiene ikke er av ensartet diameter, og dette representerer en alvorlig ulempe for absorpsjon og desorpsjon av store molekyler. In Castro, US Patent Nos. 4,247,498 and 4,519,909, the thermally induced phase separation technology was used to create microporous foams in forms ranging from films to blocks to intricate shapes. In the "909" patent it is claimed in column 6, lines 34-35 that "as the solution is cooled to the desired shape, no mixing or shearing force is used while the solution is undergoing cooling". This strongly suggests that the bullets were not considered. In the <11>909<11->patent at column 27-28, microporous polymers containing functional solutions are described. The polymers are said to have either a cellular or non-cellular structure, in which the solution is incorporated. A cellular structure is defined in column 7 as having a series of bounded cells having a substantially spherical shape with pores or pathways between adjacent cells, the diameter of said cells being at least twice the diameter of said pores. Such morphology is not ideal for absorbing large molecules, because the passageways are not of uniform diameter, and this represents a serious disadvantage for the absorption and desorption of large molecules.

Stoy, US-patent nr. 4 110 529 beskriver sfæriske poly-akrylonitrilkuler dannet ved en fremgangsmåte hvor en polymer løsning ble dispersert i en "væskedispersjonsmedium som er en ikke-oppløsning for det polymere materialet og som er ikke blandbar med oppløsningsmiddelet". Emulsjonen blir tilsatt "med omrøring til et overskudd av en koagulerende væske som koagulerer det polymere materialet ... og som er en ikke-oppløsning for det polymere materialet, er blandbar med opp-løsningsmiddelet og er ikke-blandbar med dispersjonsmediet". Ved å benytte den klassiske fremgangsmåte for å lage kuler, kan søkerne herved f.eks. danne en varm emulsjon av en polymer løsning i mineralolje og quenche den samme ved å tilsette den til en mineralolje med lavere temperatur. Derfor bruker ikke søkerne et "koagulerende" bad som er ikke-blandbart med poly-merløsningen og blandbar med dispersjonsmediet. Hovedulempen med Stoy-prosessen er imidlertid at selvom opp til eller større enn 95% tomrom er oppnådd, som beskrevet i col. 3, linjer 39-41, "blir en ikke-klebrig hud dannet på overflaten av dråpene helt i begynnelsen av koagulasjonen". En slik hud kan ikke bli kontrollert ved en slik prosess og er bare delvis permeabel, og således interfererer vesentlig med at absorpsjo-nen og desorpsjonen av store molekyler, og gjør det meget ønskelig med produksjon av ikke-hudbelagte eller kontrollerbare hudbelagte mikroporøse kuler. I tillegg, som det vil bli vist i sammenligningseksempler senere, er kuler som er laget ved bruk av prosessen beskrevet i Stoy-prosess ikke-isotrope porer, med store porer konsentrert i det indre og deretter videre muliggjør kromatografisk applikasjon og desorpsjon av store molekyler. Stoy, US Patent No. 4,110,529 describes spherical polyacrylonitrile beads formed by a process in which a polymeric solution was dispersed in a "liquid dispersion medium which is a non-solvent for the polymeric material and which is immiscible with the solvent". The emulsion is added "with stirring to an excess of a coagulating liquid which coagulates the polymeric material ... and which is a non-solvent for the polymeric material, is miscible with the solvent and is immiscible with the dispersion medium". By using the classic method for making balls, the applicants can e.g. form a warm emulsion of a polymer solution in mineral oil and quench the same by adding it to a lower temperature mineral oil. Therefore, applicants do not use a "coagulant" bath which is immiscible with the polymer solution and miscible with the dispersion medium. The main disadvantage of the Stoy process, however, is that even if up to or greater than 95% voids are achieved, as described in col. 3, lines 39-41, "a non-sticky skin is formed on the surface of the droplets at the very beginning of coagulation". Such a skin cannot be controlled by such a process and is only partially permeable, and thus significantly interferes with the absorption and desorption of large molecules, and makes the production of non-skin-coated or controllable skin-coated microporous spheres very desirable. Additionally, as will be shown in comparative examples later, spheres made using the process described in the Stoy process are non-isotropic pores, with large pores concentrated in the interior and then further enabling chromatographic application and desorption of large molecules.

Matsumoto i US-patent nr 4 486 549 beskriver generelt porøse fibre og filamenter, men angir også dannelsen av polyakrylonitrilpartikler som har en porøs struktur ved å tilsette den polymere løsning dråpevis inn i en atomiseringsbeholder i eksempel 1 av patentet. Imidlertid, kuler som er produsert ved denne metode, har lavt porevolum, 0,90 ml/g, som vist i sammenligningseksempel IA i denne søknaden, hvilket er ansvar-lig for lav kapasitet. Partiklene har tilbøyelighet til å være avflatet og ikke-sfæriske, som vist i fig. 8, og dette vil forårsake ekstremt trykkfall. Matsumoto in US patent no. 4,486,549 generally describes porous fibers and filaments, but also indicates the formation of polyacrylonitrile particles having a porous structure by adding the polymeric solution dropwise into an atomization container in example 1 of the patent. However, spheres produced by this method have a low pore volume, 0.90 ml/g, as shown in Comparative Example IA of this application, which is responsible for the low capacity. The particles tend to be flattened and non-spherical, as shown in Fig. 8, and this will cause extreme pressure drop.

Av generell interese er Josefiak et al., US-patent nr. 4594207, der teknologien blir benyttet til å produsere porøse legemer, slik som fibre, hule filamenter, rør, slanger, sta-ver, blokker og pulverlegemer fra polyolefiner, poly(vinyl-estere), polyamider, polyuretaner og polykarbonater. Polyakrylonitriler ble ikke benyttet. Det er tilpasninger i total porevolum, porestørrelse og porevegger utført ved varierende løsningsforhold; porevolumene som er eksemplifisert er i75-77,5%-området. Josefiak beskriver forming av den viskøse løsningen ved metoder som krever ingen skjæring under avkjø-ling. Eksemplene 1-5 i Josefiak-patentet beskriver formingen av hule filamenter ved å spinne løsningen gjennom et hult filamentrør og så avkjøling; og eksemplene 5-7 beskriver dannelsen av membraner ved å belegge en glassplate med løsnin-gen og så avkjøling. Det er også bemerket i Josefiak US-patent nr. 4 666 607, spalte 2, linje 43 til spalte 3 linje 14 at han lærer vekk fra bruken av sterke skjærekrefter under avkjøling. Ikke på noe punkt i patentbeskrivelsene vurderer Josefiak bruken av turbulens under avkjøling, således antydes det sterkt at kulen ikke ble vurdert. I motsetning til den foreliggende oppfinnelse blir skjæring benyttet i løsningen før og under avkjøling, for å danne dråper som avkjøles til kuler. Disse kulene gir en overraskende høy grad av separeringsegen-skaper i kromatografiske bruksområder, lav motstand mot kromatografiske strømhastigheter og utmerkete morfologiske fordeler for søylepakkingsformål, slik som å ha god kompresjonsstyrke, og er hovedsakelig sfæriske. I Zwick, Applied PolymerSymposia, nr. 6, 109-149, 1967, blir en liknende metode benyttet for å lage mikroporøse fibre ved bruk av polymere konsen-trasjoner i våtspinningsområdet, 10-25%, og produsere mikro-porøse strukturer med porevolum i 75-90%-området. Of general interest is Josefiak et al., US patent no. 4594207, where the technology is used to produce porous bodies, such as fibers, hollow filaments, tubes, hoses, rods, blocks and powder bodies from polyolefins, poly(vinyl -esters), polyamides, polyurethanes and polycarbonates. Polyacrylonitriles were not used. There are adjustments in total pore volume, pore size and pore walls made at varying solution conditions; the pore volumes exemplified are in the 75-77.5% range. Josefiak describes shaping the viscous solution by methods that require no cutting during cooling. Examples 1-5 of the Josefiak patent describe the formation of hollow filaments by spinning the solution through a hollow filament tube and then cooling; and examples 5-7 describe the formation of membranes by coating a glass plate with the solution and then cooling. It is also noted in Josefiak US Patent No. 4,666,607, column 2, line 43 to column 3 line 14 that he teaches away from the use of strong cutting forces during cooling. At no point in the patent descriptions does Josefiak consider the use of turbulence during cooling, thus it is strongly implied that the ball was not considered. In contrast to the present invention, shearing is used in the solution before and during cooling, to form droplets which are cooled into spheres. These spheres provide a surprisingly high degree of separation properties in chromatographic applications, low resistance to chromatographic flow rates and excellent morphological advantages for column packing purposes, such as having good compressive strength, and are predominantly spherical. In Zwick, Applied PolymerSymposia, No. 6, 109-149, 1967, a similar method is used to make microporous fibers using polymer concentrations in the wet spinning range, 10-25%, and produce microporous structures with pore volumes in 75-90% range.

I Coupek et al., US-patent nr. 3 983 001 er det beskrevet en metode for å isolere biologiske aktive forbindelser ved affinitetskromatografi. Forbindelsene som blir isolert inkluderer enzymer, koenzymer, enzym-inhibitorer, antistoffer, antigener, hormoner, karbohydrater, lipider, peptider og proteiner såvel som nukleotider, nukleinsyrer og vitaminer, slik som vitamin B. Blant de porøse bærerne er nevnt polyakrylonitrilpartikler, men disse er makroporøse og krever sekundære formingsprosesser for å danne partikler fra gelen som oppnås ved å anvende denne oppfinnelse, og er inferiøre i andre kromatografiske bruksområder, særlig når det gjelder eksklusj onskromatografi. In Coupek et al., US Patent No. 3,983,001, a method for isolating biologically active compounds by affinity chromatography is described. The compounds that are isolated include enzymes, coenzymes, enzyme inhibitors, antibodies, antigens, hormones, carbohydrates, lipids, peptides and proteins as well as nucleotides, nucleic acids and vitamins, such as vitamin B. Among the porous carriers mentioned are polyacrylonitrile particles, but these are macroporous and require secondary shaping processes to form particles from the gel obtained by applying this invention, and are inferior in other chromatographic applications, particularly in size exclusion chromatography.

Når det gjelder mikroporøse kuler for rensing, kromatografi, enzymbinding og liknende er slike representert ved de porøse hydrofile høykvalitetsharpikser i salg under varemerket SEPABEADS® ved Mitsubishi Chemical Industries Limited. Disse er beskrevet å omfatte harde sfæriske gelkuler bestående av sterkt porøse hydrofile vinylpolymerer. When it comes to microporous beads for purification, chromatography, enzyme binding and the like, such are represented by the porous hydrophilic high-quality resins sold under the trade mark SEPABEADS® by Mitsubishi Chemical Industries Limited. These are described to comprise hard spherical gel spheres consisting of highly porous hydrophilic vinyl polymers.

De har en gjennomsnitts!.ig diameter på 120 mikron og et porevolum på mindre enn 1,6 ml/g. Det bør også nevnes at det samme selskap produserer DIAION® som er sterkt porøse polymere kuler bestående av styren kryssbundet med divinylbenzen. Slike kuler kan ha en snever porestørrelsesfordeling, deres porevolum er mindre enn 1,2 ml/g. They have an average diameter of 120 microns and a pore volume of less than 1.6 ml/g. It should also be mentioned that the same company produces DIAION® which are highly porous polymeric spheres consisting of styrene cross-linked with divinylbenzene. Such spheres may have a narrow pore size distribution, their pore volume being less than 1.2 ml/g.

Det er også klart fra den kjente teknikk beskrevet ovenfor at en hovedulempe med mange mikroporøse polymere strukturer har vært porevolumet som er mindre enn ønsket, typisk fra 20-75% av polymerstrukturen, eller opptil 90%,- men, som sett i Castro, oppstår vanskeligheter med mekanisk styrke. Lavere luftvolum øker mekanisk styrke, men gir lav kapasitet ved anvendelse i strukturer slik som kromatografi-adsorpsjons-forbindelser. Andre tidligere beskrevete strukturer er i form av fibre, filamenter eller membraner og kan ikke bli effektivt benyttet til å pakke kromatografiske kolonner og således kreve kostbart sekundært formingsutstyr. Mange av de tidligere beskrevne strukturer er ikke rigide og kan svelle med forandrin-ger i ionestyrke eller løsningsmidler og derved gjøre søyle-pakking og kontroll vanskelig. It is also clear from the prior art described above that a major disadvantage of many microporous polymeric structures has been the pore volume which is less than desired, typically from 20-75% of the polymeric structure, or up to 90%, but, as seen in Castro, occurs difficulties with mechanical strength. Lower air volume increases mechanical strength, but gives low capacity when used in structures such as chromatography-adsorption compounds. Other previously described structures are in the form of fibers, filaments or membranes and cannot be effectively used to pack chromatographic columns and thus require expensive secondary forming equipment. Many of the previously described structures are not rigid and can swell with changes in ionic strength or solvents, thereby making column packing and control difficult.

Det er nå blitt oppdaget at mikroporøse kuler, hovedsakelig sfæriske i form, har et meget høyt luftvolum, en overflate med kontrollert porøsitet, store porediametre og høy mekanisk styrke kan bli laget ved termisk induserte fase-separasjonsmetoder ved omhyggelig seleksjon av prosessteknikkene. Slike kuler er nye, og deres verdifulle egenskaper er fullstendig uventet i lys av det tidligere beskrevne og er de beste materialer som er laget og kommersi-elt tilgjengelig idag. De ikke-hudbelagte kulene i denne oppfinnelse tillater tilgang på store molekyler til deres indre overflateområder. De er laget ved en fremgangsmåte som ikke omfatter vanskelige kontrollerbare kjemiske reaksjoner, slik som dannelse av kuler fra monomerer. Morfologien til kulene gjør dem ideelt tilpasset for de fleste kromatografiske bruksområder, spesielt når det gjelder kromatografi av proteiner. De kan også bli benyttet for enzymimmobilisering, hormon-separeringer og mange andre anvendelser. It has now been discovered that microporous spheres, mainly spherical in shape, having a very high air volume, a surface with controlled porosity, large pore diameters and high mechanical strength can be made by thermally induced phase separation methods by careful selection of the process techniques. Such balls are new, and their valuable properties are completely unexpected in light of what was previously described and are the best materials made and commercially available today. The non-skinned spheres of this invention allow access of large molecules to their inner surface regions. They are made by a method that does not involve difficult controllable chemical reactions, such as the formation of spheres from monomers. The morphology of the beads makes them ideally suited for most chromatographic applications, especially in the chromatography of proteins. They can also be used for enzyme immobilization, hormone separations and many other applications.

Beskrivelse av figurene Description of the figures

Oppfinnelsen kan bli forstått ved hjelp av referering til figurene der: Fig. 1 er et mikrofotografi i 500 x forstørrelse av mikroporøst sfærisk poly(akrylonitril)kopolymer-kuler i denne oppfinnelse og illustrerer en hudløs overflate; The invention may be understood by reference to the figures in which: Fig. 1 is a photomicrograph at 500x magnification of microporous spherical poly(acrylonitrile) copolymer beads of this invention and illustrates a skinless surface;

fig. 2 er et mikrofotografi i 2000 x forstørrelse av et tverrsnitt av en mikroporøs kule fra fig. 1, og illustrerer høyt porevolum på 97% og ensartet, ikke-cellulær morfologi; fig. 2 is a photomicrograph at 2000x magnification of a cross-section of a microporous sphere from FIG. 1, illustrating high pore volume of 97% and uniform, non-cellular morphology;

fig. 3 er et mikrofotografi i 1440 x størrelse av en del av en poly(akrylonitril)kopolymer-kule ifølge denne oppfinnelse og illustrerer en ensartet diameter ikke-cellulær poremor-fologi, et porevolum på 97% og vesentlig matrikshomogenitet; og fig. 3 is a photomicrograph at 1440 x size of a portion of a poly(acrylonitrile) copolymer sphere of this invention illustrating a uniform diameter non-cellular pore morphology, a pore volume of 97% and substantial matrix homogeneity; and

fig. 4 er et mikrofotografi av 2000 x størrelse av en del av et tidligere beskrevet polypropylenskum (Castro, US-patent nr. 4 519 909, fig. 67) og viser en 75 porevolum, mikroporøs ikke-cellulær struktur. Strukturen er ikke en kule. fig. 4 is a 2000x magnification photomicrograph of a portion of a previously described polypropylene foam (Castro, US Patent No. 4,519,909, Fig. 67) showing a 75 pore volume, microporous non-cellular structure. The structure is not a sphere.

Fig. 5 er et mikrofotografi av 111 x størrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Stoy, US-patent nr. 4 110 529, eksempel 1) og viser en ikke-sfærisk Fig. 5 is a photomicrograph at 111 x size of a portion of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, US Patent No. 4,110,529, Example 1) showing a non-spherical

"tallerken"-formet kule som har hudbelegg på ytterflaten. "saucer"-shaped ball that has a skin coating on the outer surface.

Fig. 6 er et mikrofotografi av 442 x størrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Stoy, US-patent nr. 4 110 529, eksempel 2) og viser en kule med ytterst store indre porer på 20-40 mikron i diameter. Fig. 7 er et mikrofotografi av 50 x størrelse av en del av en tidligere beskrevet polyakrylonitrilpartikkel (Stoy, US-patent nr. 4 110 529, eksempel 2) og viser en ikke-ensartet porestruktur. Fig. 8 er et mikrofotografi av en 347 x størrelse av en tidligere beskrevet mikroporøs akrylonitrilpartikkel (Matsumoto, US-patent nr. 4 486 549) og viser en ikke-ensartet tallerkenformet struktur. Fig. 9 er et mikrofotografi av en 2570 x størrelse av en mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse og illustrerer en hudløs ytterflate med vesentlig ensartete porer. Fig. 10 er et mikrofotografi av 4470 x størrelse av en del av en mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse og illustrerer en ensartet indre porestruktur. Fig. 11 er et mikrofotografi av 2230 x størrelse av en mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse og illustrerer delvis hudløs ytterflate med vesentlige ensartete porer og kjent teknikk for å kontrollere den ytre porestørrelse. Fig. 12 er et mikrofotografi ved 464 0 x størrelse av en del av en~mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse Fig. 6 is a photomicrograph of 442 x size of a part of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, US patent no. 4,110,529, example 2) and shows a sphere with extremely large internal pores of 20-40 microns in diameter. Fig. 7 is a micrograph at 50x size of a portion of a previously described polyacrylonitrile particle (Stoy, US Patent No. 4,110,529, Example 2) showing a non-uniform pore structure. Fig. 8 is a photomicrograph of a 347x size of a previously described microporous acrylonitrile particle (Matsumoto, US Patent No. 4,486,549) showing a non-uniform plate-shaped structure. Fig. 9 is a photomicrograph of a 2570x size microporous polyacrylonitrile sphere of this invention and illustrates a skinless outer surface with substantially uniform pores. Fig. 10 is a photomicrograph at 4470 x size of a portion of a microporous polyacrylonitrile sphere of this invention and illustrates a uniform internal pore structure. Fig. 11 is a photomicrograph at 2230 x size of a microporous polyacrylonitrile sphere of this invention and illustrates a partially skinless outer surface with substantially uniform pores and known techniques for controlling the outer pore size. Fig. 12 is a photomicrograph at 464 0 x size of a portion of a microporous polyacrylonitrile sphere of this invention

(kulen blir produsert ved den samme prosedyre som i fig. 11) (the ball is produced by the same procedure as in fig. 11)

og illustrerer en ensartet indre porestruktur og kunnskapen til å kontrollere den indre porestørrelse. and illustrates a uniform internal pore structure and the knowledge to control the internal pore size.

Fig. 13 er et mikrofotografi ved 4710 x størrelse av en mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse og illustrerer en delvis hudløs ytterflate. Fig. 14 er et mikrofotografi i 8660 x forstørrelse av en del av en mikroporøs polyakrylonitrilkule i denne oppfinnelse (kulen blir laget ved den samme prosedyre som fig. 13) og illustrerer kunnskapen til å kontrollere den indre porestørr-else av delvis hudløse kuler. Fig. 15 og fig. 16 er mikrofotografier i henholdsvis 2270 x og 2290 x forstørrelse av mikroporøse polyakrylonitril-kuler i denne oppfinnelse og illustrerer videre kontroll av ytre porestørrelse. De innledningsvis nevnte kuler fremstilles ifølge oppfinnelsen ved (i) oppvarming og blanding av en akrylonitril-homo polymer eller -kopolymer med en blanding omfattende et organisk eller uorganisk, flytende løsningsmiddel som er istand til å oppløse homopolymeren eller kopolymeren uten permanent kjemisk omdannelse, og et flytende, ikke-løsningsmiddel som er ubland-bart med nevnte homopolymer eller kopolymer, under dannelse av en homogen løsning; (ii) brytning av den homogene løsning til smådråper ved bruk av en teknikk som gir høye skjærkrefter; Fig. 13 is a photomicrograph at 4710 x magnification of a microporous polyacrylonitrile sphere of this invention and illustrates a partially skinless outer surface. Fig. 14 is a photomicrograph at 8660 x magnification of a portion of a microporous polyacrylonitrile sphere of this invention (the sphere is made by the same procedure as Fig. 13) and illustrates the knowledge to control the internal pore size of partially skinless spheres. Fig. 15 and fig. 16 are photomicrographs at 2270x and 2290x magnification respectively of microporous polyacrylonitrile spheres in this invention and further illustrate control of outer pore size. The initially mentioned balls are produced according to the invention by (i) heating and mixing an acrylonitrile homopolymer or copolymer with a mixture comprising an organic or inorganic liquid solvent which is capable of dissolving the homopolymer or copolymer without permanent chemical conversion, and a liquid, non-solvent which is immiscible with said homopolymer or copolymer, during the formation of a homogeneous solution; (ii) breaking the homogeneous solution into droplets using a technique that provides high shear forces;

(iii) avkjøling av smådråpene, eventuelt i nærvær av en inert væske, hvilket gir faseseparasjon og størkning av homopolymeren eller kopolymeren i smådråpene, og (iii) cooling the droplets, optionally in the presence of an inert liquid, which provides phase separation and solidification of the homopolymer or copolymer in the droplets, and

(iv) separasjon av smådråpene fra enhver inert væske og løsningsmiddel/ikke-løsningsmiddelblandingen under dannelse av porøse kuler. (iv) separation of the droplets from any inert liquid and the solvent/non-solvent mixture to form porous spheres.

Oppfinnelsen frembringer også slike porøse polymere kuler der porene er minst delvis fylt med en høymolekylvekt-forbindelse, og kulene er hovedsakelig sfæriske. The invention also provides such porous polymeric spheres where the pores are at least partially filled with a high molecular weight compound, and the spheres are substantially spherical.

I en foretrukket måte å lage kulene på blir akrylonitrilpolymer eller kopolymer oppløst i en løsningsblanding som bare kan løse opp polymere ved høye temperaturer. Oppløs-ningsblåndingen inneholder et godt løsemiddel for polymeren blandet med minst ett additiv som nedsetter, den oppløsende evne til oppløsningsmiddelet. Dette additiv kan være et ikke-oppløsningsmiddel for polymeren. In a preferred way of making the balls, acrylonitrile polymer or copolymer is dissolved in a solution mixture which can only dissolve polymers at high temperatures. The solvent mixture contains a good solvent for the polymer mixed with at least one additive which reduces the dissolving ability of the solvent. This additive may be a non-solvent for the polymer.

Ifølge en foretrukken utførelsesform, kan trinn (i) videre omfatte dispersjon av løsningen i en varm inert væske og trinn (ii) omfatter omvandling av den homogene dispersjon i dråper ved bruk av en statisk rører, en ultralyddyse, en atomiseringsdyse, laminær stråling eller ved homogenisering. According to a preferred embodiment, step (i) may further comprise dispersing the solution in a warm inert liquid and step (ii) comprises converting the homogeneous dispersion into droplets using a static stirrer, an ultrasonic nozzle, an atomizing nozzle, laminar radiation or by homogenization.

Når homogenisering eller statisk blanding benyttes, er den homogene polymere løsningen suspendert i en varm, inert dispersjonsløsning før skjæringen. Ved avkjøling av suspensjonen opptrer en faseseparering mellom polymeren og polymeropp-løsningsmiddelet som gir dråper av nevnte polymer og polymere oppløsningsmiddel. Dråpene blir satt til en avkjølt inert løsning under røring. Dråpene blir så samlet og polymerløs-ningen ekstrahert, hvilket gir de porøse kulene. Kulene har en ensartet porestørrelse (0,02-5 mikron i diameter), og ingen celler som forbinder porene observeres, hvilket beskrives i mange av de tidligere arbeid på området. Cellediameter-til-porestørrelseforholdet C/P ville følgelig være 1,0, derved skille dem fra de foretrukne utførelsesformer til Castro. Den ensartete mikroporøsitet antas å skyldes seleksjon av det riktige løsningsmiddel/ikke-løsningsmiddelsammensetning. Bruk av mindre enn 10% vekt av polymer i løsningen er foretrukket for å gi en vesentlig hudløs kule med et porevolum på større enn 90%. Det faktum at kulene har kontrollerbar overflate-porøsitet, at de ikke binder seg til hverandre, og at de har høy styrke endog ved høyt porevolum, er fullstendig uventet. When homogenization or static mixing is used, the homogeneous polymeric solution is suspended in a warm, inert dispersion solution prior to cutting. When the suspension is cooled, a phase separation occurs between the polymer and the polymer solvent, which produces droplets of said polymer and polymeric solvent. The drops are added to a cooled inert solution while stirring. The droplets are then collected and the polymer solution extracted, which gives the porous spheres. The spheres have a uniform pore size (0.02-5 microns in diameter), and no cells connecting the pores are observed, which is described in many of the previous works in the area. The cell diameter-to-pore size ratio C/P would therefore be 1.0, thereby distinguishing them from the preferred embodiments of Castro. The uniform microporosity is believed to be due to selection of the correct solvent/non-solvent composition. Use of less than 10% by weight of polymer in the solution is preferred to provide a substantially skinless sphere with a pore volume of greater than 90%. The fact that the spheres have controllable surface porosity, that they do not bind to each other, and that they have high strength even with a high pore volume, is completely unexpected.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Detailed description of the invention

De porøse kulene fremstilles i denne oppfinnelse av akrylonitrilpolymere og/eller kopolymere. Akrylonitrilkopoly-mere omfatter polyakrylonitril kopolymerisert med et (C2-C6) mono-olefin, en vinylaromatisk forbindelse, en vinylamino-aromatisk forbindelse, et vinylhalogenid, et (Ci-Cg)alkyl-(met)akrylat, et (met)akrylamid, et vinylpyrrolidon, et vinyl-pyridin, et (Cx-C6)hydroksyalkyl(met)akrylat, en (met)akryl-syre, et (Ci-Cj alkyl (met) akrylamid, en akrylamidometylpropyl-sulfonsyre, en N-hydroksy-inneholdende (C^-Cg)alkyl(met)akrylamid, eller en blanding av enhver av de foregående. The porous balls are produced in this invention from acrylonitrile polymers and/or copolymers. Acrylonitrile copolymers include polyacrylonitrile copolymerized with a (C 2 -C 6 ) mono-olefin, a vinyl aromatic compound, a vinyl amino aromatic compound, a vinyl halide, a (C 1 -C 8 )alkyl-(meth)acrylate, a (meth)acrylamide, a vinyl pyrrolidone, a vinyl pyridine, a (Cx-C6)hydroxyalkyl (meth)acrylate, a (meth)acrylic acid, a (Ci-Cj alkyl (meth)acrylamide, an acrylamidomethylpropyl sulfonic acid, an N-hydroxy-containing ( C 1 -C 8 )alkyl(meth)acrylamide, or a mixture of any of the foregoing.

Som oppløsningsmidler for akrylonitrilpolymere kan enhver organisk eller uorganisk løsning som er istand til å oppløse dem uten permanent kjemisk reaksjon benyttes. Disse inkluderer dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, dimetylsulfon, vandige løsninger av zinkklorid og natriumtiocyanat. As solvents for acrylonitrile polymers, any organic or inorganic solution capable of dissolving them without permanent chemical reaction can be used. These include dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylsulfone, aqueous solutions of zinc chloride and sodium thiocyanate.

Ikke-løsningsmidler kan omfatte ethvert flytende medium som er ikke-blandbar med polyakrylonitril eller kopolymerer. Ikke-oppløsningsmidler kan omfatte urea, vann, glycerin, propylenglykol, etylenglykol eller blandinger av disse. Non-solvents may include any liquid medium which is immiscible with polyacrylonitrile or copolymers. Non-solvents may include urea, water, glycerin, propylene glycol, ethylene glycol or mixtures thereof.

Ikke-oppløsningsdispersjonsmidler kan bestå av ethvert flytende medium som er ikke-blandbart med akrylonitrilpoly-merer eller kopolymerer og polymeroppløsningsmiddelet. Vanlig-vis vil de bestå av oppløsninger med lav polaritet, slik som alifatiske, aromatiske eller hydrogenererte aromatiske hydrokarboner og deres halogenerte derivater, lavmolekylvektpoly-siloksaner, olefiner, etere og liknende forbindelser. Non-solvent dispersants may consist of any liquid medium which is immiscible with acrylonitrile polymers or copolymers and the polymer solvent. Usually they will consist of solutions with low polarity, such as aliphatic, aromatic or hydrogenated aromatic hydrocarbons and their halogenated derivatives, low molecular weight polysiloxanes, olefins, ethers and similar compounds.

Foretrukne oppløsnings/ikke-oppløsningssystemer består av en oppløsningsblanding av dimetylsulfon-urea-vann eller dimetylsulfoksyd eller dimetylsulfon med vann, etylenglykol eller propylenglykol tilsatt, og de varme inerte løsningene som velges er alifatiske, aromatiske eller hydroaromatiske hydrokarboner slik som mineralolje, lavluktpetroleumsopp-løsningsmidler eller kerosen. Som ekstraksjonsløsninger er foretrukket lavere alkanoler, slik som metanol, etanol eller lavere ketoner, slik som aceton, og vann. Preferred dissolution/non-dissolution systems consist of a dissolution mixture of dimethylsulfone-urea-water or dimethylsulfoxide or dimethylsulfone with water, ethylene glycol or propylene glycol added, and the hot inert solutions selected are aliphatic, aromatic or hydroaromatic hydrocarbons such as mineral oil, low odor petroleum solvents or the kerosene. Preferred extraction solutions are lower alkanols, such as methanol, ethanol or lower ketones, such as acetone, and water.

Kontroll av den eksterne porøsitet og porestørrelses-fordelingen er begge funksjoner av sammensetningen av løsnin-gen med polymer, oppløsningsmiddel og ikke-oppløsnings-mid-del(dler). Kunnskapen å kontrollere porøsitet og porestørrelse ved hjelp av disse parametre kan bli sett fra fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 og 16. Tabell A nedenfor viser forholdene mellom råmaterialene benyttet for å lage de homogene polymere løsninger benyttet i tillagningen av disse kulene. Control of the external porosity and pore size distribution are both functions of the composition of the solution with polymer, solvent and non-solvent(s). The knowledge to control porosity and pore size using these parameters can be seen from fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 and 16. Table A below shows the ratios between the raw materials used to make the homogeneous polymeric solutions used in the preparation of these balls.

Polymerkonsentrasjonen har en større effekt på den eksterne porøsitet av kulen enn på den indre, som vist i fig. 9, 19, 11, 12, 13 og 14. Dette tillater fleksibilitet for å lage morfologier som er anvendbare for langsomt frigjørings-applikasjoner, hvor hastigheten av frigjøring kontrolleres ved graden av kule-"huddekke" mens intern porøsitet opprettholdes. Fig. 9 og 13 viser at sterk kontroll over den eksterne porøsi-tet kan oppnås mens man opprettholder ensartet internt porøsi- tet. Dette er uventet i lys av tidligere beskrivelser, der polymerkonsentrasjonen er hevdet å forandre morfologi gjennom strukturen. Se W.C. Hiatt et al., Materials Science of Synthetic Membranes, ACS Symposium Series 169, 1985, s. 230-244, se sidene 239-243, type III og type IV membraner fra PVDF. Morfologien i den foreliggende oppfinnelse er også meget vanskelig å oppnå ved konvensjonelle løsningsfaseseparasjons-teknikker. I disse tilfeller forårsaker løsningsdiffusjon enten asymmetriske morfologier som dannes eller meget mindre porer. Se US-patent nr. 4 486 549, eksempel 1, hvor porøse polyakrylonitrilpartikler som er dannet fra en atomiseringsbeholder og quenchet i vandig dimetylformamid ved bruk av en løsningsfaseinversjonsprosess ga lave porevolumer og ikke-sfæriske partikler. The polymer concentration has a greater effect on the external porosity of the sphere than on the internal, as shown in fig. 9, 19, 11, 12, 13 and 14. This allows flexibility to create morphologies useful for slow release applications, where the rate of release is controlled by the degree of sphere "skin coverage" while maintaining internal porosity. Fig. 9 and 13 show that strong control over the external porosity can be achieved while maintaining uniform internal porosity. This is unexpected in light of previous descriptions, where the polymer concentration is claimed to change morphology through the structure. See W.C. Hiatt et al., Materials Science of Synthetic Membranes, ACS Symposium Series 169, 1985, pp. 230-244, see pages 239-243, type III and type IV membranes from PVDF. The morphology of the present invention is also very difficult to achieve by conventional solution phase separation techniques. In these cases, solution diffusion causes either asymmetric morphologies to form or much smaller pores. See US Patent No. 4,486,549, Example 1, where porous polyacrylonitrile particles formed from an atomization vessel and quenched in aqueous dimethylformamide using a solution phase inversion process yielded low pore volumes and non-spherical particles.

Den gjennomsnittlige størrelse av porene kan bli kontrollert ved valg av det rette ikke-oppløsningsmiddel. Pore-størrelse er også påvirket av både faseseparasjonstemperaturen i systemet og komponentenes temperatur for overgang til fast stoff. En større avstand mellom faseseparasjonstemperaturen og faststofftemperaturen synes å gi kuler som har større porer. The average size of the pores can be controlled by choosing the right non-solvent. Pore size is also influenced by both the phase separation temperature in the system and the components' temperature for transition to solid matter. A greater distance between the phase separation temperature and the solid state temperature appears to produce spheres that have larger pores.

I en passende fremgangsmåte blir en polyakrylonitril-polymer (98/2 akrylonitril/metylakrylat ved vekt) oppløst i et varmt (110-140°C) oppløsnings/ikke-oppløsningsblanding laget slik at kopolymeren er løselig bare ved forhøyete temperaturer (50-110°C). Sammensetning av blandingen som kreves for å imøtekomme denne betingelse blir bestemt ved å utføre smelte-punkteksperimenter for å bestemme temperaturen hvor faseseparasjon opptrer. Fortrinnsvis vil løsningen være enten dimetylsulfoksyd eller dimetylsulfon, og ikke-oppløsnings-middelet vil bli valgt fra vann, urea, glycerin, etylenglykol, propylenglykol eller en kombinasjon av disse. Typiske totale løsningsmidler/ikke-løsningsmiddelforhold vil variere fra 95/5 til 65/35 ved vekt. Polymerkonsentrasjoner vil variere fra 0,5 til mindre enn 2 0% total av fast polymer i løsning/ikke-løsningsvæsken med 0,5 til omtrent 10% på samme basis som foretrukket. In a suitable method, a polyacrylonitrile polymer (98/2 acrylonitrile/methyl acrylate by weight) is dissolved in a hot (110-140°C) dissolution/non-dissolution mixture made such that the copolymer is soluble only at elevated temperatures (50-110° C). Composition of the mixture required to meet this condition is determined by performing melting point experiments to determine the temperature at which phase separation occurs. Preferably, the solution will be either dimethyl sulfoxide or dimethyl sulfone, and the non-solvent will be selected from water, urea, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol or a combination of these. Typical total solvent/non-solvent ratios will range from 95/5 to 65/35 by weight. Polymer concentrations will range from 0.5 to less than 20% total solid polymer in the solution/non-solvent with 0.5 to about 10% on the same basis as preferred.

Den varme polymerløsning blir dispersert ved hjelp av omrøring i en væske, f.eks. mineralolje, som er vesentlig ikke-blandbar med løsningen. Typisk blir 1 volum polymerløs-ning dispersert i 4 volum av løsningen. Dispersjonen blir så pumpet gjennom en statisk blander (slik som blanderen laget av Kenics) med en hastighet som er tilstrekkelig til å danne små dråper. Dråpedistribusjon kan bli kontrollert av strømhastig-heten gjennom den statiske blanderen. Typiske diametre på dråpene varierer fra 20 mikron til 400 mikron. Etter at dråpene går ut av den statiske blanderen blir de fortynnet med ekstra kald mineralolje, typisk 4 volumenheter, for å avkjøle dråpene under fasesepareringstemperaturen. Polymerfasen sepa-rerer fra oppløsnings/ikke-oppløsningsvæsken og så presipi-terer ut som dråper av fast polymer og løsning. De faste dråpene blir så fjernet fra mineraloljen. The hot polymer solution is dispersed by stirring in a liquid, e.g. mineral oil, which is essentially immiscible with the solution. Typically, 1 volume of polymer solution is dispersed in 4 volumes of the solution. The dispersion is then pumped through a static mixer (such as the mixer made by Kenics) at a speed sufficient to form small droplets. Droplet distribution can be controlled by the flow rate through the static mixer. Typical droplet diameters range from 20 microns to 400 microns. After the droplets exit the static mixer, they are diluted with extra cold mineral oil, typically 4 volume units, to cool the droplets below the phase separation temperature. The polymer phase separates from the dissolving/non-dissolving liquid and then precipitates as droplets of solid polymer and solution. The solid droplets are then removed from the mineral oil.

Andre metoder for å danne små dråper av polymerløsning i dispersjonen inkluderer bruken av en homogenisator, laminære jetstråler, atomiseringsrør og en ultralydblander. Det er vesentlig for utførelsen av denne oppfinnelse at dispersjonen kan undergå en sterk skjæreprosess, således sikre dannelsen av hovedsakelig sfæriske dråper av ensartet størrelse og derved utelukke nødvendigheten av en sekundær formingsprosess som krevet av mange av de tidligere beskrevne fremgangsmåter, for bruk av deres produkter i kromatografiske separasjonsprosesser. Other methods of forming small droplets of polymer solution in the dispersion include the use of a homogenizer, laminar jets, atomizing tubes, and an ultrasonic mixer. It is essential for the performance of this invention that the dispersion can undergo a strong shearing process, thus ensuring the formation of essentially spherical droplets of uniform size and thereby excluding the necessity of a secondary shaping process as required by many of the previously described methods, for the use of their products in chromatographic separation processes.

De samlete dråpene er når de blir ekstrahert med et materiale som er blandbart med oppløsnings/ikke-oppløsnings-blandingen, men ikke en løsning for polyakrylonitril, egnet til å produsere porøse kuler. Aceton eller vann kan bli benyttet. De ekstraherte kulene er tørket for å lage et mikroporøst produkt. Porestørrelsen i kulen kan bli variert fra 0,02 mikron til 5 mikron ved å variere polymeren eller kopolymer-sammensetningen eller konsentrasjonen og typen ikke-opp-løsningsmiddel benyttet. Det totale porevolum blir bestemt ved den opprinnelige konsentrasjon av polymeren eller kopolymeren i oppløsnings/ikke-oppløsningsblandingen. Det er også omtalt i denne oppfinnelse å fjerne oppløsningsmaterialet fra de stivnete kuler ved enhver passende metode, slik som i tilfelle av der væskeløsningsmiddel blir benyttet, ved enkel vasking. The collected droplets, when extracted with a material that is miscible with the dissolution/nondissolution mixture, but not a solution for polyacrylonitrile, are suitable for producing porous spheres. Acetone or water can be used. The extracted spheres are dried to create a microporous product. The pore size of the sphere can be varied from 0.02 microns to 5 microns by varying the polymer or copolymer composition or the concentration and type of non-solvent used. The total pore volume is determined by the initial concentration of the polymer or copolymer in the dissolution/non-dissolution mixture. It is also contemplated in this invention to remove the dissolving material from the solidified spheres by any suitable method, such as in the case where liquid solvent is used, by simple washing.

Spesifikke anvendelsesområder for denne teknikk vil bli eksemplifisert i detalj nedenfor. Når benyttet herved og i de tilhørende patentkrav, betyr betegnelsen "porevolum" millime-ter med luft pr. gram polyakrylonitril. Porevolum blir direkte en funksjon av polymerkonsentrasjonen. Kuler med porevolum større enn 1,5 mg/g er spesielt foretrukket. Porevolumet blir målt ved konvensjonelle midler, slik som kvikksølvporosimetri. Specific areas of application for this technique will be exemplified in detail below. When used herein and in the associated patent claims, the term "pore volume" means millimeters of air per grams of polyacrylonitrile. Pore volume becomes a direct function of polymer concentration. Balls with a pore volume greater than 1.5 mg/g are particularly preferred. The pore volume is measured by conventional means, such as mercury porosimetry.

Betegnelsen "vesentlig ikke-svellbar i vann" betyr at i vann vil volumet øke gjennom svelling med mindre enn 5%. Ikke-svellbare kuler blir foretrukket, siden totalvolumet forblir hovedsakelig konstant i søylekromatografiske bruksområder og således gir konsistente strømningshastigheter og neglisjerbart topptrykktap. Betegnelsen "hudløs" er ment å definere porøse partikler som ikke viser et overflatebelegg og derfor er effektive for direkte absorpsjon av høymolekylære vekt-molekyler. Total tetthet av polymerkulene blir målt på vanlige måter, f.eks. ved relasjon til konstant volum. Kulene i denne oppfinnelse vil fortrinnsvis ha en total tetthet på større enn omkring 5 ml/g. Lavere totaltettheter er ikke å ønske, fordi de synes å ha lavere kapasitet. Den øvre grense for totaltett-het er omkring 15 ml/g. På nivåer over dette oppnås ingen økonomiske fordeler, og mekanisk styrke blir redusert. Den gjennomsnittlige kulediameter kan variere vidt, avhengig av dens bruk. Fortrinnsvis vil den være fra omkring 5 mikron til omkring 2 mm, mer å foretrekke fra omkring 5 mikron til omkring 150 mikron. Spesielt nevnt er kulediametre på omkring 5 mikron; disse er enestående tilpasset analytisk høytrykks væskekromatografi. For annen kromatografisk bruk generelt blir kulestørrelser fra omkring 5 til omkring 150 mikron foretrukket, spesielt fra 5-20 mikron, og spesielt å foretrekke fra 20 til 100 mikron. Kulestørrelser kan bli målt på vanlige måter, f.eks. ved bruk av en partikkelstørrelseanalysator. Skjønt porestørrelsene kan variere vidt og er målt på vanlige måter, f.eks. ved nitrogenadsorpsjon eller kvikksølvintrusjon, er det foretrukket at den gjennomsnittlige porediameter kan være fra 0,002 til omkring 5 mikron og, særlig å foretrekke, fra omkring 0,1 til omkring 1 mikron. Det foretrekkes også kuler med en gjennomsnittlig porediameter fra omkring 0,002 til omkring 0,1 mikron. Når kulene blir benyttet til å inneholde en forbindelse, er det foretrukket at forbindelsen er et protein, et enzym, et hormon, et peptid, en nukleinsyre, et polysakkarid, et fargestoff, et pigment eller en blanding av enhver av de foregående. Proteiner er spesielt å foretrekke for dette. Kulene kan bli fylt med en slik forbindelse ved hjelp av enhver passende fremgangsmåte, f.eks. ved fysisk oppsamling, fysisk adsorpsjon eller kjemisk binding avhengig av forbindelsen. I ethvert tilfelle vil de porøse kulene som blir benyttet ha porediametre på minst omkring 3 ganger diameteren til forbindelsen. The designation "substantially non-swellable in water" means that in water the volume will increase through swelling by less than 5%. Non-swellable beads are preferred, since the total volume remains essentially constant in column chromatographic applications and thus provides consistent flow rates and negligible head pressure loss. The term "skinless" is intended to define porous particles that do not exhibit a surface coating and are therefore effective for direct absorption of high molecular weight molecules. Total density of the polymer spheres is measured in conventional ways, e.g. by relation to constant volume. The spheres in this invention will preferably have a total density of greater than about 5 ml/g. Lower total densities are not desirable, because they seem to have a lower capacity. The upper limit for total density is around 15 ml/g. At levels above this, no economic benefits are achieved and mechanical strength is reduced. The average ball diameter can vary widely, depending on its use. Preferably it will be from about 5 microns to about 2 mm, more preferably from about 5 microns to about 150 microns. Especially mentioned are ball diameters of around 5 microns; these are uniquely suited to analytical high pressure liquid chromatography. For other chromatographic uses in general, bead sizes from about 5 to about 150 microns are preferred, especially from 5-20 microns, and especially preferably from 20 to 100 microns. Ball sizes can be measured in conventional ways, e.g. using a particle size analyzer. Although pore sizes can vary widely and are measured in common ways, e.g. in the case of nitrogen adsorption or mercury intrusion, it is preferred that the average pore diameter may be from about 0.002 to about 5 microns and, particularly preferably, from about 0.1 to about 1 micron. Also preferred are spheres having an average pore diameter of from about 0.002 to about 0.1 micron. When the beads are used to contain a compound, it is preferred that the compound is a protein, an enzyme, a hormone, a peptide, a nucleic acid, a polysaccharide, a dye, a pigment or a mixture of any of the foregoing. Proteins are particularly preferable for this. The spheres may be filled with such a compound by any suitable method, e.g. by physical collection, physical adsorption or chemical binding depending on the compound. In any case, the porous spheres used will have pore diameters of at least about 3 times the diameter of the compound.

Konvensjonelle teknikker blir benyttet for å utnytte den adsorptive kapasitet til de porøse kulene i denne oppfinnelse. Kulene kan bli benyttet f.eks. til å adsorbere vitaminer, antibiotika, enzymer, steroider og ande bioaktive substanser fra fermenteringsløsninger. De kan bli benyttet til å avfarge forskjellige sukkerløsninger. De kan benyttes til å avfarge forsukkerede tremasseluter. De kan bli benyttet som kolonne-pakkemateriale for gasskromatografi, størrelseseksklusjons-kromatografi, affinitetskromatografi, ionebyttekromatografi, revers-fase hydrofobe interaksjonsapplikasjoner. De er anvendbare til å fjerne fenol og å fjerne forskjellige overflate-aktive substanser. De kan adsorbere en rekke parfymer. De kan avfarge avfallsløsninger i papirmasseproduksjon, de kan avfarge og rense en rekke kjemikalier. Kulene er også spesielt anvendbare for langsom frigjøringsanvendelse når de er laget under slike betingelser at de har delvis hudbelegg på sin overflate. Conventional techniques are used to utilize the adsorptive capacity of the porous spheres in this invention. The balls can be used e.g. to adsorb vitamins, antibiotics, enzymes, steroids and other bioactive substances from fermentation solutions. They can be used to decolorize different sugar solutions. They can be used to decolorize sugared wood pulp liquors. They can be used as column packing material for gas chromatography, size exclusion chromatography, affinity chromatography, ion exchange chromatography, reverse phase hydrophobic interaction applications. They are useful for removing phenol and for removing various surface-active substances. They can adsorb a variety of perfumes. They can decolorize waste solutions in pulp production, they can decolorize and purify a number of chemicals. The balls are also particularly useful for slow release use when they are made under such conditions that they have a partial skin coating on their surface.

Kulene i denne oppfinnelse er spesielt anvendbare for proteinseparering. Proteinene som er spesielt brukbare for opprensning ved bruk av kulene i denne oppfinnelse er alfa-laktoalbumin, albumin, gammaglobulin, albumininterferon og liknende. The beads of this invention are particularly useful for protein separation. The proteins which are particularly useful for purification using the beads of this invention are alpha-lactalbumin, albumin, gamma globulin, albumin interferon and the like.

De følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse. The following examples illustrate the present invention.

■Kes<q>aarativt eksempel IA ■Kes<q>aarative example IA

5 g av våtkopolymer som inneholder 99 molprosent akrylonitril og 1 molprosent metylakrylat (1:1 kopolymer:vann ved vekt) ble blandet med 5 g urea og 30g dimetylsulfon for å lage en pulverblanding. Blandingen ble plassert i en liters-flaske med 100 ml mineralolje oppvarmet til 160°C. Blandingen ble omrørt inntil to væskefaser ble laget, én fase var en homogen polymerløsning, den andre mineral. Rask omrøring av blandingen med en ovenfra mekanisk rører ga en suspensjon som besto av dråper av den varme (120°C) polymere løsning i mineralolje. Dråpene ble avkjølt ved å overføre suspensjonen via en kanyle til en annen omrørt blanding, som besto av 500 ml mineralolje, 6 g dimetylsulfon og 1 g urea holdt ved 70"C. Dråpene størknet ved kontakt med den kalde mineraloljen. Blandingen ble avkjølt til romtemmperatur ved hjelp av omrø-ring, så fortynnet med metylklorid for å redusere viskositeten av oljen. Dråpene ble samlet i en Buchner-trakt og vasket med metylenklorid, så ble løsningen ekstrahert med 200 ml aceton i 1,5 timer ved romtemperatur. De resulterende kulene ble under-søkt ved overflateelektronmikroskopi og ble observert å være høygradig porøse med relativt ensartet porediametre på omkring 0,5 mikron. Porene gikk gjennom ytterflaten av kulene. Kulene laget ved denne prosess uten sterk skjæring varierte i stør-relse fra 10 mikron til noen få millimetre. Et SEM-fotografi av et tverrsnitt av disse kulene vises som fig. 2. 5 g of wet copolymer containing 99 mole percent acrylonitrile and 1 mole percent methyl acrylate (1:1 copolymer:water by weight) was mixed with 5 g urea and 30 g dimethylsulfone to make a powder mixture. The mixture was placed in a liter bottle with 100 ml of mineral oil heated to 160°C. The mixture was stirred until two liquid phases were created, one phase being a homogeneous polymer solution, the other mineral. Rapid stirring of the mixture with an overhead mechanical stirrer produced a suspension consisting of droplets of the hot (120°C) polymeric solution in mineral oil. The drops were cooled by transferring the suspension via a cannula to another stirred mixture, which consisted of 500 ml of mineral oil, 6 g of dimethylsulfone and 1 g of urea held at 70°C. The drops solidified on contact with the cold mineral oil. The mixture was cooled to room temperature with stirring, then diluted with methyl chloride to reduce the viscosity of the oil. The drops were collected in a Buchner funnel and washed with methylene chloride, then the solution was extracted with 200 mL of acetone for 1.5 hours at room temperature. The resulting beads were examined by surface electron microscopy and were observed to be highly porous with relatively uniform pore diameters of about 0.5 microns. The pores passed through the outer surface of the spheres. The spheres made by this process without strong cutting ranged in size from 10 microns to a few millimeter A SEM photograph of a cross-section of these spheres is shown as Fig. 2.

Sammenliqningseksempel IB Comparison example IB

Partiklene ble laget ved hjelp av fremgangsmåten omtalt i eksempel 1 av Matsumoto, US-patent nr. 4 486 549. 120 g polyakrylonitril homopolymer ble løst opp i 1800 ml dimetylformamid, og den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis ved hjelp av en roterende atomiseringsbeholder modell PPH 306 00D (levert fra Sames Electrostatic Inc.) med en hastighet på 2 0 ml pr. minutt inn i en 20% vandig dimetylformamidløsning, hvorved det ble oppnådd partikler av polyakrylonitril. The particles were made using the method described in Example 1 of Matsumoto, US Patent No. 4,486,549. 120 g of polyacrylonitrile homopolymer was dissolved in 1800 ml of dimethylformamide, and the resulting solution was added dropwise using a rotating atomizer model PPH 306 00D (supplied from Sames Electrostatic Inc.) at a rate of 20 ml per minute into a 20% aqueous dimethylformamide solution, whereby particles of polyacrylonitrile were obtained.

Et SEM-fotografi (fig. 8) viser en forskjellig form og morfologi enn den oppnådd med fremgangsmåtene i eksemplene heri. An SEM photograph (Fig. 8) shows a different shape and morphology than that obtained by the methods in the examples herein.

Sammenlianinqseksempler 1C oa ID Connection examples 1C oa ID

Kuler ble laget ifølge det som er lært i Stoy, US-patent nr. 4 110 529. Ved å følge den generelle fremgangsmåte fra eksempel 1 til Stoy, ble polyakrylonitril løst opp i dimetyl-sulf oksyd, dispersert i parafinolje og heilt som en tynn strøm inn i vann ved 15°C. Fremgangsmåten ble gjentatt ifølge eksempel 2 til Stoy (og helle emulsjonen i vann ved 60°C). De runde, porøse kulene ble separert og fotografert med et over-flateelektronmikroskop. Fotografiene vises som fig. 5 og 6. Kulene kan sees å ha et porøst ytre og ekstreme store sammen-bindende porer i det indre, forskjellig fra de i den foreliggende oppfinnelse, der kulene var hovedsakelig isotrope. Eksempel 1 10 g tørr kopolymer som består av 99 molprosent akrylonitril og l molprosent metylakrylat ble malt sammen med 10 g dimetylsulfon med en morter og pistong. Blandingen ble så omrørt og varmet til 125°C til en homogen polymer løsning. Mineralolje, 600 ml, ved 140°C ble omrørt ved bruk av en Ross-homogenisator, modell LABME, med en setting på 3. Den varme polymere løsning ble langsomt satt til mineraloljen. 5 minutter etter at all polymer løsning var tilsatt, ble suspensjonen fortynnet med en varm (140°C) blanding på 1800 ml mineralolje,24g dimetylsulfon og 4 g urea. Etter at blandingen ble jevnt homogen, ble oppvarmekilden fjernet og flasken satt på et isvannbad. Når suspensjonen nådde 110°C ble homogeniseringen skrudd av, og dråpene fikk dannes. Balls were made according to the teachings of Stoy, US Patent No. 4,110,529. Following the general procedure of Example 1 of Stoy, polyacrylonitrile was dissolved in dimethyl sulfoxide, dispersed in paraffin oil and poured as a thin stream into water at 15°C. The procedure was repeated according to example 2 until Stoy (and pouring the emulsion into water at 60°C). The round, porous spheres were separated and photographed with a surface electron microscope. The photographs are shown as fig. 5 and 6. The spheres can be seen to have a porous exterior and extremely large interconnecting pores in the interior, different from those of the present invention where the spheres were essentially isotropic. Example 1 10 g of dry copolymer consisting of 99 mol percent acrylonitrile and 1 mol percent methyl acrylate were ground together with 10 g of dimethyl sulfone with a mortar and pestle. The mixture was then stirred and heated to 125°C to a homogeneous polymer solution. Mineral oil, 600 ml, at 140°C was stirred using a Ross homogenizer, model LABME, with a setting of 3. The hot polymeric solution was slowly added to the mineral oil. 5 minutes after all the polymer solution had been added, the suspension was diluted with a hot (140°C) mixture of 1800 ml of mineral oil, 24 g of dimethyl sulfone and 4 g of urea. After the mixture became uniformly homogeneous, the heating source was removed and the bottle was placed in an ice water bath. When the suspension reached 110°C, the homogenization was turned off, and the droplets were allowed to form.

Etter avkjøling av blandingen til romtemperatur ble metylenklorid tilsatt for å fortynne mineraloljen. Så ble dråpene samlet i en Buchner-trakt. Dråpene ble vasket med metylklorid, og så ekstrahert med 600 ml aceton i romtemperatur i 16 timer. De resulterende kulene ble igjen samlet, vasket med metanol, så tørket ved romtemperatur under vakuum. Kulene ble undersøkt ved overflateelektronmikroskopi. Hovedde-len av kulene varierte fra 100-400 mikron i diameter med porediametre på omkring 1 mikron. Kulene var hudløse, over-flateporøsiteten var så høy som den indre porøsitet. Mindre kuler (mindre enn 200 mikron) kan oppnås ved å øke innstillin-gen til 5 på Ross-homogenisatoren. After cooling the mixture to room temperature, methylene chloride was added to dilute the mineral oil. The drops were then collected in a Buchner funnel. The drops were washed with methyl chloride, and then extracted with 600 ml of acetone at room temperature for 16 hours. The resulting beads were again collected, washed with methanol, then dried at room temperature under vacuum. The spheres were examined by surface electron microscopy. The bulk of the spheres ranged from 100-400 microns in diameter with pore diameters of about 1 micron. The balls were skinless, the surface porosity was as high as the internal porosity. Smaller spheres (less than 200 microns) can be obtained by increasing the setting to 5 on the Ross homogenizer.

Eksempel 2 Example 2

1 g tørr kopolymer som besto av 99 molprosent akrylonitril og 1 molprosent metylakrylat ble blandet med en morter og pistong med 1 g ionefritt vann, 2 g urea og 12 g dimetyl-sulf on. Blandingen ble varmet opp til 125°C for å danne en homogen polymer løsning. Varm mineralolje (60 ml, 150°C) ble omrørt i en Branson Sonifier modell S75 med innstilling 7 (tilpasset 4 amps). Den varme polymere løsning ble langsomt tilsatt med øking av strømmen til 6 amps. Suspensjonen ble blandet noen få minutter, så fortynnet med 180 ml mineralolje (120°C) som inneholdt 2,4 g dimetylsulfon og 0,4 g urea. Flasken ble plassert i vannbad for å avkjøle suspensjonen. Når suspensjonen nådde 110°C ble Sonifier skrudd av. Etter avkjø-ling til romtemperatur ble oljen fortynnet med metylenklorid og dråpene samlet på en Buchner-trakt, og så vasket med metylenklorid. Dråpnene ble ekstrahert med 60 ml aceton i 16 timer ved romtemperatur, så samlet igjen, men denne gang vasket med metanol. De resulterende kulene ble tørket ved romtemperatur under vakuum. Kulene ble undersøkt ved overflateelektronmikroskopi og ble funnet å ha et høyt porevolum, porediametre på omkring 1 mikron og høy overflateporøsitet. Den gjennomsnittlige porediameter var omkring 50 mikron. Eksempel 3 1 g dry copolymer consisting of 99 mole percent acrylonitrile and 1 mole percent methyl acrylate was mixed with a mortar and pestle with 1 g deionized water, 2 g urea and 12 g dimethyl sulfone. The mixture was heated to 125°C to form a homogeneous polymer solution. Hot mineral oil (60 mL, 150°C) was stirred in a Branson Sonifier model S75 on setting 7 (adapted to 4 amps). The hot polymeric solution was slowly added increasing the current to 6 amps. The suspension was mixed for a few minutes, then diluted with 180 ml of mineral oil (120°C) containing 2.4 g of dimethyl sulfone and 0.4 g of urea. The bottle was placed in a water bath to cool the suspension. When the suspension reached 110°C, the Sonifier was turned off. After cooling to room temperature, the oil was diluted with methylene chloride and the drops collected on a Buchner funnel, and then washed with methylene chloride. The drops were extracted with 60 ml of acetone for 16 hours at room temperature, then collected again, but this time washed with methanol. The resulting spheres were dried at room temperature under vacuum. The spheres were examined by surface electron microscopy and were found to have a high pore volume, pore diameters of about 1 micron and high surface porosity. The average pore diameter was about 50 microns. Example 3

144 g dimetylsulfon og 12 g urea ble kombinert med 720 ml mineralolje og varmet opp til 130°C i en 1-liters harpiks-flaske utstyrt med en rører, termometer og dyppeben (dip leg) . Etter at sulfon og urea smeltet, ble 6 g tørr kopolymer som besto av 99:1 molforhold akrylonitril:metylakrylat og 18 g vann tilsatt og løst opp til å gi en homogen løsning med 144 g of dimethylsulfone and 12 g of urea were combined with 720 ml of mineral oil and heated to 130°C in a 1 liter resin bottle equipped with a stirrer, thermometer and dip leg. After the sulfone and urea melted, 6 g of dry copolymer consisting of a 99:1 molar ratio of acrylonitrile:methyl acrylate and 18 g of water were added and dissolved to give a homogeneous solution with

polymer, dimetylsulfon, urea og vann dispersert i mineralolje. Dispersjonen ble så pumpet mot dyppebenet (dip leg) og gjennom en 140°C, Kenics® statisk blander (0,63 cm. i.d., 15 cm. leng-de) med en hastighet som var tilstrekkelig til å danne dråper polymer, dimethyl sulfone, urea and water dispersed in mineral oil. The dispersion was then pumped against the dip leg and through a 140°C, Kenics® static mixer (0.63 cm i.d., 15 cm long) at a rate sufficient to form droplets

av polymerløsning dispersert i mineralolje. Utgangen av den statiske rører ble plassert 3 tommer over et omrørt quenchebad på fire liter i romtemperatur mineralolje der dråpene stør-knet. Dråpene ble samlet og vasket med en lavkokende hydrokar-bon for å fjerne mineraloljen, og så tørket. Dimetylsulfon ble ekstrahert fra dråpene ved å plassere dem over natten i enten 900 ml aceton eller 900 ml metanol. Det ble foretrukket at dimetylsulfon kunne ekstraheres ved omrøring av dråpene i 1 liter med varmt, 80-95°C, vann i 1 time. Røreren må ikke komme i kontakt med karveggene, fordi oppmaling av dråpene kan opptre. Kuler dannet på denne måten var uten hudbelegg, med porediametre som varierte fra 0,1-1,5 mikron med mesteparten av kulene i området fra 25-425 mikron. of polymer solution dispersed in mineral oil. The outlet of the static stirrer was placed 3 inches above a stirred quench bath of four liters in room temperature mineral oil where the droplets solidified. The drops were collected and washed with a low-boiling hydrocarbon to remove the mineral oil, and then dried. Dimethyl sulfone was extracted from the droplets by placing them overnight in either 900 mL acetone or 900 mL methanol. It was preferred that dimethylsulfone could be extracted by stirring the drops in 1 liter of hot, 80-95°C, water for 1 hour. The stirrer must not come into contact with the vessel walls, because grinding of the drops can occur. Spheres formed in this manner were uncoated, with pore diameters ranging from 0.1-1.5 microns with the majority of spheres in the 25-425 micron range.

Eksempel 4 Example 4

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt ved bruk av 3% av en 99 molprosent akrylonitril - 1% metylakrylat kopolymer og 11% vann som et ikke-oppløsningsmiddel. Hudløse mikroporøse polymerkuler ifølge denne oppfinnelse ble oppnådd som illustrert i fig. 1. The procedure of Example 3 was repeated using 3% of a 99 mole percent acrylonitrile - 1% methyl acrylate copolymer and 11% water as a non-solvent. Skinless microporous polymer spheres according to this invention were obtained as illustrated in fig. 1.

Eksempel 5 Example 5

Den termiske faseseparasjonsteknikk i eksempel 3 kan bli gjentatt med polyakrylonitril kopolymerer som inneholder fra 50-98 molprosent akrylonitril og ved bruk av dimetylsulfoksyd, dimetylsulfon, vann, urea, etylenglykol, glycerol og propylenglykol som oppløsnings blandingskomponenter for å lage mikro-porøse kuler ifølge denne oppfinnelse. The thermal phase separation technique in Example 3 can be repeated with polyacrylonitrile copolymers containing from 50-98 mole percent acrylonitrile and using dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, water, urea, ethylene glycol, glycerol and propylene glycol as solvent mixture components to make micro-porous spheres according to this invention .

Eksempel 6 Example 6

De mikroporøse kuler i eksempel 4 (fig. 1) blir pakket i kromatografiske kolonner. En buffret vandig løsning av albumin blir kjørt gjennom kolonnen. Protein blir adsorbert på de mikroporøse kulene. Det kjøres så gjennom kolonnen et desorp-sjonsmiddel som er en buffret vandig saltløsning. En stor del av proteinet blir gjenvunnet i en renset, ikke-denaturert tilstand. The microporous spheres in example 4 (fig. 1) are packed in chromatographic columns. A buffered aqueous solution of albumin is run through the column. Protein is adsorbed on the microporous spheres. A desorption agent which is a buffered aqueous salt solution is then run through the column. A large part of the protein is recovered in a purified, non-denatured state.

Eksempler 7- 8 Examples 7-8

Fremgangsmåten i eksempel 6 blir gjentatt, der buffrete vandige løsninger av alfa-laktoalbumin og gammaglobulin er- 19 The procedure in example 6 is repeated, where buffered aqueous solutions of alpha-lactalbumin and gamma globulin are

statter albuminet. Kulene tar opp de respektive proteiner fra løsninger, og de kan fortrenges i en ikke-denaturert tilstand ved desorpsjon med buffrete vandige løsninger som har en høyere saltkonsentrasjon. replaces the albumin. The spheres take up the respective proteins from solutions, and they can be displaced in a non-denatured state by desorption with buffered aqueous solutions that have a higher salt concentration.

Eksempel 9 Example 9

En blanding av 3 deler av 99:1 molforhold akrylonitril:-metylakrylat, 25 deler propylenglykol og 72 deler dimetylsulfon blir varmet opp til 130"C for å danne en homogen løs-ning. Løsningen ble overført til en Parr-reaktor utstyrt med en magnetisk drevet rører og dyppeben (dip leg). Reaktoren ble varmet opp til 150°C, og så ble løsningen tvungen gjennom oppvarmete, 140°C, kanaler inn i et oppvarmet ultralydhorn ved bruk av overtrykk, 2,4 atm. nitrogen. Strømningen ble holdt på en konstant hastighet ved 32 ml/min. Ultralydrøret ble drevet ved 35 kHz og var innstilt på 150°C (rør og strømforsyning oppnådd fra Sono-tek Corp.). Energitilførselen i røret var 22 watt. Væskedråpene ble quenchet i et mineraloljebad som var lokalisert 3 tommer under ultralydhornet. Oljen ble dekantert og de størknete dråpene vasket med heptan og tørket. Dimetylsulfonet ble ekstrahert med varmt vann for å gi mikroporøse kuler av fra omkring 50-1000 mikron i diameter. A mixture of 3 parts of 99:1 molar ratio acrylonitrile:methyl acrylate, 25 parts propylene glycol and 72 parts dimethylsulfone is heated to 130°C to form a homogeneous solution. The solution was transferred to a Parr reactor equipped with a magnetic driven stirrer and dip leg. The reactor was heated to 150°C, and then the solution was forced through heated, 140°C channels into a heated ultrasonic horn using positive pressure, 2.4 atm nitrogen. The flow was maintained at a constant rate of 32 mL/min. The ultrasound tube was operated at 35 kHz and set at 150°C (tube and power supply obtained from Sono-tek Corp.). The energy input into the tube was 22 watts. The liquid droplets were quenched in a mineral oil bath which was located 3 inches below the ultrasonic horn. The oil was decanted and the solidified droplets were washed with heptane and dried. The dimethylsulfone was extracted with hot water to give microporous spheres of about 50-1000 microns in diameter.

Eksempel 10 Example 10

288 g dimetylsulfon, 12 g polyakrylonitril kopolymer som besto av 99:1 molradio akrylonitril:metylakrylat og 100 ml propylenglykol ble kombinert og plassert i en Parr-reaktor utstyrt med en magnetisk drevet rører og dyppeben (dip leg). Reaktoren ble varmet opp til 140°C for å danne en homogen løsniing. Løsningen ble tvunget gjennom oppvarmet, 140°C, porer og atomiseringskammer (f.eks. Lechler Co. full cone "center jet"-kammer, 1,17 cm diameteråpning) ved bruk av 150 psig nitrogentrykk. Kammeret ble montert 7,5 cm over 3 liter omrørt mineralolje eller 10 cm over 4 liter omrørt heptan for å kjøle væskedråpene. De størknete dråpene ble vasket med heptan for å fjerne mineralolje, tørket og ekstrahert i 1 time med 3 liter 85-90°C vann for å lage mikroporøse kuler. Pore-størrelsene varierte fra 0,5-1,5 mikron med mesteparten av kulene mellom 25 og 150 mikron. 288 g of dimethyl sulfone, 12 g of polyacrylonitrile copolymer consisting of 99:1 molar radio acrylonitrile:methyl acrylate and 100 ml of propylene glycol were combined and placed in a Parr reactor equipped with a magnetically driven stirrer and dip leg. The reactor was heated to 140°C to form a homogeneous solution. The solution was forced through a heated, 140°C, pore and atomization chamber (eg, Lechler Co. full cone "center jet" chamber, 1.17 cm diameter orifice) using 150 psig nitrogen pressure. The chamber was mounted 7.5 cm above 3 liters of stirred mineral oil or 10 cm above 4 liters of stirred heptane to cool the liquid droplets. The solidified droplets were washed with heptane to remove mineral oil, dried and extracted for 1 hour with 3 liters of 85-90°C water to make microporous spheres. The pore sizes ranged from 0.5-1.5 microns with most of the spheres between 25 and 150 microns.

20 20

Eksempel 11 Example 11

En blanding på 6 g kopolymer som var 99:1 molforhold akrylonitril:metylakrylat, 54 g propylenglykol og 140 g dimetylsulfon ble varmet opp til 130°C for å danne en homogen løsning. Løsningen ble overført til en 500 ml Parr-reaktor utstyrt med et magnetisk drevet rører og dyppeben (dip leg). Løsningen^ ble varmet opp til 150°C og tvunget gjennom oppvarmet, 150°C, porer og ut gjennom en oppvarmet, 150°C, rør som besto av 75 50 mikron diameter hull ved bruk av 20 psig nitrogentrykk. Løsningen ble tvunget å ha konstant strømnings-hastighet på 75 ml/min. De laminære strømmene brøt sammen til flytende dråper som ble quenchet i et 750ml heptanbad lokalisert 3-4 tommer under røret. De størknete dråpene ble samlet og tørket. Dimetylsulfonet ble ekstrahert med varmt vann for å lage mikroporøse kuler med 80% av deres volum varierende i størrelse fra 70-200 mikron. A mixture of 6 g of copolymer which was a 99:1 molar ratio of acrylonitrile:methyl acrylate, 54 g of propylene glycol and 140 g of dimethylsulfone was heated to 130°C to form a homogeneous solution. The solution was transferred to a 500 ml Parr reactor equipped with a magnetically driven stirrer and dip leg. The solution was heated to 150°C and forced through heated 150°C pores and out through a heated 150°C tube consisting of 75 50 micron diameter holes using 20 psig nitrogen pressure. The solution was forced to have a constant flow rate of 75 ml/min. The laminar flows broke up into liquid droplets which were quenched in a 750 ml heptane bath located 3-4 inches below the tube. The solidified droplets were collected and dried. The dimethyl sulfone was extracted with hot water to make microporous spheres with 80% of their volume varying in size from 70-200 microns.

Eksempel 12 Example 12

Fremgangsmåten i eksempel 11 blir fulgt, unntagen at strømhastigheten ble holdt på 30 ml/min, og løsningen ble eksitert ved vibrasjoner i den naturlige resonansfrekvensen til jethastigheten (som pr. J.G. Wissema, G.A. Davies, Canadian Journal of Chemical Engineering, vol. 47, s. 530-535 The procedure of Example 11 is followed, except that the flow rate was maintained at 30 ml/min and the solution was excited by vibration at the natural resonant frequency of the jet velocity (as per J.G. Wissema, G.A. Davies, Canadian Journal of Chemical Engineering, vol. 47, pp. 530-535

(1969)) for å danne ensartete størrelser flytende dråper. (1969)) to form uniformly sized liquid droplets.

Mange variasjoner vil være åpenbare for fagfolk på området i lys av den ovenfor detaljerte beskrivelsen. F.eks. kan glukose- og sukroseløsningen avfarges ved kontakt med mikroporøse kuler i denne oppfinnelse; fettsyrer slik som smørsyre, propionsyre og eddiksyre kan adsorberes fra vandige løsninger med dem. Såper og vaskemidler kan adsorberes fra løsninger ved bruk av dem. Enzymer kan adsorberes i dem og så benyttes til å katalysere reaksjoner i substrater slik som fermenteringsvæsker som føres gjennom kulene som inneholder slike bundne enzymer. Alle slike opplagte variasjoner ligger innenfor oppfinnelsen. Many variations will be apparent to those skilled in the art in light of the above detailed description. For example can the glucose and sucrose solution be decolorized by contact with microporous beads in this invention; fatty acids such as butyric acid, propionic acid and acetic acid can be adsorbed from aqueous solutions with them. Soaps and detergents can be adsorbed from solutions when using them. Enzymes can be adsorbed in them and then used to catalyze reactions in substrates such as fermentation liquids that are passed through the spheres containing such bound enzymes. All such obvious variations are within the scope of the invention.

Eksempel 13 Example 13

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble gjentatt ved å erstatte 3% av en 99 molprosent akrylonitril-1 molprosent metylakrylat kopolymer og 4% vann og 13% urea. Mikroporøse kuler ble oppnådd ifølge denne oppfinnelse. Et typisk tverrsnitt av kulene er illustrert i 1440 x forstørrelse på fig. 3. The procedure in Example 3 was repeated by substituting 3% of a 99 mole percent acrylonitrile-1 mole percent methyl acrylate copolymer and 4% water and 13% urea. Microporous spheres were obtained according to this invention. A typical cross-section of the spheres is illustrated in 1440 x magnification in fig. 3.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av porøse polymerkuler1. Process for the production of porous polymer spheres som er i det vesentlige hudløse, med kontrollerbar overflate-porøsitet, som er i det vesentlige ikke-svellbare i vann, har i det vesentlige ensartete porer med hovedsakelig ikke mindre enn 5 mikron i diameter og et porevolum på ikke vesentlig mindre enn 1,5 ml/g,karakterisert ved(i) oppvarming og blanding av en akrylonitril-homo polymer eller -kopolymer med en blanding omfattende et organisk eller uorganisk, flytende løsningsmiddel som er istand til å oppløse homopolymeren eller kopolymeren uten permanent kjemisk omdannelse, og et flytende, ikke-løsningsmiddel som er ubland-bart med nevnte homopolymer eller kopolymer, under dannelse av en homogen løsning; (ii) brytning av den homogene løsning til smådråper ved bruk av en teknikk som gir høye skjærkrefter; (iii) avkjøling av smådråpene, eventuelt i nærvær av en inert væske, hvilket gir faseseparasjon og størkning av homopolymeren eller kopolymeren i smådråpene, og (iv) separasjon av smådråpene fra enhver inert væske og løsningsmiddel/ikke-løsningsmiddelblandingen under dannelse av porøse kuler.being substantially skinless, having controllable surface porosity, being substantially non-swellable in water, having substantially uniform pores of substantially not less than 5 microns in diameter and a pore volume of not substantially less than 1.5 ml/g, characterized by (i) heating and mixing an acrylonitrile homopolymer or copolymer with a mixture comprising an organic or inorganic liquid solvent capable of dissolving the homopolymer or copolymer without permanent chemical conversion, and a liquid, non-solvent which is immiscible with said homopolymer or copolymer, during the formation of a homogeneous solution; (ii) breaking the homogeneous solution into droplets using a technique that provides high shear forces; (iii) cooling the droplets, optionally in the presence of an inert liquid, which provides phase separation and solidification of the homopolymer or copolymer in the droplets, and (iv) separation of the droplets from any inert liquid and the solvent/non-solvent mixture to form porous spheres. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat trinn (i) videre omfatter dispersjon av løsningen i en varm inert væske og trinn (ii) omfatter omvandling av den homogene dispersjon i dråper ved bruk av en statisk rører, en ultralyddyse, en atomiseringsdyse, laminær stråling eller ved homogenisering.2. Method according to claim 1, characterized in that step (i) further comprises dispersion of the solution in a warm inert liquid and step (ii) comprises conversion of the homogeneous dispersion into droplets using a static stirrer, an ultrasonic nozzle, an atomisation nozzle, laminar radiation or by homogenization. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte løsningsmiddel er dimetylsulfon, ikke-løsningsmiddelet omfatter urea, vann, propylenglykol, etylenglykol eller en blanding av disse, og trinn (i) utføres ved en temperatur på minst 130°C. 3. Method according to claim 1, characterized in that said solvent is dimethyl sulfone, the non-solvent comprises urea, water, propylene glycol, ethylene glycol or a mixture of these, and step (i) is carried out at a temperature of at least 130°C. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den inerte væske er mineralolje.4. Method according to claim 1, characterized in that the inert liquid is mineral oil. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den inerte væske ekstraheres fra de størknete dråpene med et andre ikke-oppløs-ningsmiddel for polymeren, nevnte andre ikke-oppløsningsmiddel er aceton, metanol, vann eller en blanding av disse.5. Method according to claim 1, characterized in that the inert liquid is extracted from the solidified droplets with a second non-solvent for the polymer, said second non-solvent being acetone, methanol, water or a mixture of these. 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av porøse kuler som definert ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte polyakrylonitril-kopolymer er akrylonitril kopolymerisert med et (Ci-Cg) alkyl (met) akrylat. 6. Process for the production of porous spheres as defined according to claim 1, characterized in that said polyacrylonitrile copolymer is acrylonitrile copolymerized with a (Ci-Cg) alkyl (meth)acrylate. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, som videre erkarakterisert vedat porene til nevnte porøse kuler blir minst delvis fylt med en forbindelse.7. Method according to claim 1, which is further characterized in that the pores of said porous spheres are at least partially filled with a compound. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra gruppen som består av et protein, et enzym, et hormon, et peptid, et polysakkarid, en nukleinsyre, et fargestoff, et pigment eller en blanding av enhver av de foregående.8. Method according to claim 7, characterized in that said compound is selected from the group consisting of a protein, an enzyme, a hormone, a peptide, a polysaccharide, a nucleic acid, a dye, a pigment or a mixture of any of the foregoing. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den homogene løsingen i trinn (i) inneholder mindre enn 10 vekt% totalpolymer- eller kopolymerfaststoffer. 9. Method according to claim 1, characterized in that the homogeneous solution in step (i) contains less than 10% by weight of total polymer or copolymer solids. 10. Anvendelse av fremgangsmåten ifølge krav 1-9 til fremstilling av i det vesentlige sfæriske isotrope kuler.10. Application of the method according to claims 1-9 for the production of essentially spherical isotropic balls.
NO901830A 1990-04-25 1990-04-25 Process for preparing and using polymer beads NO178073C (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO901830A NO178073C (en) 1990-04-25 1990-04-25 Process for preparing and using polymer beads

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO901830A NO178073C (en) 1990-04-25 1990-04-25 Process for preparing and using polymer beads

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901830D0 NO901830D0 (en) 1990-04-25
NO901830L NO901830L (en) 1991-10-28
NO178073B true NO178073B (en) 1995-10-09
NO178073C NO178073C (en) 1996-01-17

Family

ID=19893111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901830A NO178073C (en) 1990-04-25 1990-04-25 Process for preparing and using polymer beads

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO178073C (en)

Also Published As

Publication number Publication date
NO901830L (en) 1991-10-28
NO901830D0 (en) 1990-04-25
NO178073C (en) 1996-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4940734A (en) Process for the preparation of porous polymer beads
US5314923A (en) Porous polymer beads and process
US5047437A (en) Porous polyacrylonitrile beads and process for their production
JP4704039B2 (en) Porous beads and method for producing the same
US9278170B2 (en) Carbon and its use in blood cleansing applications
Dixon et al. Microcellular microspheres and microballoons by precipitation with a vapour-liquid compressed fluid antisolvent
US5863957A (en) Polymeric microbeads
WO2008131664A1 (en) An agarose gel microsphere and its preparing method
WO1993019115A1 (en) Super porous polysaccharide gels
NO171560B (en) POROEST POLYMER MATERIAL, AND PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SUCH
JP7270993B2 (en) Structurally controllable ion-exchange nanofiber skeleton three-dimensional separation material and its manufacturing method
US6670469B1 (en) Method for producing regular porous cellulose pearls, corresponding cellulose pearls and use thereof
CN107531808B (en) Method for producing porous cellulose medium
EP1247831A4 (en) Porous beads and process for producing the same
ES2236939T3 (en) METHOD OF PRODUCTION OF POLYMERS IN THE FORM OF PARTICLES.
CN103980519B (en) A kind of preparation method of Magnetic Agarose sugar microsphere
Yao et al. Application of cellulose to chromatographic media: Cellulose dissolution, and media fabrication and derivatization
US20190211175A1 (en) Method for preparing nanoporous polysulfone-based polymers
Zhang et al. Robust hybrid raspberry-like hollow particles with complex structures: a facile method of swelling polymerization towards composite spheres
EP1115774B1 (en) Process for the production of polysaccharide beads
NO178073B (en) Process for preparing and using polymer beads
CN101229489B (en) Film making liquid for polyvinyl chloride hydrophilicity alloy separating film and preparing method thereof
KR0167753B1 (en) Porous polymer beads and process of producing thereof
KR0167755B1 (en) Porous polymer beads and process thereof
CN109647296A (en) A kind of Porous hollow microballoon and its preparation method and application