NO171679B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO171679B NO171679B NO883465A NO883465A NO171679B NO 171679 B NO171679 B NO 171679B NO 883465 A NO883465 A NO 883465A NO 883465 A NO883465 A NO 883465A NO 171679 B NO171679 B NO 171679B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperazinyl
- indazole
- phenyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- -1 1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- CSXIPFGAQMHZPG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C1CNCCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 CSXIPFGAQMHZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJCWPBBJTUYEBK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylindazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 QJCWPBBJTUYEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WWOASJPLBVFXQR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 WWOASJPLBVFXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ADMHWUORXYBEMA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ADMHWUORXYBEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 82
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical class FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 13
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- NTBUQDLWHOHUDR-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine Chemical compound CCNCC.CCOC(C)=O NTBUQDLWHOHUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZZQVSJYTJZZIAM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 ZZQVSJYTJZZIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 5
- CIXKVMLJBMXCIN-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 CIXKVMLJBMXCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 5
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- FGZDEBTZYNEPQI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylindazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=C(F)C=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 FGZDEBTZYNEPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNOCTPFBLFQENR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 MNOCTPFBLFQENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SFEHEEDYNQTJLL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 SFEHEEDYNQTJLL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- ROJNPFGXMKPLGU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1Cl ROJNPFGXMKPLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZOVZGWMHBMGR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 JCZOVZGWMHBMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXDCCKYDBIVJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 IEXDCCKYDBIVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQTVVCKVESQMIR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(C)CC2)=N1 IQTVVCKVESQMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDJCJVUXFNZDAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 KDJCJVUXFNZDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUDMGGMWJWXMMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=N1 FUDMGGMWJWXMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEBPNMFIFRTVSE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 ZEBPNMFIFRTVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOICWQPKLTYCC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 VHOICWQPKLTYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQJQRTZFPAGNV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 AZQJQRTZFPAGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZJAWZALRXVTJU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n'-phenylbenzohydrazide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NNC1=CC=CC=C1 DZJAWZALRXVTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLMKKPZZGNBQN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 RFLMKKPZZGNBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSKEKOYXRDJCV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZKSKEKOYXRDJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQXPBSZXQRGABJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 RQXPBSZXQRGABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEEOHMKCCDUYLO-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-yl-1h-indazole Chemical class C1CCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 HEEOHMKCCDUYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAIGWOXFAQJMHU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 CAIGWOXFAQJMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHAQXRGTQBGEPR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 HHAQXRGTQBGEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBSJVICHFGUSFG-UHFFFAOYSA-N 4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 CBSJVICHFGUSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XETXGKDMMHHNHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylindazol-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 XETXGKDMMHHNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMKXAVCARWOIRN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloro-1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=NN1C1=CC=CC=C1 RMKXAVCARWOIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCNOAMKFJFOKC-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C(C1=CC=C(F)C=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 UGCNOAMKFJFOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUHWDBPWQIOBJS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-chlorophenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1Cl OUHWDBPWQIOBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AINAAELBPBGQHQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=CC=C1 AINAAELBPBGQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACGGBIXAQZKLFJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-6-fluorocyclohexa-2,4-diene-1-carbaldehyde Chemical compound FC1(Cl)C=CC=CC1C=O ACGGBIXAQZKLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOGIYVXJKWKMTL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=CC=C1 SOGIYVXJKWKMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWSOCXXJITYUJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-(2-chlorophenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1Cl UWSOCXXJITYUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVQFBJYLMCNANW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[1-(4-fluorophenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 GVQFBJYLMCNANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HLHUAEFBYPEEJL-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)azaniumylideneazanide Chemical compound [N]Nc1ccccc1Cl HLHUAEFBYPEEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N (3s,11bs)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RHDADYXNUCMTQG-DMLYUBSXSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRYCMIVZVMWCL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-indazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC=C2C=NNC2=C1 PXRYCMIVZVMWCL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UPLWPIDFFJKMQP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UPLWPIDFFJKMQP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GRVVVLVXBWGZFT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GRVVVLVXBWGZFT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZUWQGGAKIHPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WBZUWQGGAKIHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAPRPGXWMZYQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 SXAPRPGXWMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQIOVLGHBGFNL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-piperazin-1-yl-3h-indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2CN1N1CCNCC1 KEQIOVLGHBGFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWRHDPEPJEGGH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1Cl BAWRHDPEPJEGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWDQLWFCAAVAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 FDWDQLWFCAAVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGXQSCPPZCLDAH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=CC=C1Cl VGXQSCPPZCLDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWXYPXFXQLEKQS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1F QWXYPXFXQLEKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGAYAAVRSAVDF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1F ZMGAYAAVRSAVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUESLNKGLYZJPY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 GUESLNKGLYZJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJYNPSCGNDRIQO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound FC1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3C(N3CCNCC3)=N2)=C1 RJYNPSCGNDRIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODRHQHPRRZXXAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1N1CCNCC1 ODRHQHPRRZXXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTGZMBLCAZUCK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methoxy-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1N1CCNCC1 CGTGZMBLCAZUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATDDWQSJMURKKW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 ATDDWQSJMURKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEYZTVNFUCMRAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 PEYZTVNFUCMRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIGOGSVKFUJQO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 GOIGOGSVKFUJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSGLVFCPOGAAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)-3-piperazin-1-ylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 NXSGLVFCPOGAAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-propanol Chemical compound CC(O)CBr WEGOLYBUWCMMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKLWBFJFMDZAH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-phenylhydrazine Chemical compound NN(Cl)C1=CC=CC=C1 UMKLWBFJFMDZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMXFLSYFJVOGW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-dimethylphosphorylethane Chemical compound CP(C)(=O)CCCl VPMXFLSYFJVOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFFKMALKPDRBZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(4-propylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(CCC)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 ULFFKMALKPDRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWMOEREEOJKGH-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]indazole Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3N(C=3C=CC=CC=3)N=2)CCN1CCC1=CC=CC=C1 KNWMOEREEOJKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGGCPNYGQIUTE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperazin-1-yl-5-(trifluoromethyl)indazole Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 BVGGCPNYGQIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCXAQRKFVHGOGI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazol-5-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 UCXAQRKFVHGOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTHZFSVSBVWKB-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylindazole Chemical group C1CNCCN1N1C2=CC=CC=C2C=N1 BUTHZFSVSBVWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HEFAUSQNTBJJJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-indazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCNCC1C1=NNC2=CC=CC=C12 HEFAUSQNTBJJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorophenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Cl ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZNAKRUWNRRRA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 HKZNAKRUWNRRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAEHJDAFOHPBKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazol-3-yl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NAEHJDAFOHPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPNLSKVTKSSTG-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1Cl KPPNLSKVTKSSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLXTKNBANNMIF-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl bromide Chemical class ClC1=CC=CC=C1C(Br)=O IWLXTKNBANNMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMLPSDLVDGRGE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=NNC1=CC=CC=C1 CJMLPSDLVDGRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1F YJCCKQQVXNNAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDGKUPBJBBWLU-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl bromide Chemical class FC1=CC=CC=C1C(Br)=O VEDGKUPBJBBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OYJGNLKXGBPKFS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-phenylindazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 OYJGNLKXGBPKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUABBMXGTWXZJU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 OUABBMXGTWXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIRSFFRERDAKL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CCC=3C=CC=CC=3)CC2)=N1 PLIRSFFRERDAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDGTQHRJZYMNG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CC3CC3)CC2)=N1 KUDGTQHRJZYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRNBVHYBKXLNY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]indazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CC3CC3)CC2)=N1 TWRNBVHYBKXLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JICLTXXBTVBLAT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-1-phenylindazole Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3N(C=3C=CC=CC=3)N=2)CCN1CC1CC1 JICLTXXBTVBLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)C UGXACBBAXFABGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobut-1-ene Chemical compound CC(Cl)C=C VZGLVCFVUREVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGGXORURFHUQLZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylindazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 RGGXORURFHUQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJBWOIFQMWWHC-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-1-phenylindazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=NN1C1=CC=CC=C1 ZCJBWOIFQMWWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANNXSSMONFQHB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-fluorophenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=N1 MANNXSSMONFQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJVVFXVMSYSAS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-fluorophenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 YDJVVFXVMSYSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVDMCNJMUTMCO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxyphenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=N1 FJVDMCNJMUTMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIFYOHKAPZTBM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methylphenyl)indazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=N1 UBIFYOHKAPZTBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMBVVYHLWUSHR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-phenylbenzenecarbohydrazonoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=NNC1=CC=CC=C1 DOMBVVYHLWUSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- DVJYFYLBTXQGDA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 DVJYFYLBTXQGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOHUGMHZOUXGG-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N(C=2C=CC=CC=2)N=C1N1CCNCC1 LEOHUGMHZOUXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYWQCPEFDVRAP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-phenyl-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=CC=C1 RGYWQCPEFDVRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFSDHOWITSN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 ZTOJFSDHOWITSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBGUTPUBHOYKF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(N2CCNCC2)=NN1C1=CC=CC=C1F FMBGUTPUBHOYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLLPBKGNCFYFU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)indazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C1=CC=C(F)C=C11)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 CLLLPBKGNCFYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWMCMVFBNIMGP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperazin-1-ylindazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC(F)=CC=C2C(N2CCNCC2)=N1 HEWMCMVFBNIMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLZICSOWVLDJI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-phenylindazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C1=CC=C(F)C=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 RKLZICSOWVLDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- IUWCJXIUIUPLEA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NN.ClC(C1=C(C=CC=C1)F)=O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NN.ClC(C1=C(C=CC=C1)F)=O IUWCJXIUIUPLEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DBNLGTYGKCMLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LRKANDQWBAVWMW-UHFFFAOYSA-N bromo(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CBr LRKANDQWBAVWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethylphosphoryl)methane Chemical compound CP(C)(=O)CCl VACOMSNNWGXHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclohexane Chemical compound ClCC1CCCCC1 OMEGHMBBBTYRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N crotyl chloride Chemical compound C\C=C\CCl YTKRILODNOEEPX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAFKQQPQOYGAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[n-anilino-c-(2-fluorophenyl)carbonimidoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)=NNC1=CC=CC=C1 RXAFKQQPQOYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indazole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=NNC2=C1 WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- JSGZLVPWDKLFDE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[4-(1-phenylindazol-3-yl)piperazin-1-yl]methanamine Chemical compound C1CN(CN(C)C)CCN1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C1=CC=CC=C1 JSGZLVPWDKLFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBAXOQBBBOQMY-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-2-fluorobenzenecarbohydrazonoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl AYBAXOQBBBOQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 238000002837 percent inhibition normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori X er H eller halogen, Y er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio , hydroksy eller trifluormetyl; og R er hydrogen, laverealkoksykarbonyl, laverealkyl, cyklo-(C3-C5)-alkyllaverealkyl, laverealkenyl, hydroksyllavereal-kyl, dilaverealkylfosfinyllaverealkyl, cyano, laverealkanoyl, aminokarbonyl, laverealkylaminokarbonyl eller en gruppe med formel
hvori q er et helt tall med en verdi på 0 til 5 eller farmasøytiske, akseptable syreaddisjonssalter derav,
kjennetegnet ved at man
a) behandler en forbindelse med formel II
hvori X og Y er som definert ovenfor, R er laverealkyl, laverealkoksykarbonyl eller fenyl og Z er fluor eller klor, med en uorganisk base i nærvær av et inert, organisk oppløsningsmiddel, b) eventuelt hydrolyserer og dekarboksylerer en forbindelse med formel I, hvor R er laverealkoksykarbonyl for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, c) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen med et halid med formel R^X^, hvori R^ er laverealkyl, cyklo-(C3-C5)-alkyllaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkenyl, dilaverealkylfosfinyllaverealkyl, cyano eller en rest med formel hvori q er som beskrevet tidligere og X^ er halogen, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I hvor R har samme betydning som R-'- definert ovenfor, d) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen, med maursyre i nærvær av eddikanhydrid for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor R er en formylgruppe, e) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen med nitro-substituert urea med formel
hvori R^ er hydrogen eller laverealkyl for å
tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor R er aminokarbonyl eller laverealkylaminokarbonyl,
f) og eventuelt fremstiller ifølge en rutinemessig fremgangsmåte et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt
derav.
De geometriske isomerene, optiske antipodene eller farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er nyttig for lindring av smerte, behandling av krampeanfall, og behandling av depressjon, alene eller i kombinasjon med inerte tilset-ningsstoffer .
Europeisk patentsøknad 0.135.781 beskriver 3-(piperidinyl)-og 3-(pyrrolidinyl)-lH-indazoler som er nyttige for behandling av psykoser og lindre smerte. Disse forbindelsene er forskjellige på grunn av gruppen som er koblet til indazol-kjernen. Europeisk patentsøknad 0.192.935 beskriver også 3-(piperidinyl)- og 3-(pyrrolidinyl)-lH-indazoler som er forskjellige fra forbindelsene beskrevet i europeisk patentsøknad 0.135.781 på grunn av gruppen som er koblet til piperidinyl eller pyrrolidinyldelen.
Ifølge beskrivelsen og kravene skal følgende definisjoner gjelde: "Laverealkyl" - en lineær eller forgrenet, acyklisk hydrokarbonrest som ikke inneholder noen umett ing, og som har formelen -CxH2X+i, hvori x er et helt tall med en verdi på 1 til 7, så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-heksyl, 4-heptyl, o.l. Foretrukkne laverealkyl er de restene, hvori x har en verdi på 1 til 3, mest foretrukket er 1 til 2.
"Laverealkenyl" - en lineær eller forgrenet, acyklisk hydrokarbonrest med en olefinbinding og som er representert ved formelen: -CxH2X_i, hvori x er et helt tall med en verdi på 3 til 7, så som 2-propenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 3-heksenyl, 6-heptenyl, o.l. Foretrukne laverealkenyler er de
restene hvori x har en verdi på 3 til 5, og, mest foretrukket er 3.
"Cykloalkyl" - en cyklisk hydrokarbonrest med formel -CXH2X_ 1, hvori x har en verdi på 3 til 6, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. Foretrukne cykloalkyler er de restene hvori x har en verdi på 3 til 6, og, mest foretrukket er 3.
"Laverealkoksy" - en acyklisk organisk rest med formel-0CxH2x+i, hvori x er et helt tall med en verdi på 1 til 7, så som metoksy, etoksy, 1- og 2-propoksy, 1,2-dimetyletoksy, 1-butoksy, 1- og 2-pentoksy, 3-heksoksy, 4-heptoksy o.l. Foretrukket laverealkoksy er de restene hvori x har en verdi på 1 til 5, mest foretrukket er 1 til 3.
"Laverealkyltio" - en acyklisk organisk rest med formel-S<C>xH2X+i, hvori x er et helt tall med en verdi på 1 til 7, så som metyltio, etyltio, 1- og 2-propyltio, 1-butyltio, 1- og 2-pentyltio, 3-heksyltio, 4-heptyltio, o.l. Foretrukne laverealkyltio er de restene hvori x har en verdi på 1 til 3, mest foretrukket, er 1 til 2.
"Laverealkoksykarbonyl" - en acyklisk organisk rest med formel -C(0 )0CxH2X+i, hvori x er et helt tall med en verdi fra 1 til 5, så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 1- og 2-propoksykarbonyl, 1-butoksykarbonyl, 1- og 2-pentoksykarbonyl o.l. Foretrukne laverealkoksykarbonyler er de restene hvori x har en verdi på 1 til 4, og mest foretrukket er 1 til 2.
"Halogen" - et medlem av gruppen bestående av fluor, klor, brom eller jodrester. Foretrukne halogener er fluor eller klorrester.
"Laverealkylamino" - en acyklisk organisk rest med formelen
hvori x er et helt tall med en verdi på 1 til 7, så som metylamino, etylamino, 2-propylamino, 1-butylamino, 2-pentylamino, 3-heksylamino, 1-heptylamino, o.l. Foretrukne laverealkylaminoer er de restene hvori x har en verdi på 1 til 3, og mest foretrukket er 1. "Dilaverealkylfosfinyllaverealkyl" - en acyklisk organisk rest med formel hvori x og y er uavhengige hele tall med verdier på 1 til 7, og z er et helt tall med en verdi på 2, hvori for hver z, kan y være lik eller forskjellig, så som (dimetyl)fosfinylmetyl, (dimetyl)fosfinyleetyl, (dietyl)fosfinylmetyl, di(2-propyl)-fosfinylmetyl, di(1-butyl)fosfinylmetyl, di-(2-pentyl)fos-finylmetyl, di(3-heksyl)fosfinyletyl, di(1-heptyl)fos-finyletyl, o.l. Foretrukne dilaverealkylfosfinyllaverealky-ler er de restene hvori x og y har verdier på 1 eller 2, og mest foretrukket er 1. "Laverealkanoyl" - en rest som blir dannet ved fjerning av hydroksylfunksjonen fra en laverealkansyre. Eksempler på slike rester er formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimetylacetyl, pentanoyl, heksanoyl, heptanoyl, oktanoyl, o.l. Foretrukne laverealkanoyler er de restene som blir dannet ved fjerning av hydroksylfunksjonen fra alkansyrene som har opp til 2, mest foretrukket 1, karbonatom(er). "Aminokarbonyl" - en organisk rest med formelen -C(0)NH2. "Laverealkylaminokarbonyl" - en organisk rest med formelen
hvori x er et helt tall med en verdi på 1 til 7. Foretrukne laverealkylaminokarbonyler er de restene hvori x har en verdi på 1 til 3, og mest foretrukket er 1.
For å fremstille 1-[(fenylhydrazon)(fenyl)metyl]-piperaziner med formel II, blir fenylhydrazin kondensert med 2-fluor-eller 2-klorbenzoylhalid for å danne 2-fluor- eller 2-klorbenzosyrehydrazid som ble omdannet til klorfenylhydrazon og omsatt med et piperazin, for å danne l-[(fenylhydrazon)(fenyl)metyl]piperazin.
Kondensasjon av fenylhydrazin med 2-klor eller 2-fluorben-zoylhalid blir utført ved konvensjonelle metoder som er velkjente innenfor fagområdet. Generelt, blir fenylhydrazin og benzoylhalid reagert i nærvær av et svakt basisk organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på fra omtrent 0"C til omtrent 20°C, for å danne benzosyrehydrazid. Foretrukne reaksjonstemperaturer er utsatt for variasjoner som avhenger av reaktiviteten til de bestemte utgangsstoffene som blir anvendt. For å kontrollere reaksjonshastigheten mellom benzoylhalid og fenylhydrazin, er det foretrukket at benzoylklorid blir dråpevis tilsatt til fenylhydrazin. Blant benzoylhalidene kan 2-fluorbenzoylklorider, 2-klorben-zoylklorider, 2-fluorbenzoylbromider, og 2-klorbenzoylbromi-der bli nevnt, og 2-fluorbenzoylklorider er foretrukket. Egnede oppløsningsmidler innbefatter heterocykliske aminer så som pyridin, lutidin, kollidin, pikolin, o.l. Pyridin er foretrukket. Hvis ønskelig, kan kondensasjonen bli utført i nærvær av et inert organisk kooppløsningsmiddel så som, et halogenkarbon, f.eks., kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, o.l. Reaksjonen mellom fenylhydrazin og benzoylklorid er beskrevet f.eks. i Green, B. et al. Tetrahedron, 34, 1633-1639 (1978).
gloring av benzosyrehydrazid er velkjent Innenfor fagområdet og er f.eks. beskrevet i Huisgen, R. et al., Tetrahedron, 17, 3, 18 (1962). Blant kloringsmidlene kan fosforholdlg oksyklorid, fosforholdig pentaklorid o.l. bli nevnt. Fosforholdig pentaklorid er foretrukket. Blant oppløsnings-midlene som egnes for kloringsreaksjoner er eterholdig oppløsningsmidler så som 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metok-syetyl)eter, dietyleter, tetrahydrofuran o.l.; inerte halogenkarboner så som kloroform, karbontetraklorid, metylenklorid o.l., og blandinger derav. Dietyleter er foretrukket. Foretrukne temperaturer for reaksjonen mellom benzosyrehydrazid og kloringsmidlet varierer fra omtrent 30°C til omtrent 100°C, temperaturene på fra omtrent 30°C til omtrent 65 °C er foretrukket. Etter endt reaksjon, er det generelt ønskelig å behandle reaksjonsmediumet med en eterholdig oppløsning av fenol, for å danne klorfenylhydrazon fra det fosforholdige mellomproduktet.
Alternativt, kan klorfenylhydrazin bli fremstilt ved omsetning av benzosyre med trifenylfosfin og et karbon-tetrahalid (f.eks. karbontetraklorid, karbontetrabromid, o.l., hvor karbontetrakloridet er foretrukket). Reaksjonen blir vanligvis utført ved vannfrie betingelser ved en temperatur på fra omtrent 20°C til omtrent 80°C, fortrinnsvis fra omtrent 20° C til omtrent 50° C i et oppløsningsmiddel så som acetonitril.
Reaksjonen mellom klorfenylhydrazon og piperazin for å fremstille l-[(fenylhydrazon)(fenyl)metyl]piperazin blir generelt utført alene eller i nærvær av et aromatisk hydrokarbon, et polart aprotisk oppløsningsmiddel eller et eterholdig oppløsningsmiddel ved en temperatur på fra omtrent 20°C til omtrent 100°C. Blant egnede oppløsningsmidler er benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, dietyleter, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, bis(2-metoksyetyl)eter, tetrahydrofuran o.l., hvor tetrahydrofuran er foretrukket. Foretrukne reaksjonstemperaturer er utsatt for variasjon som avhenger, delvis, av oppløsningsmidlet som blir anvendt.
Formel I forbindelser hvori R er hydrogen kan bli fremstilt ved hydrolyse av l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol hvori R er laverealkoksykarbonyl. Hydrolysen blir fortrinnsvis utført i vannholdig alkanol i nærvær av en hensiktsmessig base. Blant egnede alkanoler kan etanol, 1- og 2-propanol, t-butanol, 2-metoksyetanol o.l. bli nevnt. Etanol og 2-metoksyetanol er foretrukket. Hensiktsmessige baser innbefatter alkalimetallhydroksyder så som, f.eks., litium-hydroksyd, natriumhydroksyd og, mest foretrukket er kaliumhydroksyd. Hydrolysen blir vanligvis utført ved temperaturer innenfor et område på fra omtrent 70°C til omtrent 125°C.
Alkylering av en formel I indazol hvori R er hydrogen ved behandling med et halid med formel R^X<2> hvori R<*> er laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkenyl, dilaverealkylfosfinyllaverealkyl, eller
som beskrevet ovenfor, og X<2> er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, tilveiebringer 1-piperazinyl-lH-indazol substituert ved 4-posisjonen av piperazinylringen med R<*>.
Halider med formel R<*>X<2> innbefatter laverealkylhalider så som, f.eks., isopropylbromid, propylbromid, etylklorid, etylbromid o.l., etylbromid er foretrukket; cykloalkyl-laverealkylhalider så som f.eks. (brommetyl)cyklopropan, (brommetyl)cykloheksan, (klormetyl)cykloheksan, (klor-metyl)cyklopropan, o.l., (klormetyl)cyklopropan er foretrukket; hydroksylaverealkylhalider så som, f.eks. 3-brom-l-propanol, l-brom-2-propanol, 3-klor-l-propanol, l-klor-2-propanol, 2-kloretanol, 2-brometanol o.l., 2-brometanol er foretrukket; laverealkenylhalider så som, f.eks., 3-klor-l-buten, l-klor-2-buten, 4-brom-l-buten, allylklorid, allylbromid, o.l., allylbromld er foretrukket; dilaverealkylfos-finyllaverealkylhalider så som, f.eks. brommetyldimetylfos-finoksyd, 2-kloretyldlmetylfosfinoksyd, 2-brometyldimetylfos-flnoksyd, klormetyldlmetylfosfInoksyd o.l., klormetyldlmetylfosfinoksyd er foretrukket: ^lkyleringsreaksjonen blir utført i nærvær av alkalimetall-karbonat eller bikarbonat i et egnet inert organisk oppløs-ningsmiddel. Blant alkalimetallkarbonater og bikarbonater som er egnet for anvendelse i alkyleringsreaksjonen kan natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbi-karbonat, litiumkarbonat o.l. bli nevnt. Kaliumkarbonat er foretrukket. Egnede oppløsningsmidler innbefatter polare aprotiske oppløsningsmidler så som, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, heksametylfosforamid o.l. Dimetylformamid er det oppløsningsmidlet som blir valgt i mange reaksjoner, og oppløsningsmidlet som blir foretrukket blir bestemt, delvis, av det bestemte halidet som reageres. Alkylering blir generelt utført ved en temperatur fra omtrent 50°C til omtrent 100°C, og temperaturområdet som blir foretrukket blir delvis bestemt av det bestemte halidet som reageres.
Innføring av cyanofunksjonalitet til 4-posisjonen av piperazinylringen til lH-indazoler blir utført ved behandling av formel I indazol hvori R er laverealkyl, fortrinnsvis metyl, med et cyanogenhalid, f.eks. cyanogenbromid, ved alkyleringsbetingelsene som tidligere er blitt beskrevet for å tilveiebringe (lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på omtrent 20 til 25 'C i nærvær av kaliumkarbonat, med anvendelse av dimetylsulfoksyd som et oppløsningsmiddel. Innføring av en formylrest R til indazolen blir alternativt utført ved behandling av et formel I imidazol hvori R er hydrogen med maursyre i nærvær av eddikanhydrid. Reaksjonen blir generelt utført ved en temperatur på fra omtrent 20°C til omtrent 75°C, fortrinnsvis fra omtrent 50°C til omtrent 60° C i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler innbefatter eterholdige oppløsningsmidler så som, f.eks., dietyleter, bis(2-metoksyetyl)eter, og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er foretrukket.
På lignende måte kan dilaverealkylaminolaverealkyl eller laverealkanoylfunksjonalitet bli ført inn til 4-posisjonen av piperazinylringen til lH-indazoler ved behandling av en formel I forbindelse hvori R er hydrogen med et hensiktsmessig dilaverealkylamino eller laveralkanoylhalid (f.eks. 2-dimetylaminoetylklorid, 3-dimetylamino-2-metylpropylklorid, 2-dimetylaminoisopropylklorid, acetylklorid, acetylbromid, propionylklorid o.l.), under alkylerende betingelse som tidligere beskrevet.
lH-indazolene kan bli tilveiebragt med aminokarbonyl eller laverealkylaminokarbonylfunksjonalitet ved 4-posisjonen av piperazinylringen derav, ved behandling av en formel I forbindelse, hvori R er hydrogen med en nitro-substituert urea med formel
hvori R<2> er hydrogen eller laverealkyl.
Reaksjonen blir vanligvis utført i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur på fra omtrent 20°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis fra omtrent 80°C til omtrent 100°C. Egnede oppløsningsmidler innbefatter polare aprotiske oppløsningsmidler så som, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforamid. Dimetylformamid er foretrukket.
Følgende forbindelser kan angis: 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indazol; l-fenyl-3-[4-(2-fenyletyl)-l-piperazinyl]-lH-indazol; 1-fenyl-3-[4-fenylmetyl-1-piperazinyl]-lH-indazol; l-fenyl-3-[4-n-propyl-l-piperazinyl]-lH-indazol; l-(2-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; l-(3-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; l-(2,4-difluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; l-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-lH-indazol; 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl )fenyl]-1H-indazol; l-(4-metoksyfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; l-(4-hydroksyfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; l-(4-nitrofenyl )-3-(1-piperazinyl)-lE-indazol; l-(4-aminofenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 3- [4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinyl]-1-fenyl-lH-indazol; 6-fluor-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6-fluor-l- ( 4-f luorf enyl ) - 3- ( 4 -metyl-1-piperazinyl )-lH-indazol; 6-fluor-l-(2-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6-fluor-l-(2-klorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6-klor-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6-brom-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5- fluor-1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 6- metoksy-l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5-metoksy-l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5-hydroksy-l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5-trifluormetyl-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5-nitro-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 5-amino-1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol; 4- (1-fenyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril; 3-(4-dimetylaminometyl-1-piperazinyl)-1-fenyl-lH-indazol; 3-(4-(2-dimetylamino)etyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indazol; 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indazol; og 3-(4-cyklopropylmetyl-1-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indazol. l-fenyl-3-(1-substituert og usubstituert piperazinyl)-lH-indazolene som blir fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er nyttige som smertestillende middel p.g.a. deres evne til å lindre smerte i pattedyr. Fremgangsmåten som ble anvendt for å bestemme anvendbarheten av smertestillende midler er modifikasjon av fenyl-p-benzokinonvridningsanalysen i mus, som er en standard analyse for opphevelse av smertefølelse (Proe. Soc. Exptl. Bio. Med., 95 729 (1957)). I den modifiserte fremgangsmåten blir fenyl-p-benzokinon (Eastman, 12,5 mg) løst opp i 5 ml 95% etanol og oppløsningen blir fortynnet til et totaltvolum på 100 ml med destillert vann. Oppløsningen blir administrert til musen subkutant med en dose på 10 ml pr. kg kroppsvekt. En karakteristisk "vridning", en inngående rotasjon av en eller flere føtter med vridning og dreiing på kroppen, inntrekking av bukveggen, svairyggethet og bøying av ryggen, blir tilveiebragt.
Totalt 28 hannmus (Charles Eiver, CD-1), som veier 18 til 30 g blir anvendt for en tidsrespons. Dyrene mottok mat og vann etter behag. Testforbindelsene ble løst opp i destillert vann, eller suspendert i destillert vann inneholdende en dråpe av et egnet overflateaktivt middel, så som Tween-80.
Fire grupper på 5 dyr (20 dyr) mottar testforbindelsen subkutant 15, 30, 45 og 60 minutter før administrering av fenyl-p-kinon. Fire kontrollgrupper på 2 dyr (8 dyr) mottar et likt volum av bærestoffet. Etter administrasjon av fenyl-p-kinon, blir musene plassert separat i 1 liters-kammere og etter 5 minutter, blir de observert i 10 minutter. Antall vridninger som hvert dyr gjør blir registrert. Følgende formel ble anvendt for å beregnet # inhibering:
Tidsperioden med størst prosent inhibering blir betraktet som topptid. Doseområdebestemming blir generelt bare anvendt for de forbindelsene som inhiberer vridning med mere enn 65 til 70% ved screeningsdosen.
Doseområdebestemming blir utført på samme måte som tidsrespons med unntagelse av at 10 dyr pr. gruppe blir testet ved topp tid for testmedikamentaktivitet. 50 dyr, 4 testmedika-mentgrupper, og en bærestoffkontroll blir anvendt. Dyrene blir dosert og testet på en tilfeldig måte. En beregnet ED50» dvs., den beregnede dosen hvorpå det dannes en 50% inhibering av vridning, blir bestemt ved en computerlineær regressjonsanalyse. Den beregnede subkutane (s.c.) dosen som tilveiebringer omtrent 50% inhibering av vridning (ED50) i mus som produseres i denne analysen er som følger: Analgesiproduksjon blir tilveiebragt når l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazoler fremstilt ifølge denne oppfinnelsen blir administrert til et individ som krever slik behandling, som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 1 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. 1-fenyl-3-(1-piperazinyl )-lH-indazoler som tilveiebringer effektiv analgesiproduksjon ved dose på omtrent 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag er spesielt ønskelig. Det er innlysende, at spesifike do-seringsregimer bør bli justert i hht. hva den enkelte trenger og den profesjonelle vurderingen av personen som administre-rer eller leder administrasjonen av førnevnte forbindelse. Det er innlysende at doseringene som er ført opp heri, bare er eksempler og at de ikke begrenser rammen av utførelsen av oppfinnelsen.
Flere av l-fenyl-3-(1-piperazinyl )-lH-indazolene ifølge denne oppfinnelsen er også anvendbare som antidepressive midler i kraft av deres evne til å utløse en antidepressiv respons i pattedyr. Antidepressiv aktivitet er demonstrert i tetraben-zainindusert ptoseanalyse i mus (International Journal of Neureopharmacology, 8, 79 (1969), en standardanalyse for antidepressiv aktivitet.
I denne fremgangsmåten, blir hannmus (Charles River, CD-1), som veier omtrent 20 til 39 g, anvendt i testgrupper på 5 dyr. Testforbindelsene blir løst opp, eller suspendert med 1 dråpe Tween-80, i destillert vann og administrert til dyrene i volumer på 10 pr. kg kroppsvekt. Tetrabenazinmetan-sulfonat (76,78% som fri base) blir oppløst i destillert vann og konsentrasjonen til oppløsningen blir justert slik at dosen, administrert intraperitonealt (i.p.) til dyrene, er på 40 mg tetrabenazinbase pr. kg kroppsvekt til dyret.
Testforbindelsen blir administrert intraperitonealt (i.p.) eller oralt til dyrene, og tetrabenazinoppløsningen blir administrert 30 minutter eller 60 minutter, resp. deretter. Tetrabenazinoppløsningen og oppløsningsmidlet som blir anvendt til å løse opp, eller suspendere, testforbindelsene blir administrert på samme måte og i de samme intervallene som testforbindelsene til kontrollgruppen.
Dyrene blir plassert i individuelle plastbur (26,7 cm x 20,3 cm x 15,2 cm) 30 (i.p.) og 60 minutter (p.o.) etter administrering av tetrabenazinoppløsningen, og 1 minutter deretter, får dyrene poeng for ptose ifølge følgende skala:
Totalpoeng for hver gruppe på 5 dyr vil derfor variere fra 0 til 20; disse poengene blir anvendt som indikasjoner på aktiviteten til testforbindelsen.
Bærestoff-kontrolIgruppepoeng blir anvendt som en determinant for gyldigheten av hver test. Hvis kontrollpoenget blir bestemt til å være mindre enn 17, blir resultatene kastet og testen blir gjentatt.
Doseområdebestemmelse blir generelt reservert for de forbindelsene som inhiberer ptose med mere enn ca. 45-50% ved screeningsdosen.
For beregning av EDsg-verdien til en testforbindelse; dvs., den beregnede dosen hvorpå testforbindelsen tilveiebringer en 50% inhibering av tetrabenazinindusert ptose, blir 4 eller 5 doser administrert, og bare bærestoff-kontrollpoeng på 17 til 20 er aksepterbar. En lineær-regressjonsanalyse blir anvendt for å beregne ED5ø-verdiene og 95% sikkerhetsgrenser. Intraperitoneal (i.p.) dose som tilveiebringer en beregnet 50% inhibering av ptose (ED50) i mus produsert ved denne analysen er som følger:
Doseringsnivåer hvorpå 1-fenyl-3-(1-piperazinyl )-lH-indazoler fremstilt ifølge denne oppfinnelsen tilveiebringer en anti-depressiv respons er varierende avhengig av den bestemte forbindelsen som blir anvendt. Generelt, kan anti-depressiv respons bli utløst ved effektdoser varierende fra omtrent 0,01 til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det er derimot innlysende, at de spesifike doseringsregimene bør bli justert i hht. det den enkelte trenger og i hht. den profesjonelle vurderingen av personen som administrer eller leder admini-streringen av nevnte forbindelse. Det er innlysende at doseringene som er beskrevet heri er bare ført opp som eksempler, og de skal ikke begrense rammen av utførelsen av oppfinnelsen.
Forbindelsene fremstilt ifølge i oppfinnelsen er også anvendbare som anti-krampemidler p.g.a. deres anti-krampemiddelaktivitet i pattedyr. Anti-krampemiddelaktivitet blir målt i hannmusen ved anvendelse av supramaksimal elektrosjokk (SES) analyse beskrevet i Arch. Int. Pharmacodyn. 92: 97-107, 1952. I denne fremgangsmåten blir grupper av dyr anvendt. Medikamenter blir fremstilt ved anvendelse av destillert vann og, hvis de er uoppløslige, blir et overflateaktivt middel tilsatt. Kontrolldyr mottar bærestoffet. Medikamenter blir rutinemessig administrert intraperitonealt (i.p.). Do-seringsvolumet er 10 ml/kg. En primær screening blir gitt en 30 minutters forbehandling. Dyreøynene blir plassert langs ytelseterminalene til en A.C. sjokkmaskin som gir 206 volt rms i 300 msek. Elektrodemasse er belagt på dyreøynene ved kontaktpunktene med terminalen. En forbindelse er ansett å gi beskyttelse hvis musen ikke utviser strekkspenning. Beskyttelse blir uttrykt som normalisert % inhibering relativt til bærestoffkontrollen.
Tidsrespons blir utført ved anvendelse av 6 dyr/gruppe. Dyrene blir testet 30, 60 og 120 minutter etter medikamentet er administrert. Flere tidsperioder blir testet hvis det viser seg å være nødvendig ved forutgående tester. Når toppaktivitetstiden er blitt bestemt, blir en doserespons initiert ved anvendelse av 10 dyr/gruppe ved den tidsperioden. ED50 og 95% sikkerhetsintervall blir beregnet ved computer probitanalyse. Anti-krampeaktivitet til flere av forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen er tilveiebragt i tabell 3.
Anti-krampeaktivitet blir oppnådd når forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelse blir administrert til et individ som krever en slik behandling i en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 1 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket effektiv dose innenfor dette området er fra omtrent 5 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket effektiv mengde er omtrent 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det er derimot innlysende, at spesifike doserings-regimer bør bli justert i hht. det den enkelte trenger og i hht. den profesjonelle vurderingen til personen som admini-strerer eller leder administrasjonen av forbindelsen. Det er videre innlysende, at doseringene som er ført opp heri er bare eksempler.
Noen forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen har større farmakologisk aktivitet i grad eller type enn andre. F.eks., er den subgeneriske gruppen med formel I forbindelser, hvori R er hydrogen eller laverealkyl mere representative for forbindelser som utviser analgetisk eller anti-depressiv aktivitet. Alternativt, er forbindelsene med formel I, hvori R er aminokarbonyl mere representative forbindelser som utviser anti-krampeaktivitet. Det som blir hevdet angående aktiviteten, skal ikke virke begrensende for anvendelsen av andre forbindelser definert ved formel I. Forbindelser som er mindre aktive, slik som de med formel I, hvori R er cyano er til tross for dette, ofte ønsket som mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk mere aktive forbindelser.
Effektiv mengde kan bli administrert til et individ ved anvendelse av en hvilken som helst av de forskjellige metodene, f.eks., oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspen-sjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazoler fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som i seg selv er aktive, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytiske akseptable addisjonssalter p.g.a. stabilitet, hensiktsmessighet eller krystallisering, øket oppløslighet o.l.
Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter innbefatter salter av mineralsyrer, f.eks., saltsyre, svovelsyre, saltpetersyre o.l., salter av monobasiske karboksylsyrer så som, f.eks., eddiksyre, propionsyre o.l., salter av dibasiske karboksylsyrer så som, f.eks., maleinsyre, maursyre o.l., og salter av tribasiske karboksylsyrer så som, f.eks., karbok-syravsyre, sitronsyre o.l.
Effektive mengde av forbindelsen fremstilt ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert oralt, f.eks., med et inert fortynningsmiddel eller med en spisbar bærer. De kan være omgitt av gelatinkapsel eller komprimert til tabletter. Når det gjelder oral terapeutisk administrasjon, kan de førnevnte forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trocheer, kapsler, eleksirer, suspensjo-ner, siruper, vafler, tyggegummi o.l. Disse preparatene bør minst inneholde 0,5% av den aktive forbindelsen, men kan bli variert avhengig av den bestemte formen og kan hensiktsmessig være mellom 4% til omtrent 70% av vekten til enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dosering vil bli tilveiebragt. Foretrukne sammensetninger og preparater i hht. foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetform inneholder mellom 1,0 og 300 mg av den aktive forbindelsen. Tabletter, piller, kapsler, trocheer o.l. kan også inneholde følgende indigrienser: et bindemiddel så som mikrokrystal-linsk cellulose, gummitragankant eller gelatin; et tilset-ningsstoff så som stivelse eller laktose, et degraderende middel så som alginsyre, Promogel, kornstivelse o.l.; et smøremiddel så som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel så som kolloidal silikondioksyd; og et søtnings-middel så som sukrose eller sakkarin eller et smaksmiddel så som peppermynte, metylsalicylat, eller så kan appelsinsmak bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til de tidligere stoffene inneholde, en væskebærer så som en fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige stoffer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, f.eks., som belegg. Tabletter og piller kan dermed bli belagt med sukker, eller andre tarmbeleggsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelsen, sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og farger og smaksstoffer. Stoffer som blir anvendt til fremstilling av
disse forskjellige sammensetningene burde være farmasøytisk ; rene og ikke-toksiske i den mengde de blir anvendt i.
Når det gjelder parenteral terapeutisk administrasjon, kan de aktive forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen blir
inkorporert inn i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse, men kan varieres mellom 0,5 og omtrent 50% av vekten derav. Menden av aktive forbindelser i slike sammensetninger er slik at en egnet dosering vil bli tilveiebragt. Foretrukne
sammensetninger og preparater i hht. foreliggende oppfinnelse i blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg av den aktive forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel så som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykol, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler så som benzylalkohol eller metylparabener; antioksyderende middel så som askorbinsyre eller natriumbisulfit; gelaterende midler så som etylendiamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisite-ten så som natriumklorid eller dekstrose. Parenterale preparater kan være inne i ampuller, engangssprøyter eller multiple dosebeholdere laget av glass eller plastik.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i grader celsium (<0>C).
EKSEMPEL 1
4-( 1- fenyl- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazin karboksylsyreetvl-ester
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av 50 g fenylhydrazin i 280 ml tørr pyridin, avkjølt til omtrent 5°, ble 80,0 g o-fluorbenzoylklorid dråpevis tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen hadde oppnådd omgivelsestemperatur, ble reaksjonsblandingen omrørt i omtrent 2 timer, og deretter helt inn i vann. Den resulterende utfellingen ble omkrystallisert fra toluen for å tilveiebringe 82 g (77,5%) av 2-fluorbenzosyre, 2-fenylhydrazid.
, Trinn 2
En blanding av 5,5 g 2-fluorbenzosyre, 2-fenylhydrazid og 20 ml dietyleter ble tilstrømmet i 1 time, under nitrogen, og deretter latt stå ved omgivelsestemperatur i omtrent 20 timer. I følgende rekkefølge ble en oppløsning av 5 g fenol i 5 ml dietyleter, 30 ml metanol, og tilstrekkelig vann for å oppnå oppløsningens uklarhetspunkt, dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til en olje. Rensing av olje ved flammekromatografi på silisiumoksydgel ved anvendelse av heksan-etylacetat (5%) som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra heksan tilveiebragte 1,5 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, fenylhydrazon.
Trinn 3
Til 25 ml omrørt etyl N-piperazinylkarboksylat ble 10,0 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, fenylhydrazon dråpevis tilsatt. Ved endt tilsetting, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 90" i 5 minutter. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann utfelte en gummi. Gummien ble vasket med vann (2x) og tatt opp i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, saltoppløs-ning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 17,1 g 4-[(fenylhydrazon)(2-fluorfenyl)-metyl]-1-piperazin karboksylsyreetylester.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen bestående av 16,2 g 4-[(fenylhydrazono)(2-fluorfenyl)metyl]-1-piperazin karboksylsyreetylester i 150 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,0 g kalium t-butoksyd i 60 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, helt inn i vann, og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket i vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje. Oljen ble renset på en Water's Modell 500 preparativ høytrykksvæskekromatograf ved anvendelse av to silisiumgelkolonner og heksan/etylacetat (3:1 volumenheter) som elueringsmiddel. Konsentrasjon av de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte 5,3 g (51%) 4-(1-fenyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazin karboksylsyreetylester.
Analyse for C2q<H>22<n>4°2:
EKSEMPEL 2
l- fenyl- 3-( 1- piperazinyl)- lH- lndazol hydroklorid
En omrørt oppløsning av 6,4 g 4-(1-fenyl-lH-indazol-3-yl )-l-piperazin karboksylsyreetylester, 6,1 g kaliumhydroksyd i 6 ml vann, og 120 ml etanol ble tilbakestrømmet under nitrogen i 32 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fortynnet med vann, og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltoppløs-ning, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert for å tilveiebringe 4,4 g l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lE-indazol som et fast stoff. Det faste stoffet ble løst opp i etylacetat/dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å presipitere hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra metanol/dietyleter tilveiebragte 2,5 g (45%) 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol hydroklorid, smeltepunkt 265-267'C.
Analyse for C17<H>i<g>N4'HC1:
EKSEMPEL 3
3-( 4- allyl- l- piperazinyl)- l- fenyl- lH- indazol hydroklorid
Til en omrørt suspensjon av 5,0 g l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol og 2,7 g kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid ble 2,4 g allylbromid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 16 timer, helt inn i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert for å tilveiebringe 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indazol som en olje. Oljen ble fortynnet med dietyleter og filtrert. Behandling av filtratet med eterholdig hydrogenklorid utfelte hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra etanl/dietyleter tilveiebragt 2,0 g (21%) 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-l-fenyl-lH-indiazol hydroklorid, smeltepunkt 234-236°C.
Analyse for C20<H>23N4'HC1:
EKSEMPEL 4
l- fenyl- 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- lH- indazol hydroklorid
Trinn 1
Til 20 ml omrørt, N-metylpiperazin ble det porsjonsvis tilsatt, 10,0 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, fenylhydrozon (fremstilt som i trinn 2 i eksempel 1). Ved en tilsetning, ble reaksjonsblandingen latt stå ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Tilsetning av 200 ml vann til reaksjonsblandingen dannet en gummi. Gummien ble vasket med vann (2x) og tatt opp i diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 12,9 g 1-[(fenylhydrazon )(2-fluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin, som en olje.
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen av 12,4 g 1-[(fenylhydrazon)(2-fluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin i 100 ml av en oppløsning av tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 5,3 g kalium t-butoksyd i 50 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen, ble reaksjonsblandingen omrørt ved
omgivelsestemperatur i 1 time, helt inn i vann, og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble renset på en Water's Modell 500 preparativ høytrykks-
vaeskekromatograf ved anvendelse av to silisiumgelkolonner og diklormetan/metanol (4%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 7,0 g (61%) l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl )-lH-indazol. Behandling av 3,1 g indazol med eterholdig hydrogenklorid tilveiebragte hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra etanol ga 2,8 g l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol hydroklorid, smeltepunkt 244-246'C.
Analyse for C15<H>20N4<*>HC1:
EKSEMPEL 5
1- fenyl- 3-( 4- fenyl- 1- piperazinyl)- lH- indazol
Trinn 1
Til en oppløsning av 6,3 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd fenylhydrazon (fremstilt som i trinn 2 i eksempel 1) i 60 ml tetrahydrofuran ble 19,0 g N-fenylpiperazin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 45 minutter, avkjølt, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje. Oljen ble titurert med vann, tatt opp i dietyleter, vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 9,1 g 1-[(fenylhydrazon)(2-fluorfenyl)-metyl]-4-fenylpiperazin.
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, bestående av 9,1 g l-[(fenylhydrazon)(2-fluorfenyl)metyl]-4-fenylpiperazin i 100 ml tetrahydrofuran, ble en oppløsning bestående av 3,3 g kalium t-butoksyd i 35 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og konsentrert. Konsentratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert til et fast stoff. Det faste stoffet ble flammekromatgrafert på silisiumoksydgel ved anvendelse av heksan/etylacetat (30%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene etterfulgt av omkrystallisering fra etylacetat/- heksan ga 2,1 g (25%) l-fenyl-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-lH-indazol, smeltepunkt 129-130°C.
Analyse for C23<H>22<N>4<:>
EKSEMPEL 6
1- ( 2- klorfenvl )- 3-( 4- metvl- l- piperazinvl)- lH- indazol h<y>droklorid
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, bestående av 89,5 g 2- klorfenylhydrazin hydroklorid i 600 ml pyridin, avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt 87,2 g 2-fluorbenzoylklorid, slik at reaksjonstemperaturen ikke ble høyere enn 15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og deretter helt inn i vann. Krystall iser ing av den resulterende oljen ble indusert ved kloring. Omkrystallisering fra toluen tilveiebragte 65,7 g (60%) av 2-fluorbenzosyre, 2-(2-klorfenyl)hydrazid, smeltepunkt 105-107°C.
Analyse:
Trinn 2
En blanding av 5,2 g 2-fluorbenzosyre, 2-(2-klorfenyl )hydrazid, 64,3 g trifenylfosfin, 500 ml vannfri acetonitril og 19,3 ml karbontetraklorid ble omrørt ved omgivelsestemperatur 16 timer, konsentrert under vakuum, og ekstrahert med dietyleter (4 x 200 ml). Ekstraktet ble filtrert og konsentrert til en olje, som ble flammekromatografert på silisiumoksyd ved anvendelse av heksan/etylacetat (25%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte 47,5 g cx-klor-2-fluorbenzaldehyd, (2-klorfenyl)hydrazon.
Omkrystallisering fra heksan tilveiebragte den analytiske prøven, smeltepunkt 36-38°C.
Analyse:
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, bestående av 10,0 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, (2-klorfenyl)hydrazon ble det dråpevis tilsatt 7,8 g 1-metylpiperazin. Reaksjonblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje. Lagring ved 5° i 16 timer, gjorde oljen fast. Triturering med heksan ga 9,0 g (74%) 1-[(2-klorfenylhydrazon)(2-fluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin. Omkrystallisering fra heksan (2x) tilveiebragte den analytiske prøven, smeltepunkt 109-111°C.
Analyse for CigH20<c>lFN4:
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen bestående av 9,0 g l-[(2-klorfenyl)(hydrazon)(2-fluorf enyl)metyl]-4-metylpiperazin i 90 ml tetrahydrofuran ble en oppløsning av 3,5 g kalium t-butoksyd i 40 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter konsentrert. Konsentratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 8,9 g 1-(2-klorfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol som en olje. Oljen ble oppløst i dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å utfelle hydrokloridsalt. Saltet ble omkrystallisert fra etanol/dietyleter (3x) for å tilveiebringe 6,1 g (64%) l-(2-klorfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol hydroklorid, smeltepunkt 263-265"C.
Analyse for CigHigCl^ø:
EKSEMPEL 7
l-( 2- klorfenyl)- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol hydroklorid
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, av 30,0 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, (2-klorfenyl)hydrazon (fremstilt som i trinn 2 i eksempel 6) i 300 ml tetrahydrofuran ble en oppløsning bestående av 36,9 g etyl N-piperazinylkarboksylat i 50 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, filtrert, og konsentrert. Konsentratet ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 46,8 g 4-[[(2-klorfenyl)hydrazon](2-fluorfenyl)metyl]-1-piperazin karboksylsyreetylester som en olje.
Trinn 2
Til en omrørt oppløsning under nitrogen av 45,2 g 4-[[(2-klorfenyl )hydrazon](2-fluorfenyl)metyl]-1-piperazin karbok-sylsyreetyleter i 400 ml tetrahydrofuran ble en oppløsning av 16,2 g kalium t-butoksyd i 70 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, konsentrert under vakuum, fortynnet med vann, og ekstrahert med metylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert. Konsentratet ble flammekromatografert på silisiumoksydgel eluerende med 15% heksan/etylacetat. Konsentrasjon av de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte 34 g (80%) 4-[l-(2-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester som en olje.
Trinn 3
En omrørt blanding av 28,7 g 4-[l-(2-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester, 450 ml 2-metoksy-metanol, og en oppløsning bestående av 25 g kaliumhydroksyd i 250 ml vann, ble tilbakestrømmet i 16 timer, avkjølt til omgivelsestemperatur, konsentrert til omtrent en tredjedel av dets volum, helt inn i vann, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert for å tilveiebringe l-(2-klorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol som en olje. Oljen ble løst opp i vannfri dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å felle ut hydrokloridsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra acetonitril for å tilveiebringe 18,8 g (72%) l-(2-klorfenyl )-2-(1-piperazinyl)-lH-indazol hydroklorid. Omkrystallisering fra isopropylalkohol-dietyleter tilveiebragte den analytiske prøven, smp. 197-199°C.
Analyse:
Beregnet for
EKSEMPEL 8
3- f4-( dimetylfosfinylmetyl)- l- piperazinyl1- 1- fenyl- lH- indazol
En omrørt blanding av 4,3 g l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (fremstilt som i eksempel 2), 2,3 g kaliumkarbonat, og 2,3 g klormetyldimetylfosfinoksyd i 75 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 90° , under nitrogen, i 16 timer. Mere klormetyldimetylfosinoksyd (0,6 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Flammekromatografi av oljen på silisiumoksydgel, eluerende med diklormetan/metanol (10%) etterfulgt av konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene og triturering med dietyleter tilveiebragte 2,5 g (45%) 3-[4-(dimetylfosfinylmetyl)-l-piperazinyl)]-1-fenyl-lH-indazol.
Analyse for C20<H>25N4OP:
EKSEMPEL 9
4- fl-( 4- fluorfenyl)- lH- indazol- 3- yl1- 1- piperazinkarboksvlsyre et<y>lester
Trinn 1
Til en omrørt blanding av 80,0 g 4-fluorfenylhydrazin hydroklorid i 500 ml tørr pyridin, under nitrogen og avkjølt
i et isbad, ble 85,8 g 2-flouorbenzoylklorid dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og et bunnfall oppsto. Bunnfallet ble omkrystallisert fra etanolvann for å gi 97,1 g (80%) 2-f luorbenzosyre, 2-(4-fluorfenyl )hydrazid.
Analyse:
Trinn 2
Til en omrørt blanding av 79,5 g 2-f luorbenzosyre, 2-(4-fluorfenyl)hydrazid i 350 ml dietyleter ble det porsjonsvis tilsatt 80,0 g fosforholdig pentaklorid. Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 1 time og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. I følgende rekkefølge ble en oppløsning bestående av 81,3 g fenol i 80 ml dietyleter, 385 ml metanol, og tilstrekkelig vann for å oppnå oppløsningens uklarhetspunkt, dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Ved henstand ble reaksjonsblandingen separert i 2 lag. Bunnlaget ble samlet, vasket med vann, og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved flammekromatografi på silisiumoksydgel ved anvendelse av 5% etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Fordamping av de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte 61,5 g -klor-2-fluorbenzaldehyd, (4-fluorfenyl)hydrazon som en olje.
Destillasjon ga den analytiske prøven med kp. 144-155°C.
Analyse:
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, bestående av 19,3 g a-klor-2-fluorenzaldehyd, (4-fluorfenyl )hydrazon i 200ml tetrahydrofuran ble en oppløsning av 25,2 g etyl-l-piperazin-karboksylat i 15 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og filtrert. En oppløsning av 9,7 g kalium t-butoksyd i 110 ml tetrahydrofuran ble satt til det omrørte filtratet, under nitrogen. Ved endt tilsetning, ble filtratet omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, og deretter konsentrert. Resten ble fortynnet med destillert vann, og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 27 g produkt som en gummi. Gummien sammen med 1,9 g prøveprodukt fra en tidligere kjøring ble renset ved flammekromatografi på silisiumoksydgel ved anvendelse av 40% etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 8,3 g 4-[l-(4-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester. Omkrystallisering fra isopropyleter ga den analytiske prøven, smp. 109-111°.
Analyse:
EKSEMPEL 10
l-( 4- fluorfenyl)- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol
En omrørt oppløsning av 9,2 g kaliumhydroksyd i 90 ml destillert vann, 10,0 g 4-[l-(4-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester, og 180 ml metoksyetanol ble kokt ved tilbakestrømming i 16 timer og deretter helt i vann. Den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 6,0 g (75%) l-(4-fluorfenyl )-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol. Omkrystallisering fra isopropyleter ga den analytiske prøven, smp. 85-87°C.
Analyse for C17<H>17FN4:
EKSEMPEL 11
l-( 4- fluorfenyl)- 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- lH- indazol fumarat
Til en omrørt oppløsning av 8,0 g cx-klor-2-fluorbenzaldehyd, (4-fluorfenyl)hydrazon i 90 ml tetrahydrofuran, ble en oppløsning av 6,0 g N-metylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 45 minutter, avkjølt, og filtrert. En oppløsning bestående av 4,0 g kalium tert-butoksyd løst opp i 45 ml tetrahydrofuran ble satt til det omrørte filtratet, under nitrogen. Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, og deretter konsentrert til en olje. Oljen ble fortynnet med destillert vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med destillert vann, tørket over vannfri kaliumkarbonat og konsentrert. Resten, sammen med 2,1 g urent produkt fra en tidligere kjøring, ble renset på en Waters Modell 500 preparativ høytrykksvæskekromatgraf ved anvendelse av 2 silisiumoksydgelkolonner og diklormetanmetanol (5%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 3,3 g l-(4-fluorfenyl )-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol som et fast stoff. Det faste stoffet ble løst opp i 150 ml aceton og 1,2 g maursyre ble tilsatt ved omrøring, for å gi fumaratsaltet. Omkrystallisering av saltet fra metanol-dietyleter ga 2,4 g (13%) l-(4-fluorfenyl )-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol fumarat, smp. 192-194°.
Analyse:
EKSEMPEL 12
3 -( 4- etyl- l- piperazinyl)- l-( 4- fluorfenyl)- lH- indazol hydroklorid
En blanding av 5,0 g l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 2,0 g etylbromid, 2,6 g kaliumkarbonat og 50 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 50"C i 16 timer. Blandingen ble helt inn i vann og suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble fortynnet med vannfri dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid. Et bunnfall ble dannet og samlet. Omkrystallisering fra etanol-dietyleter etterfulgt av triturering med tilbakestrømmende isopropanol ga 3,6 g (59%) 3-(l-etyl-4-piperazinyl)-l-(4-fluorfenyl)-lH-indazol hydroklorid, smp. 251-253°.
Analyse for C1g<H>21FN4-HC1:
EKSEMPEL 13
3-( 4- allvl- l- piperazinyl)-!-( 4- fluorfenyl)- 1H- indazol hydrobromid
En blanding av 5,0 g l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 2,6 g kaliumkarbonat, 2,2 g allylbromid, og 75 ml dimetylformamid ble omrørt ved 70-75° i 16 timer, og deretter ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Blandingen ble helt inn i vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å danne en olje. Oljen ble løst opp i etylacetat og en mettet oppløsning av hydrogenbromid i etylacetat ble dråpevis tilsatt, helt til oppløsningen var sur. Et bunnfall ble dannet og samlet. Omkrystallisering av bunnfallet fra etanol ga 2,3 g (33%) 3-(4-allyl-l-piperazinyl)-l-(4-fluorfenyl)-lH-indazol hydrobromid.
Analyse:
EKSEMPEL 14
3- f 4- ( cyklopropyl ) me tyl - l- p i perazinvll - l-( 4- f luorfenyl )- lH-indazol hydroklorid
En omrørt blanding av 5,0 g l-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl )-lH-indazol , 1,6 g natriumbikarbonat, 1,7 g klormetylcyklopropan og 60 ml dimetylformamid ble varmet opp ved 85-90° i 16 timer. Mere klormetylcyklopropan (0,43 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85-90° i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt 1 vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til et fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved flammekromatografi på silisiumoksydgel ved anvendelse av etylacetat/dietylamin (3%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 3-[4-(cyklopropyl )metyl -1-piperazinyl] - l-( 4-f luorfenyl )-lE-indazol som et fast stoff. Det faste stoffet ble løst opp i vannfri dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å tilveiebringe hydrokloridsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter (2 ganger) for å gi 2,6 g (40%) 3-[4-(cyklopropyl )metyl -1-piperazinyl] -1- (4-f luorf enyl )-lH-indazol hydroklorid, smp. 213-215°.
Analyse:
EKSEMPEL 15
3-( 4- metyl- 1 - pl per aznyl )- l- f4-( tr i fluor met vi ) f enyl )- lH-indazol fumarat
Trinn 1
Til en omrørt blanding av 75,0 g 4-(trifluormetyl )-fenylhydrazin i 500 ml tørr pyridin, avkjølt i et isbad, ble 79,1 g 2-fluorbenzoylklorid under nitrogen dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble helt inn i vann og et bunnfall ble dannet. Omkrystallisering av bunnfallet fra isopropyalkohol-vann ga 108 g (4%) 2-fluorbenzosyre, 2-(4-(trifluormetyl)fenyl)hydrazid som et fast stoff. Påfølgende omkrystallisering fra isopropylalkohol-vann ga den analytiske prøven, smp. 163-165° .
Analyse:
Trinn 2
Til en omrørt suspensjon av 95,4 g 2-fluorbenzosyre, 2-(4-(trifluormetyl)fenyl)hydrazid, i 400 ml vannfri dietyleter ble det porsjonsvis tilsatt 80,0 g fosforholdig pentaklorid. Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen tilbakestrøm-met i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. I følgende rekkefølge ble en oppløsning bestående av 81,3 g i 80 ml dietyleter, 385 ml metanol og tilstrekkelig vann for å oppnå oppløsningens uklarhetspunkt, dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen. Ved henstand, ble reaksjonsblandingen separert til 2 lag. Topplaget (vannholdige) ble ekstrahert med dietyleter og ekstraktet ble satt til bunnlaget (organiske). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble renset på en Waters Modell 500 høytrykks-væskekromatograf ved anvendelse av 2 silisiumoksydgelkolonner og 5% etylacetat-heksan som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 79,6 g (78,5) oc-klor-2-fluorbenzaldehyd, [4-(trifluormetyl)fenyl]-hydrazon. Påfølgende omkrystallisering fra heksan ga en analytisk prøve, smp. 48-50°.
Analyse:
Trinn 3
En oppløsning av 9,5 g oc-klor-2-f luorbenzaldehyd, [4-(trifluormetyl)fenyl]hydrazon og 7,2 g 1-metylpiperazin i 100 ml tetrahydrofuran ble tilbakestrømmet i 45 minutter, avkjølt, filtrert, og konsentrert til en olje. Oljen ble fortynnet med vann og den vannholdige suspensjonen ble ekstrahert med etyleter, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 10,9 g 1-[(4-(trifluormetyl )-fenyl)hydrazono)(2-fluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin.
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning av 10,8 g 1-[(4-(trifluormetyl )-fenyl)hydrazono)(2-fluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin, 4,7 g kaliumkarbonat, og 110 ml dimetylformamid ble omrørt ved 120° i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble renset på en Waters Modell 500 høytrykksvæskekromatograf ved anvendelse av 2 silisiumoksydgelkolonner og etylacetat-dietylamin (2%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 5,7 g 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol som et fast stoff. Den frie basen ble løst opp i dietyleter og behandlet med 3,8 g maursyre. Bunnfallet ble omkrystallisert (2 x) fra metanol for å gi 3,3 g (25%) 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol fumarat, smp. 215-217°.
Analyse:
EKSEMPEL 16
4 - f 1- ( 4 - ( tr if luormetyl ) f enyl ) - 1H- indazol- 3- vll - 1- piperazin karboksylsyreetylester
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning av 25,0 g a-klor-2-fluorbenzaldehyd, [4-(trifluormetyl]fenylhydrazon i 250 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 10,1 g etyl 1-piperazinylkarboksylat. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 45 minutter, avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum til en olje, som ved triturering med tilbakestrømmende heksan, ga 31,9 (92%) 4-[(4-trifluormetyl)fenyl)hydrazon(2-fluorfenyl)metyl]-1-piperazin karboksylsyreetylester som et fast stoff, smp. 110-113°.
Omkrystallisering fra isopropyleter ga den analytiske prøven, smp. 111-113°.
Analyse:
Trinn 2
En omrørt blanding av 27,7 g 4-[(4-trifluormetylfenyl )hydrazon)(2-fluorfenyl)metyl]-1-piperazin karboksylsyreetylester, 10,5 g kaliumkarbonat, og 250 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 120° i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble omrørt med omtrent 500 ml heksan i 1 time, og 21,1 g (80%) 4-[l-(4-trifluormetyl)fenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester ble samlet som et fast stoff, smp. 123-126°. Omkrystallisering fra etanol/vann ga den analytiske prøven, smp. 123-126°.
Analyse:
EKSEMPEL 17
3-( l- piperazinvl)- l- r4-( trifluormetvl) f envll- 1H- indazol h<y>droklorid
En omrørt oppløsning av 34,0 g 4-[l-(4-trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksylsyreetylester, 27,5 g kaliumhydroksyd i 275 ml vann, og 550 ml metoksyetanol ble tilbakestrømmet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, og tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum for å tilveiebringe 28 g 3-(1-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl)-f enyl]-lH-indazol som et fast stoff. En 4,0 g prøve av den frie basen ble løst opp i etanol og behandlet med eterholdige hydrogenklorid for å felle ut det korresponderende hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra etanol ga 2,2 g (50%) 3-(l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol hydroklorid, smp. 274-276°.
Analyse:
EKSEMPEL 18
3-( 4- etyl- l- piperazinyl)- l- f4-( trifluormetyl) fenv11- 1H-lndazol fumarat
En blanding av 5,0 g 3-(1-piperazinyl )-l-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol hydroklorid, 1,7 g etylbromid, 2,2 g kaliumkarbonat og 50 ml dimetylformamid ble omrørt ved 50-55° i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje som ved henstand stivnet. Det faste stoffet ble løst opp i dietyleter og behandlet med 2,8 g maursyre. Det resulterende saltet ble deretter omkrystallisert fra isopropylalkohol/dietyleter (2x) for å tilveiebringe 2,6 g (38%) 3-(4-etyl-l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl )fenyl]-lH-indazol fumarat, smp. 194-197°C.
Analyse:
EKSEMPEL 19
3- f4-( 2- hvd roks ye tyl )- l- piperazinyll - l- f4-( trif luormetyl )-fenyll- lH- indazol
En omrørt blanding av 5,5 g 3-(1-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl )f enyl] -lH-indazol hydroklorid, 2,3 g brometanol, 2,5 g kaliumkarbonat og 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet, under nitrogen, ved 70-75° i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble kromatografert på silisiumoksydgel ved anvendelse av en Waters Modell 500 høytrykksvæskekromatgraf og eluering med diklormetan/metanol (6%). Fordamping av de hensiktsmessige fraksjonene ga en olje som stivnet ved henstand. Omkrystallisering av det faste stoffet fra heksan (2x) ga 2,5 g (40%) 3-[4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl] - l-[4-( trif luormetyl )-fenyl]-lH-indazol, smp. 82-84'C.
Analyse:
EKSEMPEL 20
i 3 - f 4 - ( c yklopropyl ) met yl - 1- piperaziyl] - 1- f4-( trif luormetyl )-fenyl- 1H- indazol
En omrørt blanding av 5,0 g 3-(1-piperazinyl )-l-[4-(trifluormetyl )f enyl]-lH-indazol hydroklorid, 2,2 g kaliumkarbonat og
1,4 g klormetylcyklopropan i 50 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 85-90° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i vann og den vannholdige suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje.
Oljen ble flammekromatgrafert på silisiumoksydgel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 2,7 g (48%) 3-[4-(cyklopropyl)metyl-1-piperazinyl]-1-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol, smp. 98-100°C.
j Analyse:
EKSEMPEL 21
i
3- f4-( 2- fenyletyl)- l- piperazinyll- 1- f4-( trifluormetyl) fenyll-lH- indazol hydroklorid
En omrørt blanding av 4,0 g 3-(1-piperazinyl )-l-[4-(trifluormetyl )f enyl]-lH-indazol hydroklorid, 2,4 g (2-brometyl)ben-; zen, 1,8 g kaliumkarbonat og 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet, under nitrogen, ved 70-75° i 8 timer, og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt Inn i vann, og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble kromatografert på en Waters Modell høy-trykksvaeskekromatograf ved anvendelse av silisiumoksydkolon-ner og eluering med heksan/etylacetat (30%). Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene ga 4,3 g 3-[4-(2-fenyl-etyl )-l-piperazinyl]-l - [4-trif luormetyl )fenyl]-1H-indazol. Den frie basen ble løst opp i dietyleter og behandlet med hydrogenklorid for å felle ut det korresponderende hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra etanol/dietyleter ga 3,1 g 3-[4-(2-fenyletyl)-1-piperazinyl]-1-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol hydroklorid, smp. 255-25VC.
Analyse:
EKSEMPEL 22
4-( 1- fenyl- 1H- indazol- 3- yl)- l- piperazinkarbonitril
Til en omrørt blanding av 1,5 g cyanogenbromid, 2,0 g kalsiumkarbonat og 30 ml dimetylsulfoksyd ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2,8 g l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol i 30 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer og deretter helt inn i vann. Den vannholdige blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, og konsentrert. Konsentratet ble renset ved flammekromatografi på silisiumoksydgel, ved anvendelse av etylacetat-heksan (1:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisering fra isopropylalkohol/vann for å tilveiebringe 2,3 g (59%) 4-(l-fenyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazin karbonitril, smp. 118-120°C.
Analyse:
EKSEMPEL 23
6- fluor- l- fenyl- 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- lH- indazol
h<y>droklorid
i
Trinn 1
Til en omrørt blanding, under nitrogen, av 72,3 g fenylhydrazin hydroklorid i 600 ml pyridin, avkjølt i et isbad,
ble det dråpevis tilsatt 97,1 g 2,4-difluorbenzoylklorid, ; slik at reaksjonstemperatur ikke ble høyere enn 15°C.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 16 timer. Fortynning av blandingen med vann dannet et bunnfall som ble samlet, tørket, og omkrystallisert fra
etylacetat for å tilveiebringe 98 g (79%) 2 ,4-difluorben-i zosyre, 2-fenylhydrazid. Påfølgende omkrystallisering fra etylacetat tilveiebragte den analytiske prøven, smp. 171-173°C.
Analyse:
Trinn 2
Til en omrørt blanding, under nitrogen, av 49,6 g 2,4-i dif luorbenzosyre, 2-fenylhydrazid, 64,3 g trifenylfosfin, og 500 ml vannfri acetonitril ble 19,3 ml karbontetraklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i omtrent 16 timer, konsentrert, og ekstrahert med
dietyleter (3x). Dietyleterekstraktet ble filtrert og ; konsentrert til en rest som ble f lammekromatograf ert på
silisiumoksydgel, eluerende først med etylacetat-heksan og, i en påfølgende kjøring, med bare etylacetat. Konsentrering av
de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte 47,5 g (89%) cx-klor-2,4-difluorbenzaldehyd, fenylhydrazon.
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av 17,0 g a-klor-2,4-difluorbenzal-dehyd, fenylhydrazon i 150 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 14,1 g 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, filtrert, konsentrert under vakuum, fortynnet med vann, og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 19,1 g 1-[(fenylhydrazon)(2,4-difluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin .
Trinn 4
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen, bestående av 17,0 g l-[(fenylhydrazon)(2,4-difluorfenyl)metyl]-4-metylpiperazin i 200 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 7,1 g kalium t-butoksyd i 75 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, deretter konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert for å tilveiebringe 6-fluor-l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol som en olje. Oljen ble løst opp i etanol-dietyleter og behandlet med eterholdig hydrogenklorid for å felle ut hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra metanol tilveiebragte 9,0 g (45%) 6-fluor-l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl )-lH-indazol hydroklorid, smp. 298-300°C (dek.).
Analyse:
EKSEMPEL 24
1-( 2- fluorfenyl)- 3-( 4- metvl- l- piperazlnyl ) - 1H- Indazol hydroklorid
Trinn 1
Til en omrørt oppløsning, under nitrogen av 35,20 g 2-fluorfenylhyd<r>azin i 250 ml tørr pyridin, avkjølt i et isbad, ble det dråpevis tilsatt 36,7 ml 2-fluorbenzylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 21 timer. Ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann, ble et bunnfall dannet. Forsøk på å separere bunnfallet ved filtrering, vasking med pyridin, resulterte i dannelsen av en olje. Den delen av oljen som ikke gikk inn i filtratet ble løst opp i diklormetan og konsentrert under vakuum. Ved henstand, ble filtratet separert til en vannholdig og organisk fase. Behandling av den organiske fasen med toluen resulterte i dannelsen av et bunnfall. Omkrystallisering av det kombinerte produktet fra toluen tilveiebragte 49,18 g 2-fluorbenzosyre, 2-(2-fluorfenyl )hydrazid.
Trinn 2
Til en omrørt blanding, under nitrogen, av 3,0 g 2-fluorbenzosyre, 2-(2-fluorfenyl)hydrazid, 3,0 g trifenylfosfin, og 25 ml acetonitril ble det dråpevis tilsatt 1,6 g karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 timer ved omgivelsestemperatur og konsentrert til en olje. Flammekromatografi på silisiumoksydgel, eluerende med 25% etylacetat/heksan tilveiebragte a-klor-2-fluorbenzaldehyd, (2-fluorfenyl)hydrazon som en olje.
Analyse:
Trinn 3
Til en omrørt oppløsning av 20,2 g a-klor-fluorbenzaldehyd, (2-fluorfenyl )hydrazon i 200 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt 16,7 g N-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, avkjølt i et isbad, og filtrert. Til det omrørte filtratet, under nitrogen, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning bestående av 9,4 g kalium t-butoksyd i 95 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og konsentrert til en rest, som deretter ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble renset på en Waters Modell 500 preparativ høytrykksvæskekromatograf ved anvendelse av 2 silisiumoksydgelkolonner og etylacetat/dietylamin (2%) som elueringsmiddel for å tilveiebringe 17,9 g (76%) 1-(2-fluorfenyl )-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol som en olje. Behandling av en del av indazol med eterholdig hydrogenklorid produserte det korresponderende hydrokloridsaltet. Omkrystallisering fra isopropanol/dietyleter tilveiebragte den analytiske prøven, smp. 223-225°C.
Analyse:
EKSEMPEL 25
4-( 6- fluor- l- fenyl- lH- indazol- 3- vl)- l- piperazin karbonitrol Til en omrørt blanding av 1,6 g cyanogenbromid, 2,1 g kaliumkarbonat og 30 ml dimetylsulfoksyd ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,8 g 6-fluor-3-(4-metyl-l-piperazinyl )-l-fenyl-lH-indazol i 30 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter helt inn i vann. Det resulterende bunnfallet ble omkrystallisert fra etanol for å tilveiebringe 2,3 g (48%) 4-
(6-fluor-1-fenyl-1H-indazol-3-yl)-1-piperazin karbon!tril, smp. 172-174'C.
Analyse:
EKSEMPEL 26
4- formyl- l-( l- fenyl- lH- indazol- 3- yl) piperazin Til en oppløsning av 3,4 ml eddikanhydrid og 1,5 ml maursyre oppvarmet ved 550°C i 1,5 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 5,6 g l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og deretter konsentrert til en olje. Triturering av oljen med tilbakestrømmende dietyleter tilveiebragte et fast stoff som ble omkrystallisert fra isopropanol (3x) for å tilveiebringe 2,6 g (42%) 4-formyl-l-(l-fenyl-lH-indazol-3-yl)piperazin, smp. 130-132°C.
Analyse:
EKSEMPEL 27
4-( l- fenyl- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazin karboksamid
En blanding av 4,9 g l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 5,1 g nitrourea, og 80 ml dimetylformamid ble oppvarmet i et dampbad i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann og det resulterende bunnfallet ble omkrystallisert fra etylacetat (2x) for å tilveiebringe 3,1 g (57%) 4-(l-fenyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazin karboksamid, smp. 151-153°C.
Analyse:
EKSEMPEL 28
4- l" l-( 4- fluorfenyl )- lH- indazol- 3- yll- 1- piperazin karboksamid En blanding av 5,0 g 1-(4-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 5,1 g nitrourea og 80 ml dimetylformamid ble oppvarmet i dampbad i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann og det resulterende bunnfallet ble omkrystallisert fra etylacetat (2x) for å tilveiebringe 2,7 g (47%) 4-[l-(4-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksamid, smp. 148-150°C.
Analyse:
EKSEMEL 29
4- l" l-( 2- klorfenyl )- lH- indazol- 3- y! l- 1- piperazin karboksamid hemifumarat
En blanding av 7,90 g l-(2-klorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 7,3 g nitrourea og 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet i dampbad i 15 minutter. Reaksjonblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble flammekromatografert på silisiumoksydgel eluerende med kloroform/metanol (5%). Konsentrering av den hensiktsmessige fraksjonen tilveiebragte et skum som deretter ble omrørt over natt og tilveiebragte 4,0 g 4-[l-(2-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksamid som et pulver. En prøve på 3,4 g av den frie basen ble løst opp i dietyleter og behandlet med 1,1 g maursyre. Det resulterende saltet ble omkrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 2,3 g (22%) 4-[l-(2-klorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksamid hemifumarat, smp. 156-158°C.
Analyse:
Beregnet for
EKSEMPEL 30
o
4- l" l-( 4- trifluormetyl) fenyl- lH- indazol- 3- yll - 1- piperazin karboksamid
En blanding av 5,5 g 3-(1-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl)fenyl]-lH-indazol, 4,8 g nitrourea, og 80 ml dimetyl-5 formamid ble oppvarmet i dampbad i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann og det resulterende bunnfallet ble samlet, vasket med vann og tørket. Bunnfallet ble renset på en Waters Modell 500 preparativ høytrykksvæske-kromatograf (2x) ved anvendelse av 2 silisiumoksydgelkolonner 0 og kloroform/metanol (5%) som elueringsmiddel. Konsentrering av de hensiktsmessige fraksjonene tilveiebragte et fast stoff som ble omkrystallisert fra acetonitril for å tilveiebringe 2,3 g (37%) 4-[l-(4-trifluormetyl)fenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karboksamid, smp. 138-140°C.
5
Analyse:
o EKSEMPEL 31
4-( 6- fluor- l- fenyl- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazin karboksamid En blanding av 4,5 g 6-fluor-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 4,3 g nitrourea, og 75 ml dimetylformamid ble 5 oppvarmet i dampbad i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vann og det resulterende bunnfallet ble omkrystallisert 2 ganger fra toluen (en trekullbehandling)
for å tilveiebringe 3,5 g (73%) 4-(6-fluor-l-fenyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazin karboksamid, smp. 168-170"C.
Analyse:
EKSEMPEL 32
l-( 2- fluorfenyl )- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol hydroklorid En blanding av 4-[l-(2-fluorfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karbonitril (14,48 g, 0,05 mol) og 25% H2S04 (150 ml) ble omrørt og tilbakestrømmet i 18 timer. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og gjort basisk ved dråpevis tilsetning av kald 50% vannholdig NaOH. Det faste stoffet som presipiterte ble samlet og vasket med kald H2O. Filtermassen ble løst opp i CH2CI2, og CH2Cl2-oppløsningen ble vasket med H2O, tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 9,0 g av en olje. Oljen ble oppløst i MeOH-Et20 og eterholdig HC1 ble tilsatt for å felle ut 8,1 g HCl-salt. En prøve (2,7 g) ble triturert med kokende CH3CN, avkjølt og filtrert for å tilveiebringe 2,4 g av et pulver. Saltet ble deretter omkrystallisert fra isopropylalkohol for å tilveiebringe 1,9 g HCl-salt, smp. 209-211°. Forbindelsen fremkom ren ved TLC (silikagel, Et2NH-EtOAc, 1:1; Rf = 0,36 og EtOH-NH4OH, 9:1; Ef = 46). IR (CHC13), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 296) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 33
4-( 6- klor- 1- fenyl- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazlnkarbonitril Til en omrørt blanding av 6-klor-l-fenyl-3-(4-metyl-l-piperaziyl )-lH-indazol (35,7 g, 0,11 mol), K2C02 (14,9 g) og
DMSO (300 ml) ble det dråpevis tilsatt BrCN (11,6 g, 0,11 mol) oppløst i DMSO (50 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, og ble deretter helt inn i H20. Den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc; noe av den gummi 1ignende resten stivent ved kontakt med EtOAc, og dette ble samlet. EtOAc-ekstraktet ble vasket (H2O), tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet konsentrert for å tilveiebringe 19,1 g av et fast stoff. Dette stoffet ble slått sammen med stoffet isolert ved filtrering (5,1 g) for å tilveiebringe 24,2 g karbonitril. Forbindelsen ble behandlet med tilbakestrømmende EtOH-MeOH, og etter avkjøling, ble 19,5 (52%) fast stoff med smp. 166-168°C samlet. En analytisk prøve ble tilveiebragt ved omkrystallisering av 4,0 g fra EtOAc for å tilveiebrine 2,3 g av et fast stoff, smp. 169-171°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: EtOAc-Et2NH, 9:1, Rf = 0,70, og CHCl3-MeOH, (9:1; Rf = 0,79(, og IR (CHCI3), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 337 ) var i overensstemmelse med den anførte strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 34
6- klor- l- fenyl- 3-( 4- metyl- l- piperazlnyl)- lH- indazol fumarat Til en omrørt oppløsning av a-klor-4-klor-2-fluorbenzaldehyd fenylhydrazon (57,5 g, 0,2 mol) i THF (500 ml), under N2, ble det dråpevis tilsatt 1-metylpiperazin (44,4 g, 0,44 mol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, og den ble deretter filtrert for å fjerne 1-metylpiperazin hydroklorid. Filtratet ble overført til et reaksjonskar utstyrt med en magnetisk rører, og deretter ble kalium t-butoksyd (24,7 g, 0,22 mol) løst opp i THF (250 ml) dråpevis tilsatt til det omrørte filtratet. Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, og den ble deretter konsentrert for å tilveiebringe en rest. Resten ble
fortynnet med H2O og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med Et20. Et20 ekstraktet ble vasket (ItøO), tørket (MgS04), og eterholdig HC1 ble tilsatt helt til blandingen var sur. Det resulterende hydrokloridsaltet ble deretter samlet og tørket for å tilveiebringe 41,5 g produkt. Forsøk på å omkrystallisere hydrokloridsaltet viste seg å være vanskelig; derfor ble saltet fortynnet med H2O, omrørt og NH4OH ble tilsatt helt til blandingen var basisk. Den resulterende frie basen ble ekstrahert inn i CH2CI2, og etter vasking (H2O) og tørking (K2CO3) og konsentrering forble ekstraktet 38,3 g av den frie basen som et fast stoff. En del (5,0 g) av forbindelsen ble løst opp i EtOAc (100 ml) og maursyre (1,2 g, 1 ek.) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakestrømming i 5 minutter. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 16 timer, ble 5,0 g fumaratsalt samlet. Saltet ble 2 ganger omkrystallisert fra MeOH (med avfargende karbon), for å tilveiebringe 2,2 g (43%) av indazolfumarat, smp. 193-195<'C. Forbindelsen fremkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: IPÅ-CHCI3-NH4OH, 45:45:1, Rf = 0,62 og EtOAc-Et2NB; 9:1; Rf = 0,42), og IR (KBr), NMR (DMS0-d6) og MS (M<+> = 326) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse::
EKSEMPEL 35
6- klor- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol hydroklorid En omrørt blanding av 4-(6-klor-l-fenyl-lH-indazol-3-yl )-l-piperazinkarbonitril (9,5, 0,028 mol) og 25% vannholdig H2SO4 ble tilbakestrømmet i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, omrørt og deretter ble 50% NaOH dråpevis tilsatt helt til blandingen var basisk. Den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstraktet ble vasket (H2O), tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe 5,7 g av et fast stoff. En del (4,1 g) av det faste stoffet ble
least opp i Et20-EtOH og eterholdig HC1 ble tilsatt helt til blandingen var sur. Det resulterende uoppløslige hydrokloridsaltet ble samlet og tørket for å tilveiebringe 4,4 g av produktet. Omkrystallisering fra EtOH (to ganger, med en trekullbehandling) tilveiebragte 2,4 g (34%) av indazol hydroklorid som et fast stoff, smp. 271-273°C. Forbindelsen frakom som ren ved TLC (silisiumoksydgel: IPA-CHCI3-NH4OH, 45:45:1; Rf = 0,24, og EtOAc-Et2NH, 9:1; Rf = 0,15), og IR (KBr), NMR (DMSO-dfc) og MS (M<+> = 312) var i overensstemmelse med den oppgitte strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 36
1-( 4- metyl fenyl)- 3- f4- metyl- l- piperazinyl )- lH- indazol h<y>droklorid
Til en omrørt oppløsning, under N2 , av oc-klor-2-f luorbenzaldehyd- (4-metylf enyl )hydrazon (22,1 g, 0,09 mol) i THF (200 ml) ble det dråpevis tilsatt N-metylpiperazin (27,1 g, 0,27 mol). Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad i 15 minutter, og ble deretter filtrert og vasket med kald THF mens det uoppløslige N-metylpiperazin hydroklorid ble separert. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe 38,0 g l-([(8-metoksyf enyl )hydrazon] ( 2-f luorf eyl )metyl )-4-metylpiperazin som en væske.
Til en omrørt oppløsning av den rå væsken (38,0 g, 0,12 mol) i THF (100 ml), ble det dråpevis tilsatt kalium tert.-butroksyd (11,1 g, 0,10 mol) løst opp i THF (120 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, under N2, i 3,5 timer. Blandingen ble konsentrert til en væske, og ble ekstrahert med Et20. Et20 ble vasket (H20), tørket (MgS04) og konsentrert for å tilveiebringe 24,3 g av en væske. Væsken ble tatt opp i MeOH-Et20 og eterholdig HC1 ble tilsatt for å felle ut 18,1 g (60%) av HCl-saltet. En prøve på 4,9 g ble omkrystallisert fra CH3CN, som tilveiebragte 2,2 g, smp. 232-234<0>C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: Et2NH-EtOAc, 1:9, Rf = 0,53; og CH2Cl2-MeOH, 8:2, Rf = 0,61), og IR (CHC13), NMR (CDCI3), og MS (M<+> = 306) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 37
l-( 4- metvlfenyl )- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol hydroklorid En blanding av 4-[1-(4-metylfenyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazin karbonitril (15,0 g, 0,05 mol) og 25% H2S04 (150 ml) ble omrørt og tilbakestrømmet i 18 timer. Reaksjonen ble avkjølt i isbad og gjort basisk ved dråpevis tilsetning av 50% NaOH. Den vannholdige blandingen ble ekstrahert med CH2C12 og H20. CH2C12 ble vasket med H20, tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 11,9 g av en olje. Oljen ble tatt opp i MeOH-Et20 og eterholdig HC1 ble satt til for å felle ut 10,7 g (70%) av HCl-saltet. En prøve på 3,3 g ble omkrystallisert to ganger fra Me0H-Et20 for å tilveiebringe 2,0 g, smp. 250-252°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: Et0H-NH40H, 7:3, Rf = 0,79, og Et2NH-EtOAc, 2:8; Rf = 0,27) og IR (KBr), NMR (CDCI3 + DMS0-d6) , og MS (M<+>= 292) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 38
4- fl-( 2- fluorfenyl )- lH- indazol- 3- yI]- 1- piperazln karboksamid hemifumarat
En oppløsning av l-(2-fluorfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (5,6 g, 0,02 mol), nitrourea (5,1 g, 0,06 mmol) og DMF (100 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i H2O og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-fasen ble vasket med H2O, tørket med MgS04 og konsentrert til 6,9 g av en olje. Oljen ble flammekromatgrafert over silisiumoksydgel (300 g) eluerende med 10% MeOH-CH2Cl2. Konsentrasjonen til hensiktsmessige fraksjoner tilveiebragte 4,6 g (65%) av et fast stoff som fremkom ren på TLC. En prøve på 4,4 g ble løst opp i EtOAc (60 ml) og maursyre (1,1 ek., 1,3 g) ble tilsatt. Oppløsningen ble tilbakestrømmet i 20 minutter og omrørt over natt. Bunnfallet ble samlet ved filtrering og vasket med EtOAc som resulterte i 5,1 g salt. Saltet ble omkrystallisert to ganger fra EtOAc for å tilveiebringe 2,0 g (25%) hemifumarat, smp. 148-150°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgelkolonne: IPA-CHCI3-NH4OH, 45:45:1, Rf = 0,53; og CHCl3-EtOH, 7:3, Rf = 0,57), og IR (KBr), NMR (DMSO-d^) og MS (M<+> = 296 ) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
Beregnet for
EKSEMPEL 39
1-( 4- metoksyfenyl )- 3-( 4- metyl- l- piperazinyl ")- lH- indazol Til en omrørt blanding av a-klor-2-fluorbenzaldehyd-4-metoksyfenyl hydrazin (48,0 g, 0,17 mol) og THF (300 ml) ble det dråpevis tilsatt N-metylpiperazin (2,2 ek., 37,5 g, 0,37 mol). Reaksjonen ble omrørt under NT2 i 19 timer. Reaksjons-
blandingen ble avkjølt på et isbad i ca. 15 minutter. Deretter filtrert for å fjerne 1-metylpiperazin hydroklorid. Filtratet ble konsentrert til 63,7 g av en olje. Oljeresten ble fortynnet med H2O og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med Et20. Et20 ble vasket med H20, tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 53,0 g l-[[(4-metoksyfenyl )-hydrazon] (2-f luorf enyl )metyl]-4-metylpiperazin som en olje.
Til en omrørt oppløsning av råoljen (53,0 g, 0,15 mol) i THF (300 ml) ble det dråpevis tilsatt KOtBu (18,7 g, 0,17 mol) løst opp i THF (300 ml). Reaksjonen ble omrørt under N2 i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en olje og oljen ble fordelt mellom Et20 og H20. Et20-fasen ble tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 45,0 g av en væske. En prøve på 5,0 g ble renset ved preparativ HPLC (Waters assosierte Prep LC/System 500, 2 silisiumoksydgelkolonner, eluerende med 5% Et2NH-EtOAc) for å tilveiebringe 4,0 g av en olje, som var ren ved TLC. Oljen ble tatt opp i vannfri eter og eterholdig HC1 ble tilsatt for å felle ut 3,3 g av HCl-saltet. Saltet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol (IPA-Et20) for å tilveiebringe 2,4 g krystaller, smp. 229-231'C.
Forbindelsen fremkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 10% MeOH-CHCI3; Rf = 0,37 og 20% Et2NH-EtOAc; Rf = 0,61) og IR (CHCI3), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 322 ) var i samsvar med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 4 0 l-( 6- klor- l- fenyl- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazinkarboksamid En blanding av 6-klor-l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (5,0 g, 0,016 mol), nitrourea (4,9 g, 0,047 mol) og DMF (75 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Reaksjonen ble helt inn i H2O, og det faste stoffet som ble felt ut ble samlet og tørket for å tilveiebringe 5,5 g urea. Omkrystallisering fra EtOH-H20 (trekullbehandllng), og deretter fra DMF tilveiebragte 2,4 g (42%) indazol som et hvitt fast stoff, smp. 194-196'C. Forbindelsen fremkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: IPA-CHCI3-NH4OH, 45:45:1; Rf = 0,73 og CHCl3-MeOH, 9:1; Rf = 0,35), og IR (KBr), NMR (DMS0-d6) og MS (M<+> = 355) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 41
4- fl-( 4- metylfenyl)- 1H- indazol- 3- yll- l- piperazinkarboksamid En oppløsning av l-(4-metylfenyl)-3-(1-piperazinyl )-lH-indazol (6,5 g, 0,02 mol), nitrourea (5,9 g, 0,06 mol) og DMF (150 ml) ble oppvarmet i et dampbad i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i H2O og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc ble vasket med EtøO, tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 6,8 g av et fast stoff. En prøve på 3,8 g ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, 2 silisiumoksydgelkolonner, eluerende med 10% Et2NH-EtOAc) for å tilveiebringe 3,6 g av et fast stoff. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra toluen for å tilveiebringe 2,5 g urea, som utelukket toluen. En høy vakuumpumpe ble anvendt for å fjerne resterende toluen, mens forbindelsen ble varmet opp på et dampbad. Det resulterende 2,0 g pulveret (54%), smp. 146-148°C, framkom rent ved TLC (silisiumoksydgel: 20% Et2NH-
EtOAc; Rf = 0,22, og 20% MeOH-CH2Cl2; Rf - 0,61) og IR (CHC13), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 335) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 42
4- f 1-( 4- metoksyfenyl)- lH- indazol- 3- yl1- 1- piperazinkarboksamid En oppløsning av l-(4-metoksyfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol hydroklorid (5,0 g, 0,01 mol), nitrourea (40,0 g, 0,04 mol) og DMF (200 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i H20 og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc ble tørket med MgS04 og konsentrert til 5,3 g av en olje. Krystalllsering ble oppnådd med toluen som tilveiebragte 3,3 g (65%) av et pulver. Pulveret ble omkrystallisert igjen fra toluen for å tilveiebringe 3,0 g av forbindelsen med smp. 155-157°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 20% Et2NH-Et0Ac; Rf = 0,34 og CHCl3-Me0H; Rf = 0,39) og IR (CHCI3), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 351) var i overensstemmelse med den angitte strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 43
l-( 4- metoksyfenyl )- 3-( 1- piperazinvl)- lH- indazol hydroklorid En blanding av 4-[l-(4-metoksyfenyl)-lH-lndazol-3-yl]-1-piperazin karbonitril (14,0 g, 0,04 mol) og 25% H2S04 (130 ml) ble omrørt og tilbakestrømmet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og gjort basisk ved dråpevis tilsetning av 50% NaOH. Den vannholdige oppløsningen ble ekstrahert med Cl^Clg- CH2CI2 hie vasket med H2O, tørket med MgS04 og konsentrert til 15,3 g av en olje. Oljen ble tatt opp i vannfri Et20 og MeOH, og deretter ble eterholdig HC1 tilsatt for å felle ut 12,1 g (88%) indazolsalt. En prøve på 3,5 g ble omkrystallisert fra EtOH-Et20 for å tilveiebringe 2,8 g av forbindelsen med smp. 236-238°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 20% Et2NH-EtOAc; Rf = 0,33 og CHCl3-H0Ac-Et0Ac (6:3:1); Rf = 0,34) og IR (CHCI3), NMR (DMSO-dfc) og MS (M<+> = 308) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 44
l-( 4- hvdroksvfenvl)- 3-( 4- metyl- l- piperazinvl)- lH- indazol
En blanding av 1-(4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol (29,0 g, 0,09 mol) og HBr (200 ml) ble omrørt og tilbakestrømmet i 2 timer. Blandingen ble latt bli avkjølt til omgivelsestemperatur og H2O (700 ml) ble tilsatt for å felle ut et fast stoff, som ble samlet ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med en fortynnet NaHC03~oppløsning og det resulterende pulveret ble samlet for å tilveiebringe 24,4 g (70%) av HBr-saltet av forbindelsen. Saltet ble omdannet til den frie basen og en prøve på 7,5 g ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, 2 silisiumoksydgelkolonner, eluerende med 10% MeOH-CH2Cl2) for å tilveiebringe 4,5 g av et fast stoff. Forbindelsen ble omkrystallisert 2 ganger fra EtOAc for å tilveiebringe 2,8 g med smp. 191-193° C av forbindelsen, som framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: EtOH-NH4OH (9:1); Rf = 0,68 og CHCl3-MeOH (9:1), Rf = 029) og IR (CHCI3), NMR (CDCl3+DMSO-d6) og MS (M<+ >= 308) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 4 5
4- fl-( 4- metoksyfenyl)- 1H- indazol- 3- yl1- 1- piperazln karbonitril
Til en omrørt blanding av BrCN (8,5 g, 0,08 mol), K2C03 (11,2 g, 0,08 mol) og DMSO (200 ml) under N2 , ble det dråpevis tilsatt l-(4-metoksyfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol (25,0 g, 0,08 mol) oppløst i DMSO (400 ml). Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble helt inn i H20 og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktet ble vasket med H20, tørket med MgS04 og konsentrert i 22,0 g av et pulver (82%). Omkrystallisering av forbindelsen fra IPA ga 17,1 g (64%) krystaller. En prøve på 2,9 g ble igjen omkrystallisert fra IPA for å tilveiebringe 2,3 g av forbindelsen, med smp. 118-120°C, som framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 20% Et2NH-EtOAc; Rf = 0,67 og 10% MeOH-toluen; Rf = 0,52) og IR (CHC13), NMR (CDCI3) og MS (M<+> = 333) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
EKSEMPEL 46 l-( 2. 4- diklorfenyl)- 3-( 4- metyl- l- piperazinyl)- lH- indazol Til en omrørt blanding av a-klor-2-fluorbenzaldehyd-2,4-diklorfenyl hydrazon (51,0 g, 0,16 mol) og THF (500 ml) under N2, ble det dråpevis tilsatt 1-metylpiperazin (35,4 g, 0,35 mol). Reaksjonen ble omrørt i 16 timer og deretter avkjølt på et isbad i 30 minutter. Blandingen ble filtrert og vasket med kald THF og det uoppløslige 1-metylpiperazin hydroklorid ble værende igjen. Filtratet ble konsentrert for å tilveiebringe 72,5 g l-{[(2,4-diklorfenyl)hydrazon](2-fluorfenyl )metyl }-4-metylpiperazin som en olje.
Til en omrørt blanding av råolje (72,5 g, 0,19 mol) og THF (200 ml) under N2, ble det dråpevis tilsatt KotBU (23,5 g, 0,21 mol) løst opp i THF (400 ml). Reaksjonen ble omrørt i 58 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en oljerest, som ble fordelt mellom Et20 og H20. Et20-ekstraktet ble vasket med H20, tørket med MgS04 og konsentrert til 58,0 g av en olje. En 9,0 g prøve på oljen ble flammekromatografert over 500 g silisiumoksydgel, eluerende med 20% MeOH-CH2Cl2. Konsentrering av hensiktsmessige fraksjoner tilveiebragte 5,7 g (55%) av en olje. Oljen ble løst opp i vannfri Et20 og maursyre (2,0 g, 1,1 ek.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natt og det faste stoffet ble samlet ved filtrering for å tilveiebringe 4,6 g av forbindelsen. En 3,8 g prøve ble omkrystallisert to ganger fra EtOAc for å tilveiebringe 2,2 g av den rene forbindelsen, smp. 150-152°C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 20% Et2NH-EtOAc; Rf = 0,59 og 9:1 CHCl3-MeOH; Rf = 0,40) og IR (CHC13), NMR (CDCI3 + DMS0-d6), og MS (M<+> = 360) var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse:
Beregnet for
EKSEMPEL 47
4- l" l-( 4- hydroksyfenyl )- lH- indazol- 3- vll- 1- piperazin karboksamid
En blanding av l-(4-hydroksyfenyl)-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (5,9 g, 0,02 mol), nitrourea (5,5 g, 0,06 mol) og DMF (150 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i H20 (300 ml) og den vannholdige blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x200 ml). EtOAc-fåsene ble slått sammen og vasket med saltoppløsning, tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe 6,5 g av en olje. Oljen ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates Pre LC/System 500, 2 silisiumoksydgelkolonner, eluerende med 10% MeOH-CHgClg) som tilveiebringer 2,6 g (40%) av et fast stoff. Forbindelsen ble triturert med varm CH3CN og deretter avkjølt og det resulterende faste stoffet ble samlet for å tilveiebringe 2,0 g av forbindelsen, smp. 203-205"C. Forbindelsen framkom ren ved TLC (silisiumoksydgel: 9:1 (CHCl3-Me0H; Rf = 0,11 og IPA-CHCI3-NH4OH (45:45:1 ); Rf = 0,49) og IR (KBr), NMR (CDCl3+DMS0-d6) og MS (M<+> = 337) var i overensstemmelse med den oppgitte strukturen.
Analyse:
Claims (7)
1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
hvori X er H eller halogen, Y er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, hydroksy eller trifluormetyl;
og R er hydrogen, laverealkoksykarbonyl, laverealkyl, cyklo-(C3-C5)-alkyllaverealkyl, laverealkenyl, hydroksyllavereal-kyl.dilaverealkylfosfinyllaverealkyl, cyano, laverealkanoyl, aminokarbonyl, laverealkylaminokarbonyl eller en gruppe med formel
hvori q er et helt tall med en verdi på 0 til 5 eller farmasøytiske, akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) behandler en forbindelse med formel II
hvori X og Y er som definert ovenfor, R er lavereal kyl, laverealkoksykarbonyl eller fenyl og Z er fluor eller klor, med en uorganisk base i nærvær av et inert, organisk oppløsningsmiddel, b) eventuelt hydrolyserer og dekarboksylerer en forbindelse med formel I, hvor R er laverealkoksykarbonyl for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, c) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen med et halid med formel R<*>X<2>, hvori R<*> er laverealkyl, cyklo-(C3-C6)-alkyllaverealkyl, hydroksylaverealkyl, laverealkenyl, dilaverealkylfosfinyllavereal-
kyl» cyano eller en rest med formel
hvori q er som beskrevet tidligere og X<2> er halogen, for å tilveiebringe en forbindelse med formel I hvor R har samme betydning som R<1> definert ovenfor, d) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvori R er hydrogen, med maursyre i nærvær av eddikanhydrid for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor E er en formylgruppe, e) eventuelt behandler en forbindelse med formel I, hvor E er hydrogen med nitro-substituert urea med formel
hvori E<2> er hydrogen eller laverealkyl for å tilveiebringe en forbindelse med formel I, hvor E er aminokarbonyl eller laverealkylaminokarbonyl, f) og eventuelt fremstiller ifølge en rutinemessig fremgangsmåte et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser der E er hydrogen, laverealkyl eller cyklo-(C3-Cfc)-alkyllaverealkyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av l-fenyl-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 1-fenyl-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 .
Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av l-(4-fluorfenyl)-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-[ 4 -( dimetyl fosfi ny Ime tyl )-1-piperazinyl] -1-f enyl-1H-indazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 3-(4-etyl-l-piperazinyl)-l-[4-(trifluormetyl )-f enyl] -1H-indazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO921809A NO921809D0 (no) | 1987-08-07 | 1992-05-07 | Fremgangsmaate og mellomprodukter for fremstilling av 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoler, og anvendelse derav som medikamenter |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8276087A | 1987-08-07 | 1987-08-07 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO883465D0 NO883465D0 (no) | 1988-08-04 |
NO883465L NO883465L (no) | 1989-02-08 |
NO171679B true NO171679B (no) | 1993-01-11 |
NO171679C NO171679C (no) | 1993-04-21 |
Family
ID=22173273
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO883465A NO171679C (no) | 1987-08-07 | 1988-08-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoler |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0302423A3 (no) |
JP (1) | JPS6466171A (no) |
KR (1) | KR890003730A (no) |
AU (2) | AU607792B2 (no) |
DK (1) | DK440488A (no) |
FI (1) | FI883646A (no) |
IL (1) | IL87361A0 (no) |
NO (1) | NO171679C (no) |
NZ (1) | NZ225714A (no) |
PT (1) | PT88202A (no) |
ZA (1) | ZA885766B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4999356A (en) * | 1987-08-07 | 1991-03-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles |
US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
NZ230045A (en) | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
US5015740A (en) * | 1988-08-05 | 1991-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
US5041445A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
CA2149918A1 (en) * | 1992-11-23 | 1994-06-09 | Mark G. Palermo | Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds |
WO1996039397A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents |
IL126745A (en) * | 1997-11-04 | 2003-09-17 | Pfizer Prod Inc | Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors |
JP2014166961A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-09-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規インダゾール誘導体 |
-
1988
- 1988-07-30 EP EP19880112408 patent/EP0302423A3/en not_active Withdrawn
- 1988-08-04 FI FI883646A patent/FI883646A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-04 NO NO883465A patent/NO171679C/no unknown
- 1988-08-05 JP JP63194742A patent/JPS6466171A/ja active Pending
- 1988-08-05 AU AU20434/88A patent/AU607792B2/en not_active Ceased
- 1988-08-05 IL IL87361A patent/IL87361A0/xx unknown
- 1988-08-05 ZA ZA885766A patent/ZA885766B/xx unknown
- 1988-08-05 NZ NZ225714A patent/NZ225714A/en unknown
- 1988-08-05 DK DK440488A patent/DK440488A/da unknown
- 1988-08-05 PT PT88202A patent/PT88202A/pt unknown
- 1988-08-06 KR KR1019880010045A patent/KR890003730A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-12-19 AU AU68242/90A patent/AU6824290A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK440488D0 (da) | 1988-08-05 |
PT88202A (pt) | 1989-06-30 |
AU6824290A (en) | 1991-03-14 |
NO883465L (no) | 1989-02-08 |
FI883646A (fi) | 1989-02-08 |
NO883465D0 (no) | 1988-08-04 |
AU2043488A (en) | 1989-02-09 |
JPS6466171A (en) | 1989-03-13 |
EP0302423A2 (en) | 1989-02-08 |
EP0302423A3 (en) | 1991-01-09 |
FI883646A0 (fi) | 1988-08-04 |
NO171679C (no) | 1993-04-21 |
ZA885766B (en) | 1989-07-26 |
NZ225714A (en) | 1991-12-23 |
AU607792B2 (en) | 1991-03-14 |
DK440488A (da) | 1989-02-08 |
IL87361A0 (en) | 1989-01-31 |
KR890003730A (ko) | 1989-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO171679B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoler | |
DK169521B1 (da) | 3-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
EP0236940B1 (en) | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles | |
EP1075467B1 (en) | Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors | |
NO311213B1 (no) | Kinolinkarboksamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som Neurokinin 3 (NK-3)- og Neurokinin 2 (NK-2)reseptorantagonister, samt farmasöytiske preparater inneholdendedem | |
JP4625969B2 (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
AU765925B2 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes | |
FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
WO2006088246A1 (ja) | Gpr34受容体機能調節剤 | |
WO2008029825A1 (fr) | Dérivé d'imidazole | |
AU2001241749A1 (en) | Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders | |
EA007720B1 (ru) | Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина | |
JP2000502100A (ja) | タキキニン拮抗薬としてのピペラジン誘導体 | |
MXPA02002382A (es) | Derivados de pirazol. | |
EP0242973B1 (en) | Indole derivatives, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MX2012013667A (es) | Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma. | |
DE69630699T2 (de) | Heterocyclische verbindungen als bradykinin antagonisten | |
EP0266899A2 (en) | Indole derivatives | |
US5710150A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition thereof, and intermediate thereof | |
JPH09501171A (ja) | 5ht1d受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 | |
DK168291B1 (da) | N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme | |
US4999356A (en) | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles | |
US5981529A (en) | Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists | |
KR102266546B1 (ko) | 피라졸릴벤조[d]이미다졸 유도체 | |
US5134236A (en) | Phenylhydrazones as intermediates 1-phenyl-3-(1-piperazenyl)-1H-indazoles |