NO174554B - Fremgangsmaate til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden-alpha,D-glukofuranose - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden-alpha,D-glukofuranose Download PDFInfo
- Publication number
- NO174554B NO174554B NO930171A NO930171A NO174554B NO 174554 B NO174554 B NO 174554B NO 930171 A NO930171 A NO 930171A NO 930171 A NO930171 A NO 930171A NO 174554 B NO174554 B NO 174554B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucofuranose
- isopropylidene
- ester
- trimethylacetate
- dissolved
- Prior art date
Links
- AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N D-glucofuranose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O AVVWPBAENSWJCB-IVMDWMLBSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- -1 trimethylacetate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 8
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N (1r)-1-[(3ar,5r,6s,6ar)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-2,2-dimethyl-3a,5,6,6a-tetrahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]ethane-1,2-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C)(C)O[C@@H]2[C@@H](OCCCN(C)C)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 RJNRORZRFGUAKL-ADMBVFOFSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoyl chloride Chemical class OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1,2:3,5-di-isopropyliden-a-D-glukofuranose, kan fremstilles ved at a,D-glukofuranose settes til et opplosnings-middel og en ikke-reaktiv organisk base, den resulterende blanding bringes i bercring med trimetylacetylklorid for dannelse av en--trimetylacetatester av 1,2-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose, trimetylacetatesteren oppleses i 2,2-dimetoksypropan i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre og trimetylacetatesteren fjernes ved tilsetning av et overskudd av natriumhydroksid i vandige oppløsninger ved tilbakelopstem-peratur.
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose. Derivater av denne forbindelse er nyttige for behandling av pattedyr og andre dyr med betennelse- og/eller autoimmun-sykdommer såsom psoriasis, atopisk dermatitt, reumatoid artritt, osteoartritt, skleroderma og systemisk lupus erythematosus.
Blokkerte acetaler av heksoser eksisterer som faste eller flytende stoffer ved værelsetemperatur. Forskjellige blok-keringsmetoder er beskrevet i US-PS 2 715 121 og 4 056 322. For eksempel, når et aldehyd eller keton omsettes med hydroksyl-gruppene på tilstøtende eller nærliggende sukkerkarbonatomer, kan heksosen blokkeres i en rekke stillinger som f.eks. 1,2-og/eller 5,6-stillingene. I de 1,2:5,6-blokkerte heksoser dannes ringen mellom karboner 1 og 4, hvilket etterlater karbon 3 fritt til å eterisere, og i 1,2:3,5-blokkerte heksoser dannes ringen mellom karboner 1 og 4, hvilket etterlater karbon 6 fritt til å eterisere, og i 1,2:4,6-blokkerte heksoser dannes ringen mellom karboner 1 og 2, hvilket igjen etterlater karbon 3 fritt til å eterisere. Således kan 1,2:5,6-blokkerte heksoser danne 3-0-etere, 1,2:3,5-blokkerte heksoser kan danne 6-0-etere og 1,2:4,6-blokkerte heksoser kan også danne 3-0-etere.
Etter at den ønskede blokkering av monosakkaridet er oppnådd, kan den ikke-blokkerte stilling på monosakkaridet eteriseres. Eterisksubstituerte heksosemonosakkarider såsom 1,2:5,6-di-O-isopropyliden-3-0-3('N<1>,N'-dimetylamino-n-propyl)-a,D-glukofuranose (dvs. THERAFECTIN®), amiprilosehydroklorid er kjente og har vist sin nytte med hensyn til å beherske tegn og symptomer på reumatoid artritt. Disse forbindelser har aktivitet mer generelt som immuno-modulatorer og har derfor en terapeutisk virkning på andre autoimmun-sykdommer såsom psoriasis, eksem eller lupus.
For visse indikasjoner er høye doser av disse monosakkarider såsom THERAFECTIN® nødvendige for å gi effektive resultater. Disse forbindelser kan imidlertid tilføres topisk.
Med hensyn til 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose angir litteraturen dannelsen av denne i mengder fra spormengder til små mengder som et biprodukt av kjemi som anvender glukose, aceton eller andre karbohydrater (D. C. C. Smith, Journal of Chemical Society, 1956, 1244-1247). Forbindelsen blir imidlertid fremstilt med lavt utbytte og en vanskelig opparbeidelse fra klassiske organiske kjemiske reaksjoner som beskrevet andre steder i litteraturen.
Det er derfor en hensikt med den foreliggende oppfinnelse å skaffe en enkel og effektiv fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose.
Ytterligere hensikter og fordeler med oppfinnelsen er angitt i den beskrivelse som følger og vil delvis være åpenbare fra beskrivelsen eller vil forstås ved utførelse av oppfinnelsen. Oppfinnelsens hensikter og fordeler kan realiseres og oppnås ved bruk av dé mekanismer og kombinasjoner som er angitt i de tilhørende krav.
Ved bruk av utgangsforbindelsen, 1,2:3,5-di-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan der fremstilles nyttige derivater, såsom monosakkaridforbindelsene: 1,2:3,5-di-0-isopropyliden-6-deoksy-6-tio-3'(N<1>,N<1->dimetyl-
amino-n-propyl)-a,D-glukofuranose, og
1,2 : 3,5-di-0-isopropyliden-6-0-2' (N'-etylpyrrolidyl)-a,D-glukofuranose.
Disse derivater kan igjen anvendes i en farmasøytisk blanding for behandling av betennelse- og/eller autoimmun-sykdommer. Blandingen omfatter en virksom mengde av minst én av disse monosakkaridforbindelser eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Disse forbindelser har oppvist in vitro redusert hudcelle-proliferasjon og inhibisjon av den proliferative respons av milt-T-lymfocytter overfor kjente mitogener. T-lymfocytter er de immunceller som regulerer immunrespons. Det antas derfor at slike monosakkarider kan anvendes til behandling av dyr og mennesker med betennelse- og/eller autoimmun-sykdommer såsom psoriasis, atopisk dermatitt, reumatoid artritt, osteoartritt, skleroderma og systemisk lupus erythematosus.
Forbindelsene har den fordel at de oppviser større virkning med hensyn til aktivitet enn monosakkaridene såsom THERAFECTIN®, og de kan derfor gis internt såvel som eksternt.
Den foreliggende oppfinnelse er rettet på en fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose som kan anvendes som en forløper til fremstilling av andre nyttige forbindelser. Denne fremgangsmåte omfatter å sette 1,2-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose til et oppløsningsmiddel såsom et di-haloalkyl og en ikke-reaktiv organisk base såsom pyridin, trietylamin eller lignende. Den resulterende blanding bringes i berøring med trimetylacetylklorid for å danne en 6-0-trimetylacetatester av 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose. Trimetylacetatesteren løses opp i 2,2-dimetyoksypropan i nærvær av en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre. Trimetylacetatesteren blir deretter fjernet ved tilsetting av et overskudd av natriumhydroksid i vandig oppløsning eller en vandig etanolisk oppløsning ved tilbakeløpstemperatur.
Nyttige forbindelser fremstilt fra 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose som en forløper eller utgangsmateriale omfatter de følgende monosakkarider: 1,2:3,5-di-0-isopropyliden-6-deoksy-6-tio-3'(N',N'-dimetyl-
amino-n-propyl)-a,D-glukofuranose (empirisk formel C17H31N05S) med- ^en følgende strukturformel: 1, 2:3,5-di-0-isopropyliden-6-0-2'(N'-etylpyrrolidyl)-a,D-glukofuranose (empirisk formel C^I^NOg) med den følgende strukturformel:
En enkel og effektiv fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose er beskrevet, som starter med 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose. Kunsten ved denne syntese er evnen til å regulere forestringen av 6-hydroksylresten med trimetylacetylklorid. To andre sekundære hydroksyl-rester foreligger i dette startmateriale ved stillinger 3 og 5 og reagerer normalt like godt med forestringsmiddelet, trimetylacetylklorid. Forsøk er også blitt gjort ved bruk av reagenser såsom eddiksyreanhydrid, benzoylklorid, andre hindrede syreklorider, hindrede salicylsyreklorider eller sulfonylklorider for å finne et forestringsmiddel som reagerer primært ved 6-hydroksylresten. Disse reagenser reagerer imidlertid ikke utelukkende med ende-6-hydroksylresten når de kombineres under standardbetingelser eller regulerte betingelser eller de reagerer ikke i det hele tatt.
Til en oppløsning av 1, 2-0-isopropyliden-ct, D-glukof uranose i et di-haloalkyl, fortrinnsvis tørt metylenklorid, blir pyridin tilsatt, fortrinnsvis tørt pyridin. Deretter blir trimetylacetylklorid tilsatt dråpevis under omrøring ved værelsetemperatur inntil alt er blitt tilsatt. Ved denne fremgangsmåte dannes trimetylacetatesteren lett ved 6-stillingen for dannelse av 1, 2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose-6-0-trimetylacetat-ester. Esteren isoleres som et hvitt, krystallinsk pulver.
Det annet trinn i rekkefølgen etter dannelsen og rensingen av 6-0-trimetylacetatesteren av 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose er tilsetningen av en acetonekvivalent til dihydroksyl-restene ved 3- og 5-stillingene i glukofuranosedelen. Denne tilsetning utføres effektivt ved oppløsning av mellomfor-bindelsen, 6-0-trimetylacetatester av 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose, i 2,2-dimetoksypropan inneholdende katalytiske mengder av p-toluensulfonsyre. Idet man fortrinnsvis anvender de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 nedenfor, inntreffer der hurtig en reaksjon, og produktet isoleres i nesten kvantitative utbytter.
Produktet, 6-0-trimetylacetatester av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a, D-glukof uranose , er en klar, tyktflytende væske ved værelsetemperatur. Fjerning av trimetylacetatesteren fra 6-stillingen ved forsåpning fullføres i kvantitative mengder når man anvender overskuddsmengder av natriumhydroksid i vandige oppløsninger eller vandige etanoliske oppløsninger ved tilbakeløpstemperatur. 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranosen som dannes på denne måte er stabil og eksisterer som en klar, fargeløs sirup ved værelsetemperatur og stivner til et hvitt, krystallinsk pulver når den får stå.
Det skal bemerkes at skjønt acetonekvivalenter såsom 2,2-dimetoksypropan foretrekkes som blokkeringsgruppene, kan andre blokkeringsgrupper velges så lenge som de spesielle blokkerende substituenter ikke virker forstyrrende inn på synteseprosessen slik det på rutinemessig måte kan bestemmes av en fagmann med ordinære kunnskaper.
En alkyleter fra 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose fremstilles med en fastfase Williamson-syntese ved omsetning av glukofuranosen med tørre, pulveriserte natriumhydroksidflak under anvendelse av de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i eksempel 4 og 5 nedenfor. Den eter som dannes på denne måte, opptrer utelukkende ved 6-stillingen med renhet som overstiger 99% og utbytter som overstiger 80%. Ved bruk av denne fremgangsmåte ble de etersubstituerte monosakkarider ifølge oppfinnelsen fremstilt.
På grunn av deres verdifulle farmakologiske egenskaper er monosakkaridforbindelsene eller deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter spesielt egnede til bruk som aktive forbindelser i farmasøytiske blandinger for behandlingen av f.eks. inflammatoriske reumatiske sykdommer.
Forbindelsene kan gis oralt, topisk, rektalt, internasalt eller, om ønskelig, parenteralt.
De følgende eksempler skal bare anses som illustrerende. I disse eksempler ble NMR nedtegnet på et Varian XL-300 MHz-instrument ved bruk av TMS som den interne standardreferanse, FTIR-spektra ble nedtegnet på et Perkin-Elmer 1600-instrument ved bruk av KBr-plater og optisk rotasjon ble målt på et Perkin-Elmer polarimeter modell 241.
Eksempel 1
1, 2- 0- isoproDvliden- 6- 0- trimetvlacetvl- a, D- alukofuranose
Til en omrørt oppløsning av 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose (dvs. 220 g, 1,0 mol) i tørt CH2C12 (300 ml) ble der satt tørt pyridin (300 ml). Trimetylacetylklorid (120,5 g,
1 mol) ble deretter tilsatt dråpevis med omrøring ved værelsetemperatur over en periode på 30 min inntil alt trimetylacetyl-kloridet var blitt tilsatt. En GC-analyse viste den fullsten-dige forsvinning av startmaterialet. Diklormetan ble fjernet med rotasjonsinndamping og deretter ble der anvendt høyt vakuum for å fjerne pyridin. Vann (300 ml) ble satt til reaksjons-kolben, og det faststoff som dannet seg, ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble deretter rekrystallisert fra metanol. Utbyttet av det rene produkt var 290 g (95,39%) smp. 151-151,7°C.
NMR (CDC13): a 5,99 (d, 1H, Hx), 4,58 (d, 1H, H2), 4,44 (m, 1H, H4), 4,39 (m, 1H, H3), 4,25 (m, 2H,H6), 4,10 (m, 1H,H5), 3,13 (d, 1H,0H), 3,06 (d, iH, OH) , 1,50 (S, 3H,CH3), 1,34 (s, 3H,CH3), 1,25 (s, 9H,-C(CH3)3
CIMS: 322 (M + 18). 626 (Dimer + 18).
Eksempel 2
1. 2:3, 5- di- 0- isopropyliden- 6- 0-( trimetvlacetvl)- a. D-alukofuranose
En blanding av 1,2-0-isopropyliden-6-0-(trimetylacetyl)-a,D-glukofuranose (144 g, 0,473 mol), dimetoksypropan (400 ml) og en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre (4 g) ble underkastet tilbakeløp i 30 min. (Fremskridelsen av reaksjonene ble fulgt ved TLC og GC). Etter at reaksjonen var fullstendig, ble kolben avkjølt og overskuddet av dimetoksypropan ble fjernet under rotasjonsfordampning. Den rest som således dannet seg, ble oppløst i CH2CI2 (250 ml), vasket med mettet NaHC03-oppløsning (3 x 50 ml) og saltlake (2 x 25 ml). Det organiske lag ble tørket (vannfritt MgSC>4) og oppløsningsmiddelet fjernet. Produktet oppviste en enkel homogen flekk (spot) på TLC og ble brukt som sådant i det neste trinn uten ytterligere rensing. Utbyttet av den fargeløse olje var 154 g (94,5%).
NMR (CDC13): G 5,99 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 1,486 (S, 3H) , 1,353 (S, 3H) , 1,339 (S, 3H), 1,331 (S, 3H), 1,206 (S, 9H).
CIMS: 345 (M + 1), 362 (M + 18).
Eksempel 3
1,2:3, 5-di-O-isopropyliden-a, D-glukof uranose (DGF]_)
1,2:3,5-di-0-isopropyliden-6-0(trimetylacetyl)-a,D-glukofuranose (125 g, 0,366 mol) ble suspendert i vandig natrium-
hydroksidoppløsning (126 g NaOH oppløst i 500 ml destillert vann), og blandingen ble underkastet tilbakeløp med rikelig omrøring i 40 min. (Fremskridelsen av reaksjonen ble målt ved GC og TLC). Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen avkjølt og ekstrahert med diklormetan (4 x 200 ml), vasket med kaldt vann (3 x 50 ml), det organiske lag ble tørket (MgSC>4) og oppløsningsmiddelet fjernet. Den fargeløse, tyktflytende olje som således ble dannet, oppviste en enkel, homogen flekk på TLC. Ved henståen krystalliserte forbindelsen til et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 96,5-97,2°C. Utbyttet av produktet var 95 g (100%).
[a] ved 25°: D-spektrallinjen av natrium = + 51,8° i metanol. IR (ren): 3475 cm-<1> (vid OH).
CIMS: 261 (M + 1), 278 (M + 18).
NMR (CDCI3): a 6,01 (d. 1H, Ex), 4,60 (m, 1H,H2), 4,37 (m, 1H,H4), 4,20 (d, 1H,H3), 3,86 (m, 1H,H6), 3,65 (m, 2H, CH2~OH), 1,92 (bs, 1H,0H, D20 utskiftbart), 1,50 (s, 3H), 1,37 (S, 6H), 1,34 (S, 3H).
Eksempel 4
1, 2:3. 5- di- 0- isopropvliden- 6- deoksv- 6- S- 3' ( N' , N- dimetvlamino- n-propvl)- a, D- alukofuranose
Trinn 1
1, 2:3. 5- di- 0- isopropyliden- 6- 0- tosvl- g, D- alukofuranose
Til en oppløsning av DGF^ (24 g, 0,092 mol) i pyridin (100 ml) ble der satt en oppløsning av p-toluensulfonylklorid (22,5 g, 0,118 mol) i pyridin (50 ml) langsomt med omrøring ved en temperatur på 5-10°C i en periode på 10 min, reaksjonstempera-turen ble øket til værelsetemperatur og blandingen omrørt i en periode på 3 h (reaksjonens fremskridelse ble målt ved TLC og GC). Pyridin ble deretter fjernet under høyt vakuum. Residuet ble oppløst i metylenklorid (200 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (2 x 30. ml), saltlake (2 x 30 ml) og det organiske lag tørket (MgS04) . Residuet som ble oppnådd ble oppløst i en minimumsmengde etanol (30 ml) og 200 ml kaldt vann ble tilsatt. Det faststoff som således ble oppnådd, ble etter skraping filtrert, vasket med vann og deretter med heksan for å fjerne den gule farge. Utbyttet av det rene produkt var 85%, smp. 72,3-72,6°C,
CIMS 432 (M +18).
Trinn 2
1. 2:3. 5- di- 0- isopropvliden- 6- deoksv- 6- brom- g. D- glukofuranose
Litiumbromid (3,48 g; 0,04 mol) ble satt til en oppløsning av DGF]_-OTs (8,28 g, 0,02 mol) i vannfritt dimetylformamid (50 ml) og blandingen omrørt ved 80-90°C i 8 h. DMF ble fjernet under redusert trykk og CH2CI2 (100 ml) ble satt til det gjenværende residuum. Det faststoff som ble dannet, ble filtrert og vasket med diklormetan og ble vasket med saltlake (2 x 25 ml), det organiske lag ble tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet. Produktet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av eter:heksan (50:50) for å gi: 80,2% av klar tyktflytende olje. CIMS: 340/342 (M + 18).
Trinn 3
1. 2:3. 5- di- 0- isopropvliden- 6- deoksv- 6- tio- a. D- alukofuranose
6-deoksy-6-brom-DGF]_ (1 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og satt til fast natriumhydrogensulfid (lg). Reaksjonsblandingen ble underkastet tilbakeløp i 3 h (fremskridelsen av reaksjonen ble fulgt ved TLC og GC). Metanol ble deretter fjernet og residuet ble oppløst i CH2Cl2 (50 ml), vasket med vann (3 x 50 ml), saltlake (1 x 10 ml) og oppløsningsmiddelet fjernet. En fargeløs tyktflytende olje som ble oppnådd på denne måte (0,75 g), var ren og oppviste en enkelt homogen flekk på TLC og enkelt toppunkt på GC.
CIMS: 277 (M + 1) 294 (M + 18).
Trinn 4
1, 2:3, 5- di- 0- isopropvliden- 6- deoksv- 6- S- 3' fN', N'- dimetvlamino-n- propvl)- a. D- alukofuranose
En blanding av 6-deoksy-6-tio-DGFi (5 g, 0,018 mol) og fast natriumhydroksid (2,7 g) ble blandet sammen og varmet opp under redusert trykk (0,1 mm Hg) ved 100°C i 30 min. Vakuumlinjen ble deretter frakoblet og N<1->N<1->dimetylaminopropylklorid (3,30 g; 0,027 mol) ble tilsatt, blandet og varmet ved den samme temperatur i 1 h. Kolben ble deretter avkjølt og residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml), filtrert gjennom Celite, vasket med diklormetan (50 ml) og oppløsningsmiddelet fjernet. Produktet som ble oppnådd ble underkastet hurtigkromatografi ved bruk av Et20:heksan =60:40.
Utbyttet av det rene produkt var 6,0 g (92%).
NMR (CDC13): a 5,99 (d, 1H, Hx), 4,57 (d, 1H, H2), 4,35 (m, 1H, H4), 4,21 (d, 1H, H3), 2,35 (t, 2H, NCH2), 1,75 (quin, 2H, N-CH2-CH2), 3,53 (t, 2H,0-CH2), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) .
CIMS: 346 (M + 1).
Eksempel 5
1, 2:3, 5- di- 0- isopropvliden- 6- 0- 2'( N'- etvlpyrrolidvl)- g, D-alukofuranose
En blanding av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a,D-glukofuranose (DGF^), (30 g, 0,115 mol) og tørt pulverisert natriumhydroksid (17,28 g) ble blandet sammen og varmet ved. 100°C under vakuum (0,1 mm Hg) i 90 min med kontinuerlig mekanisk omrøring. Vakuumlinjen ble deretter frakoblet og 1-(2-kloretyl)-pyrro-lidin (23,10 g; 0,173 mol) ble satt til i én porsjon, og blandingen omrørt ved 110°C i 40 min. Etter fullførelse av reaksjonen (fulgt ved TLC og GC) ble kolben avkjølt til omgivelsetemperatur og residuet ble oppløst i diklormetan
(100 ml), filtrert gjennom Celite, vasket med CH2C12 (50 ml) og oppløsningsmiddelet fjernet. Det rene produkt ble oppnådd med
89% utbytte etter rensing ved hurtigkromatografi.
(Et20:heksan = 80:20).
NMR (CDCI3): a 5,99 (d, 1H, H3), 2,69 (t, 2H, N-CH2), 2,54 (bm, 4H, ringprotoner), 1,76 (bm, 4H, ringprotoner).
CIMS: 358 (M + 1).
En undersøkelse ble utført for å vise forbindelsenes evne til å modulere T-lymfocytt-aktiviteten. Resultater av denne under-søkelse er vist i norsk patentsøknad nr. 895067.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-a, D-glukof uranose , karakterisert ved at 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose settes til et opp-løsningsmiddel og en ikke-reaktiv organisk base,
den resulterende blanding bringes i berøring med trimetylacetylklorid for dannelse av en 6-0-trimetylacetatester av 1,2-0-isopropyliden-a,D-glukofuranose, trimetylacetatesteren oppløses i 2,2-dimetoksypropan i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, og trimetylacetatesteren fjernes ved tilsetning av et overskudd av natriumhydroksid i vandige oppløsninger ved tilbakeløpstempe-ratur.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at man anvender tørt metylenklorid som oppløsningsmiddelet.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at man anvender tørt pyridin som den ikke-reaktive organiske base.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO930171A NO174554C (no) | 1989-01-09 | 1993-01-19 | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden- |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/294,838 US4996195A (en) | 1989-01-09 | 1989-01-09 | Derivatives of α,D-glucofuranose or α,D-allofuranose and intermediates for preparing these derivatives |
| NO895067A NO173873C (no) | 1989-01-09 | 1989-12-15 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk aktiv monosakkaridforbindelse |
| NO930171A NO174554C (no) | 1989-01-09 | 1993-01-19 | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden- |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO930171L NO930171L (no) | 1990-07-10 |
| NO930171D0 NO930171D0 (no) | 1993-01-19 |
| NO174554B true NO174554B (no) | 1994-02-14 |
| NO174554C NO174554C (no) | 1994-05-25 |
Family
ID=27353119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO930171A NO174554C (no) | 1989-01-09 | 1993-01-19 | Fremgangsmåte til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden- |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO174554C (no) |
-
1993
- 1993-01-19 NO NO930171A patent/NO174554C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO930171L (no) | 1990-07-10 |
| NO930171D0 (no) | 1993-01-19 |
| NO174554C (no) | 1994-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87792B (fi) | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat | |
| NO173873B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk aktiv monosakkaridforbindelse | |
| US3822254A (en) | Synthesis of 25-hydroxycholesterol | |
| Colinas et al. | Ferrier sulfonamidoglycosylation of D-glycals | |
| PL130559B1 (en) | Process for preparing pure isosorbite 5-nitrate | |
| Ogawa et al. | Pseudo-sugars. VII. Synthesis of pseudo-hexopyranose derivatives with. ALPHA.-and. BETA.-gluco configurations. | |
| HU209724B (en) | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them | |
| DE68920648T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von O2,2'-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin. | |
| NO174554B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 1,2:3,5-di-O-iso-propyliden-alpha,D-glukofuranose | |
| IKEHARA et al. | Studies of Nucleosides and Nucleotides. LXXIX. Purine Cyclonucleosides.(37). The Total Synthesis of an Antibiotic 2'-Amino-2'-deoxyguanosine | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Anzai et al. | The synthesis of several octose derivatives related to octosyl acids A and B. | |
| CN112592306B (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| FUJII et al. | Purines. VIII. An improved procedure for the synthesis of 9-alkyladenines | |
| Popsavin et al. | Direct Preparation of 1, 2: 3, 5-Di-O-cyclohexylidene-α-D-xylofuranose from Corncobs and Its Conversion to 1-O-Acetyl-2, 3, 5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranose | |
| WO2014059436A1 (en) | Electronic tuning of site selectivity | |
| Witczak et al. | Thiosugars III. Stereoselective approach to β-(1→ 2)-2, 3-dideoxy-2-C-acetamidomethyl-2-S-thiodisaccharides from levoglucosenone | |
| Ogawa et al. | Pseudo-sugars. X. Synthesis of several branched-chain unsaturated cyclitols and their derivatives. | |
| US3998999A (en) | Process for preparing pyrazomycin and pyrazomycin B | |
| US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
| Hall et al. | Reaction of chlorosulphonyl isocyanate with unsaturated sugars | |
| SU677660A3 (ru) | Способ получени производных хроманона | |
| Kawai et al. | Branched-chain thiosugars: temperature effects in the acetolytic deacetalation of furanose sugars | |
| Li et al. | Scalable, efficient and rapid chemical synthesis of l-Fructose with high purity | |
| US3317509A (en) | Process for the production of methyl nacyl-2, 3, 4, 7-tetra-o-acyl-beta-thiolincosaminides |