NO171153B - Fjernbart selvklebende ark med skrivbar overflate - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutiske produkter som har sårhelende egenskaper på grunn av deres arrdannende virkning, og som eventuelt har andre farmacodynamiske egenskaper, nemlig av kontakt-sårbehandlingsmid-

ler som består av collagen, eventuelt sammen med et eller flere andre farmacodynamiske midler og/eller mykningsmidler. Produktene fra fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige former, egnet for lokal påforing på menneskers eller dyrs hud eller slimhinner.

Collagen er et protein som blant annet finnes i menneskers og dyrs hud. Ca. 40 % av proteinbestanddelene i det menneskelige legeme utgjores av collagen. sådant naturlig forekommende collagen er uopploselig i koldt vann. Det denatureres ved inn-virkning av visse kjemikalier og ved kokning hvorved det omdannes til vannopploselig gelatin.

Anvendelse av visse former av denaturert collagen som blodningshindrende og sårhelende middel er tidligere kjent. I britisk patentskrift nr. 942.226 er beskrevet en fremgangsmåte til fremstilling av collagensvamp for anvendelse i kirurgien til raot-virkning av blodninger ved deres absorberende virkning,efter trans-plantasjon inn i det menneskelige legeme i hvilket de senere assi-mileres. I denne fremgangsmåte fryses ved syrebehandling svellede collagenfibre (som eventuelt er forbehandlet med et enzym) og dehy-dratiseres og koaguleres derpå ved behandling med et med vann blandbart organisk opplosningsmiddel inneholdende syrenoytraliser-ende bestanddeler, med påfolgende fjernelse av det ved nøytralise-ringen dannede salt. Der fremheves i patentskriftet at alt vann må fjernes i dehydratiseringstrinnet for å oppnå et tilfredsstil-lende produkt. I denne fremgangsmåte vil nodvendigvis collagenet denatureres. Også andre forholdsregler som kan anvendes ifolge dette britiske patentskrift virker denaturerende på collagenet, således kan det garves ved behandling med f.eks. formaldehyd, for å forhindre en for. rask assimilering av svampene i legemet, og behandles med hydrogenperoxyd for å spalte rester av ficin i ut-gangsmaterialet.

J. Hernandez-Richter, H. Struck og H. Sixt (.Arch. Patnol. .Anat. Physiol. 339(3), 198 - 205 (1965) har påvist at ,nan ved inn-sprøytning av spesielle tvnne collagenopplosninger kan påskynne groningshastigheten i kunstig fremkaldte sår hos rotter. Der anvendes altså opploselig, denaturert collagen.

En fremgangsmåte til fremstilling av collagenprodukter for annen anvendelse enn som terapeutisk middel er beskrevet i tysk utlegningsskrift nr. 1.106.496. Denne publikasjon omhandler collagenfibermasser som er egnet til fremstilling av kunstlær, samt fremstilling av sådant materiale fra disse, eventuelt sammen med andre med for.naldehyd f orbehand lede collagenf ibre, eller sammen med stykker av lærhud. Fremgangsmåten består i sine hovedtrekk i at collagenet i findelt animalsk hud, som på forhånd er dispergert på kjent måte, i det minste delvis opploses i et vandig syrebad med pH-verdi 2 - 4,5, ved en temperatur på hoyst 5°C, hvorved der fåes en flytbar masse hvis ionestyrke innstilles på 0,4 - 0,5, hvorpå collagenet utfelles ved å heve massens temperatur til 20 - 37°C efter at syren er nøytralisert, og den herved erholdte gel tørres. Der angis i publikasjonen at det ved tørringen av gelen erholdte produkt er meget lik dyrehud, og ved hjelp av garving kan omdannes til et læraktig materiale. Det er innlysende at et slikt produkt ikke kan ha arrdannende eller overhodet sårhelende virkning.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør derimot oppnåelsen av et produkt som har arrdannende egenskaper og som er anvendbart i praksis, og oppfinnelsen angår særlig fremstilling av visse former av collagen som er spesielt egnede til dets nyttiggjørelse som et ytterst aktivt og med animalske vev forenelig arrdannende middel.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen svelles fibrøst, ikke-denaturert collagen under omrøring i vann som eventuelt er surgjort med en svak organisk syre inntil der er erholdt en gel, som derefter behandles for oppnåelse av den ønskede farmasøytiske form,

og det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at gelen behandles ved en temperatur som høyst er lik 50°C, idet vanninnholdet alltid holdes på en verdi som er høyere enn 5 vekt%.

Eventuelt kan der før eller under geldannelsen, eller til den erholdte gel, tilsettes ett eller flere farmacodynamiske midler og/eller plastiseringsmidler.

Som det fremgår av ovenstående kan den ved fremgangsmåten direkte erholdte gel utgjøre sluttproduktet, eller den kan omdannes til andre former under overholdelse av de angitte betingelser. Disse former er avhengige av den tilsiktede lokale anvendelse og an-vendelsesmåte av de herved erholdte produkter, således om de skal anvendes på huden eller på slimhinner, og av den hensiktsmessige form for den spesielle anvendelse. Blant de former produktene kan gis ved sådan omdannelse nevnes særlig film eller plater, pulvere, tabletter, salver, f.eks. øyensalver, kremer eller oppløsninger med hensiktsmessig konsentrasjon.

Ved omdannelse av gelen til film eller plater innstilles fortrinnsvis disses vanninnhold på mellom 5 og 10 vekt%. Det er funnet at man ved et slikt vanninnhold oppnår den maksimale svel-lingskapasitet. Herved kan der dannes produkter bestående av en kompakt fibrøs masse, eller av en ikke kompakt, fortrinnsvis luft og masse for anvendelse f.eks. som gasbind, kompresser eller bandasjer. Ved fremstilling av produkter av denne art er det hensiktsmessig å ekstrudere gelen gjennom dyser med den onskede tverrsnittsform og derpå om nodveridig torke den til det foretrukne vanninnhold på mellom 5 og IO vekt%.

Den ved fremgangsmåten erholdte gal kan tilsettes et plastiseringsmiddel for en eventuell omdannelse av denne, for å bibringe produkter som film eller plater en onsket mykhet og boyelighet. Glycerol anvendes fortrinnsvis som plastiseringsmiddel. Tilsetning av glyserol in^dforer den ytterligere fordel at der - i motsetning til hva der er tilfelle med materialer som f.eks. hydrofil bomull - unngåes absorpsjon i forbindingen av sårvæske som fremmer helingen av såret.

Man kan også fremstilla kontaktsårbehandlingsmidlene i form av selvklebende bandasjer ved kombinasjon av collagenproduktet med et klebende materiale, såsom et klebende bånd.

Som det fremgår av det foran anfdrte kan sårbehandlings-midler fremstillet ifolge foreliggende oppfinnelse inneholde ett eller flere andre farmacodynamisk aktive bestanddeler som kan være av hvilken som helst kjent type. Ved siden av sin rolle som legen-de middel spiller da collagenet også rollen som bærer for disse aktive bestanddeler. Collagenet kan være den eneste bærer, eller der kan anvendes en ytterligere bærer sammen med collagenet.

De.i ytterligere aktive bestanddel kan være et antiseptisk middel, som f.eks. eosin, krystallfioiett, hexaklorofen, azulen og gent iana f iole 11.

Den farmacodynaraisk aktive bestanddel kan, som collagenet, være et stoff med sårhelende virkning, f.eks. stenkulltjære, eller et middel mot hudlidelser, som f.eks. kadinolje (oleum cadinum) eller ichthyol. Det kan nevnes at kombinasjoner av det ikke denatur-erte collagen med corticoider, såsom f.eks. et fluorcortison, er særlig interessante ved behandling av visse dermatoser.

Tilsetning av sådanne farmacodynamisk aktive bestanddeler

foretas hensiktsmessig for fremstillingen av gelen påbegynnes, altså for omroringen av collagenet i vann settes igang, idet den aktive bestanddel opploses eller suspenderes i blandingen av vann, collagen og eventuelt glycerol. Et dispergeringsmiddel såsom polyeth-ylenglycol kan tilsettes for å lette homogeniseringen av blandingen.

Dea anvendte mengde av det terapeutiske middel er selvføl-gelig avhengig av den tiltenkte medisinske virkning. Dersom man onsker å oppnå en dernatologisk virkning, holder man seg til de van-lige konsentrasjoner av de forskjellige aktive bestanddeler (f.eks. antiseptiske midler).

Det som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anvendte collagen kan være av hvilken som helst opprinnelse, forutsatt at det foreligger i ikke denaturert og fibrøs tilstand. Der kan således anvendes huder, avfall fra huder, og sener, av horn-kveg, hest eller geit.

I det følgende beskrives som eksempler to utforelsesformer for fremgangsmåten til fremstilling av gelen samt utf 15relsesformer for omdannelse av gelen til forskjellige sårhelende produkter.

Frems ti Il ing av sårhelende_gel:

Eksempel _1

Som utgangsmateriale ble der anvendt på forhånd tdrket collagen fra kalvehud med fdlgende egenskaper:

Slikt collagen kan inneholde varierende mengder av salter som natriumklorid og ammoniumsulfat. Disse salter bibehol-des i sluttproduktet når man går frem således som angitt nedenfor.

I en rundkolbe ble der fort inn 300 g av dette collagen, samt 101 g vann og 100 g glycerol som plastiseringsmiddel.

Denne blanding ble omrort i vakuum ved en temperatur under 40°C hvorved der efter ca. 6 timer ble dannet en gel. Man lot denne gel stå i ca. 12 timer for dens anvendelse som sårhelende middel eller omdannelse til kontakt-sårbehandlingsmidde1 i annen form.

Eksempel 2

Der ble anvendt det samme collagenutgangsmateriale som i eksempel 1.

300 g av dette collagen, hvis vanninnhold altså var mellom 5 pg IO %, ble fort inn i en rundkolbe sammen med lOl g vann som var tilsatt 1 - 3 % eddiksyre. Det er funnet at en slik tilsetning i visse tilfelle forbedrer fibrenes svelling. I kolben ble der også tilsatt ca. lOO g glycerol som plastiseringsmiddel.

Den således erholdte masse ble omrort i vakuum ved en temperatur under 40°C inntil der var dannet en gel, hvad der fant sted efter ca. 6 timer. Man lot det erholdte produkt stå i ca. 12 timer for anvendelse av gelen som sårhelende middel eller omdannelse til et annet kontakt-sårbehandlingsmiddel.

Eksempe1 3

Omdannelse av gelen til forskjellige kontakt-sårbehandlingsmidler

a) Fremstilling av en film eller plate ( bandasje)

En ifølge eksempel 2 erholdt gel ble ekstrudert gjennom en

s-lissformet dyse til en duk som torkes til et vanninnhold mellom 5 og 10 vekt% i varmeskap under vakuum og ved en temperatur på 40°C. Man får herved en film som ble gitt en tykkelse mellom 0,1 og 2 mm ved passende innstilling av slissens åpning. Denne film var meget myk og boyelig, hva der skyldes glycerolen som ble tilsatt under ge-lens fremstilling.

b) Fremstilling av en salve

En gel av ikke denaturert collagen ble fremstillet ved å

gå frem som angitt i eksempel 2, men under anvendelse av melkesyre i en mengde på 1 - 10 % i stedet for eddiksyren.

Av denne gel ble der fremstillet en salve på i og for seg kjent måte ved å blande inn i den et fyllstoff såsom polyglycolstea-rat, i en mengde av 1 - 9 vektdeler pr. vektdel av vannet.

Konservering av denne salve sikres ved tilsetning av 1 -

3 % methylparaoxybenzoat, eller bedre, propylparaoxybenzoat.

Salven kan tilsettes terapeutiske midler av de foran angitte typer.

c) Fremstilling av et pulver

Man gikk ut fra en collagenfolie fremstillet fra en melke-syreholdig collagengel som ikke var tilsatt glycerol, og med et inn-hold av collagen på 1 - 10 %.

Denne folie kan inneholde terapeutiske midler som foran angitt.

Pulveret ble fremstillet på i og for seg kjent måte ved pulverisering av folien og siktning av det pulveriserte materiale.

Pulveret kan anvendes som sådant, eller på i og for seg kjent måte overfores til forskjellige andre former som tabletter for gynekologisk anvendelse eller innpodningstabletter.

d) Fremstilling av opplosninger

Man lot en ved den foreliggende fremgangsmåte fremstillet

gel av ikke denaturert collagen henstå i vann i tidsrom opp til 24 timer. Der omrores derpå med et roreverk ved en temperatur under 40°C inntil en ensartet blanding er oppnådd.

Konsentrasjonen av de således erholdte opplosninger kan ligge mellom 0,1 og IO vekt%.

De kan inneholde ett eller flere terapeutiske midler.

Slike opplosninger kan anvendes f.eks. som dyenvann, efter innstilling av deres pH på den verdi som passer for anvendelsesfor-målet .

Eksempel på anvendelse av kontakt-sårbehandlings-

middel fremstillet ifolge oppfinnelsen

Pasienten var en kvinne som på fremre innside av hoyre ben ca. 8 cm fra ankelen hadde et sår med ca. 3 cm diameter. Kvinnen led av åreknuter på benene og hadde hatt phlebitis i hoyre ben efter et svangerskap i en alder av 23 år. Såret oppstod forste gang ca. 2 år for behandlingen med det nye middel ble påbegynt.

For dette tidspunkt var såret helet relativt raskt som folge av en oppegående behandling med Unnas stovel. Det hadde ved begynnelsen av denne behandling en diameter på ca. 1 cm. 6 måneder efter denne forste behandling inntraff et tilbakefall, idet såret utvidet seg progressivt med avbrytelse av perioder av ufullstendig heling i lopet av oppegående behandlinger såvel som behandling under hvile med lokal påforing av forskjellige salver. Efter at såret hadde utviklet seg i mere enn et år, ble det påfort det nye middel i form av folier med ca. O,1 mm tykkelse og inneholdende 2,5 % eosin, derefter folier med samme tykkelse, men uten eosin.

Efter 3 ukers behandling på denne måte var såret fullsten-dig helet.

Allerede fra behandlingens begynnelse ble der observert dannelse av kjottfullt bindevev, hva der viser at helingsprosessen er igang.

Der ble også på den del av folien som var i kontakt med såret konstatert en veritabel "digerering" som frembragte et tydelig avtrykk av såret på denne del av folien.

Kliniske forsok med collagenprodukter fremstillet ifolge oppfinnelsen, i sammenligning med tidligere kjente collagenprodukter

De forstnevnte produkter betegnes i det fdlgende

collagen A, mens de tidligere kjente betegnes collagen B.

I. Fremstilling av de i forsokene anvendte collagenprodukter

Collagen A ble fremstillet i form av en gel således som angitt foran og i patentkravene.

Den erholdte vandige gel ble delt opp i fire fraksjoner, nemlig: 1) gelen som sådan, mens de ovrige tre gel-fraksjoner ble omdannet til: 2) en salve,' 3) en folie, og 4) et pulver.

Collagen B ble fremstillet således som beskrevet i det foran omtalte britiske patentskrift nr. 942.226, eksempler 1 og 5. Man gikk da frem på folgende måte: Oksesener ble oppdelt i tynne skiver som ble underkastet en enzymatisk behandling ved at 75 deler av skivene ble neddykket i en opplosning av 0,15 deler ficin og 3,75 deler natriumethylendi-amintetracetat i 750 deler vann. Efter behandlingen ble der tilsatt 2,25 deler 30 %'s hydrogenperoxyd for å odelegge eventuelt tilstede-værende ficinrester.

Den herved erholdte blanding ble overfort til en vandig collagendispersjon ved behandling med melkesyre i mengdeforhold som angitt i det britiske patentskrifts eksempel 5, nemlig 391 deler sener til 17,110 deler destillert vann inneholdende 13,5 deler 86 %'s melkesyre. Man avvek her fra betingelsene ifolge eksempel 1 i det britiske patentskrift for å komme nærmere opp til visse betingelser i fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse for å få sammenligningen mere gyldig. Den erholdte blanding ble avkjolet til under 25°C og omrort i ca. 3 timer, og derpå homogenisert.

Blandingen ble så helt i former og avkjolet til -20°C natten over. De erholdte frosne blokker ble neddykket i et isopropan-ol-ammoniakkbad ved omgivelsenes temperatur for å oppnå en dehydra-tasjon. Denne operasjon ble gjentatt fire ganger, hvorved collagenet ble praktisk talt vannfritt. Det ble derpå torket natten over med torrluft i et varmeskap ved 45°C.

Det således erholdte collagen ble underkastet forskjellige undersøkelser, særlig bestemmelse av strukturen med rontgenstråler, hvorved det viste seg å være denaturert collagen.

Dette collagen, som altså her betegnes collagen B, ble delt opp i fire fraksjoner tilsvarende collagen A-fraksjonene, dvs. 1) gelen som sådan, mens de ovrige tre gelfraksjoner ble omdannet til

2) en salve, 3) en folie og 4) et pulver.

II. De kliniske forsok

a) Forsdksbetinge Iser

Forsokene ble utfort med fraksjonene 1, 2, 3 og 4 av collagen A i sammenligning med tilsvarende fraksjoner av collagen B.

Det kliniske materiale var analogt i alle tilfelle, nemlig sår på benene som ikke utviklet seg mere efter rensning og en antiseptisk behandling for å forhindre en eventuell formering av bakter-ier. Enhver betydelig arteriell og venos faktor som kunne forvanske resultatene ble eliminert. Alle de behandlede pasienter ble observert under identiske betingelser, og særlig under hvile.

b) Resulta ter

Disse var folgende:

1. Collagen i g elf orm:

Collagen A: Bindevevsdannelse i 16 dogn med begynnende dannelse

av epidermis. Helbredelse i lopet av 2 måneder.

Collagen B: Rene sår, men uten bindevevsdannelse.

2. Collagen i form av sa lve:

Collagen A: Bindevevsdannelse av god kvalitet som begunstiget dannelse av epidermis. Dannelsen av epidermis fant sted under gode betingelser i lopet av 6 uker.

Collaget B: Sår med noen kjottfulle bindevev med overdreven

.tendens. Ingen epiteldannelse.

3. Collagen i form av folie:

Collagen A: Bindevev som progressivt dekket sårene. Begynnende epiteldannelse og helbredelse var nesten fullfort efter 6 uker.

Collagen B: Der viste seg noe kjøttfulle bindevev, men sårets kanter forble krenget utover, og epiteldannelse fant ikke sted. Ingen tilbøyelighet til dannelse av arr.

4. Collagen i pulverform:

Collagen A: Meget god granulasjon av bindevev, med påfølgende begynnende epidermisdannelse på sårets kanter. Arr-dannelsen var fremdeles ufullstendig ved slutten av 2 måneder, men var på god vei.

Collagen B: Såret var atonisk, og viste tiltross for behandlingen ingen tilbdyelignet til bindevevsdannelse. Såret forble rent, men hadde et stort område med peri-ulceros inflammasjon.

Ingen allergisk reaksjon ble observert uansett det anvendte collagen, altså hverken for A eller B.

III. Konklusjon

De foran anførte observasjoner viser den meget klare over-legenhet i terapeutisk effekt av collagen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Collagen B viste bare en gunstig virkning, men ikke en veritabel arrdannende sådan, som det er tilfelle med Collagen A fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Disse forskjelligheter i egenskaper må skyldes strukturfor-skjelligheter mellom de to collagentyper A og B, idet collagen B er et denaturert collagen, dvs. i realiteten et stoff hvis struktur ikke lenger er collagen-molekylets struktur, i motsetning til collagen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Således har de av opp-finneren gjorte erkjennelser for første gang muliggjort isolering fra det naturlig forekommende materiale av ikke denaturert collagen, og påvist de spesifikke sterkt arrdannende egenskaper hos sådant collagen, og dette i forskjellige former som egner seg til anvendelse lokalt ved kontakt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av arrdannende midler for kontaktbehandling av sår med collagen, som eventuelt inneholder ett eller flere andre farmacodynamiske midler og/eller plastiseringsmidler, hvorved fibrøst, ikke-denaturert collagen under om-røring svelles i vann som eventuelt er surgjort med en svak organisk syre inntil der er erholdt en gel som derefter behandles for oppnåelse av den ønskede farmasøytiske form, karakterisert ved at gelen behandles ved en temperatur som høyst er lik 50^C, idet vanninnholdet alltid holdes på en verdi som er høyere enn 5 vekt%.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at gelen omdannes til en film eller plate hvis vanninnhold derefter innstilles på mellom 5 og 10 vekt%, hvilken film eller plate inneholder glycerol som plastiseringsmiddel.