NO167914B - Fremgangsmaate for fremstilling av en n-acyl-para-aminofenol eller et 4-acyloxy-n-acyl-anilid - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en N-acyl-para-aminofenol eller et 4-acyloxy-N-acyl-anilid.

Det er kjent å fremstille N-acyl-acyloxy-aromatiske aminer, f.eks. 4-acetoxyacetanilid ved fremstilling av nat-riumsaltet av det tilsvarende N-acyl-hydroxy-aromatiske amin, f.eks. N-acetyl-para-aminofenol (APAP), og omsetning av nat-riumsaltet med det passende carboxylsyreanhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid. Det N-acyl-hydroxy-aromatiske amin, f. eks. APAP, som benyttes som utgangsmateriale ved nevnte reaksjon, fremstilles i sin tur ved acylering av det tilsvarende hydroxyaromatiske amin, f.eks. para-aminofenol, med et acyleringsmiddel såsom et anhydrid, f.eks. eddiksyreanhydrid. Imidlertid kan den sistnevnte reaksjon avstedkomme problemer, såsom vanskeligheter med å mono-acylere det hydroxyaromatiske amin, oligomeri-sering av det hydroxyaromatiske amin og fargedannelse.

Når APAP fremstilles ut fra para-aminofenol, blir dessuten nitrobenzen i typiske tilfeller hydrogenert katalytisk og samtidig omordnet i nærvær av en platinakatalysator for dannelse av para-aminofenolen, hvilket medfører problemer i forbindelse med gjenvinningen av den oppløste platinakatalysator.

Det er likeledes kjent å fremstille APAP ved hydrogene-ring av 4-nitro-klorbenzen til et 4-kloranilin, som så behand-les med vandig KOH for dannelse av para-aminofenol. Denne acy-leres så som ovenfor beskrevet for dannelse av N-acetyl-para-aminof enol. Denne prosess er relativt kompleks, idet den kre-ver et nokså stort antall reaksjons- og rensetrinn. Dessuten antas acetyleringstrinnet ved denne fremgangsmåte å gi opphav til de samme vanskeligheter som ved acetyleringen av nitroben-zenet.

Fremstilling av hydroxyaromatiske ketoner ved Fries-omordning av aromatiske estere er velkjent i faget. I US patentskrift nr. 2 833 825 beskrives således omordning av fenyl-estere eller andre aromatiske estere til acylfenoler eller andre hydroxyaromatiske ketoner under anvendelse av vannfritt hydrogenfluorid som katalysator. Eksemplene som er gitt i dette US patentskrift, er begrenset til omordning av estere av høyere fettsyrer, og utbyttene varierer fra 55 til 95%.

Simons et al omtaler i Journal of the American Chemical Society, 6_2. 485 og 485 (1940)bruk av hydrogenfluorid som et kondensasjonsmiddel for diverse omordningsreaksjoner, og på side 486 vises en Fries-omordning av fenylacetat for dannelse av p-hydroxyacetofenon.

I en avhandling som inngår som en del av en rekke rap-porter fra Institute for Applied Chemistry of the University of Erlangen, og som er publisert i Annalen der Chemie, Bind 587, sider 1-15 (1954), beskriver Dann og Mylius en omordning av fenylacetat i hydrogenfluorid til 4-hydroxyacetofenon. Det oppnås et maksimalt utbytte på 81% etter 24 timers reaksjonstid, og et utbytte på 92% angis i avhandlingen å være blitt oppnådd av K. Weichert, jfr. Angewandte Chemie 56, 338 (1943). Imidlertid antyder Dann og Mylius at de ulike utbytter i det minste delvis kan skyldes at K. Weichert ikke har tatt hensyn til det samtidig dannede 2-hydroxyacetofenon.

Dann og Mylius beskrives likeledes omsetning av fenol med iseddik i nærvær av hydrogenfluorid for dannelse av 4-hydroxyacetofenon og oppgir et utbytte på 61,6%. Denne reaksjon kan betegnes som en Friedel-Crafts-acetylering av fenol med eddiksyre som acetyleringsmiddel.

I Journal of the American Chemical Society, 6J_, 1795 og 1796 (1939) redegjør Simons et al for acylering av aromatiske forbindelser under anvendelse av hydrogenfluorid som kondenseringsmiddel, og i tabell 1 på side 1796 vises acetylering av fenol med eddiksyre for fremstilling av p-hydroxyacetofenon med et utbytte på 40%.

I tysk off.skrift 26 16 986 beskrives acylering av fenoliske forbindelser, såsom fenol selv, med et acylhaloge-nid, såsom acetylklorid, for dannelse av hydroxyaromatiske ketoner.

I Chemische Berichte, 58, 36-51, (1925) redegjør Auwers et al for Beckmann-omordning av et stort antall oximer av aromatiske ketoner, av hvilke de fleste er substituerte ace-tofenoner. Imidlertid var det eneste forsøk på omordning av oximet av et ring-usubstituert hydroxyaromatisk keton en omordning av oximet av o-hydroxyacetofenon, men intet amin ble dannet, dvs. forsøket på omordning lyktes ikke, se side 41.

Ganboa et al viser i Synthetic Communications JT3 (11), 941-944 (1983) fremstilling av acetanilid ut fra acetofenon ved koking av dette med tilbakeløp i en oppløsning av hydroxylamin-hydroklorid. Der finnes imidlertid ingen hentydninger til syntese av N-acylacyloxy-aromatiske aminer såsom 4-acetoxyacetanilid (AAA), eller til syntese av N-acylhydroxyaro-matiske aminer såsom N-acetyl-para-aminofenol (APAP).

I Journal of the American Chemical Society 75_ 5905-5908 (Dec. 5, 1953) redegjør Pearson et al for dannelse av hydrazoner ut fra ketoner ved omsetning av disse med hydra-zinhydrat og omordning av hydrazonet til amidet ved omsetning med natriumnitritt og konsentrert svovelsyre. På side 5907 viser Pearson et al spesifikt omordning av p-hydroxyacetofenon-hydrazon til p-hydroxyacetanilid, dvs. APAP.

Det tilveiebringes nu ved hjelp av oppfinnelsen en ny fremgangsmåte for fremstilling av en N-acyl-para-aminofenol eller et 4-acyloxy-N-acyl-anilid, i henhold til hvilken en 4-acylfenol omsettes med hydroxylamin, eller et hydroxylaminsalt, og en base for dannelse av ketoximet av 4-acylfenolen, og at enten (i) ketoximet bringes i kontakt med en Beckmann-omordningskatdlysator for dannelse av en N-acyl-para-aminofenol eller (ii) ketoximet bringes i kontakt med et carboxylsyreanhydrid og en Beckmann-omordningskatalysator for dannelse av et 4-acyloxy-N-acyl-anilid.

I en spesifikk utførelsesform fremstilles N-acetyl-para-aminof enol (APAP), også kjent som acetaminofen, ut fra fenylacetat eller ut fra fenol og et acetyleringsmiddel såsom eddiksyre, ved hjelp av en integrert prosess som inklu-derer de trinn å overføre fenylacetatet, eller fenol og et acyleringsmiddel, til 4-hydroxyacetofenon ved henholdsvis en Fries-omordning eller en Friedel-Crafts acetylering, med påfølgende overføring av 4-hydroxyacetofenonet til det tilsvarende ketoxim med hydroxylamin eller et hydroxylaminsalt. Ketoximet underkastes så en Beckmann-omordning i nærvær av

en katalysator for dannelse av N-acetyl-para-aminofenol.

I en annen spesifikk utførelse fremstilles 4-acetoxyacetanilid (AAA) ut fra fenylacetat, eller ut fra fenol og et acetyleringsmiddel såsom eddiksyre, ved hjelp av en integrert prosess som innbefatter de trinn å overføre fenylacetatet, eller fenol og et acetyleringsmiddel, til 4-hydroxyacetofenon ved henholdsvis en Fries-omordning eller en Friedel-Crafts-acetylering, og å overføre 4-hydroxyacetofenonet til det tilsvarende ketoxim med hydroxylamin eller et hydroxylaminsalt. Ketoximet underkastes så en Beckmann-omordning og ledsagende acetylering ved at ketoximet bringes i kontakt med eddiksyreanhydrid og en Beckmann-omordningskatalysator for dannelse av 4-acetoxyacetanilidet.

Når fremgangsmåten utføres under anvendelse av fenylacetat som utgangsmateriale, forløper den innledende Fries-omordning for dannelse av 4-hydroxyacetofenon (4-HAP) ut fra fenylacetat etter ligning (I):

Dersom fenol og et acetyleringsmiddel benyttes som utgangsmaterialer, forløper den resulterende acetylerings-reaksjon for dannelse av 4-HAP etter ligning (II):

hvor X er resten minus en acetylgruppe av forbindelser som er kjente acetyleringsmidler. X kan f.eks. være hydroxy, acetoxy eller halogenid, innbefattende fluorid, klorid, bromid eller jodid. Acetyleringsmidler som kan anvendes, er f.eks. eddiksyre, eddiksyreanhydrid, acetylfluorid, acetylklorid og acetylbromid.

Ketoximdannelsen i henhold til oppfinnelsen forløper som angitt ved ligning (III):

Dannelsen av ketoximet av 4-HAP, dvs. 4-HAP-oxim, for-løper etter ligning (IV):

Når en N-acyl-para-aminofenol er det ønskede produkt, forløper Beckmann-omordningen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen etter ligning (V): idet Beckmann-omordningen, når APAP er det ønskede produkt, forløper etter ligning (VI):

Når et 4-acyloxy-N-acyl-anilid er det ønskede produkt, forløper Beckmann-omordningen og den ledsagende acylering ifølge oppfinnelsen etter ligning (VII): idet Beckmann-omordningen og den ledsagende acetylering, når AAA er det ønskede produkt, forløper etter ligning (VIII):

R-gruppene i de ovenstående ligninger kan være like eller ulike og betegner et enverdig organisk radikal som f.eks. inneholder 1-18 carbonatomer, fortrinnsvis 1-4 carbonatomer.

R kan f.eks. være alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, acyl eller acyloxy inneholdende 1-18 carbonatomer, som enten kan være usubstituert eller substituert med radikaler såsom halogen, f.eks. klor, brom eller jod; hydroxy; amino; sulfhydryl;

eller arylradikal. Fortrinnsvis er R det samme alle steder hvor den forekommer i ligninger (III), (V) og (VII) og er methyl, ethyl, propyl eller n-butyl og fortrinnsvis methyl, svarende til bruken av acetatestere og methylketoner i de sistnevnte ligninger. Den foretrukne spesifikke 4-acylfenol benyttet for dannelse av oximet er 4-hydroxyacetofenon (4-HAP), og de foretrukne produkter er 4-acetoxyacetanilid (AAA) og N-acetyl-para-aminof enyl (APAP).

4-acylfenolen som anvendes for fremstilling av oximet, kan fremstilles ved hjelp av en hvilken som helst i faget kjent metode. Eksempelvis kan den fremstilles ved Fries-omordning av den tilsvarende fenolester i henhold til den følgende ligning, som er en generalisert form av ligning (I), hvor R har den ovenfor angitte betydning:

Alternativt kan fenol og acyleringsmiddel omsettes med hver-andre ved en Friedel-Crafts-acylering for dannelse av 4-acylfenolen i henhold til den følgende ligning, som er en generalisert form av ligning (II):

hvor R har den ovenfor angitte betydning, og X er resten minus

0

acylgruppen || av en forbindelse som er et kjent acylerings-R-C-

middel, såsom f.eks. hydroxy, acyloxy såsom acetoxy, og halogenid, som f.eks. fluorid, klorid, bromid og jodid. Acyler-ingsmidler som kan benyttes, er f.eks. alkansyrer, såsom eddiksyre og propionsyre, alkansyreanhydrider, som f.eks. eddiksyre- og propionsyreanhydrid, og acylhalogenider, såsom f.eks. acetyl- og propionylfluorid, -klorid og -bromid. Det er å merke at selv om reaksjonen mellom fenol og et acyleringsmiddel her betegnes som en "Friedel-Crafts"-acylering, inne-bærer denne karakterisering ingen stillingtagen til reaksjons-mekanismen.

Katalysatoren er for begge de ovenstående reaksjoner fortrinnsvis hydrogenfluorid, men en hvilken som helst annen-katalysator som er kjent i faget, og som vites å være effek-tiv ved Fries- og Friedel-Crafts-reaksjoner, kan benyttes, såsom f.eks. aluminiumklorid, sinkklorid eller bortrifluorid.

For utførelse av reaksjonen kan fenolesteren - eller fenol og acetyleringsmidlet - og katalysatoren samt, om ønskes, og når en fenolester benyttes som utgangsmateriale,

et additiv for reaksjonen, såsom eddiksyreanhydrid eller eddiksyre, tilføres til en korrosjonsresistent reaktor og blandingen holdes ved en temperatur på f.eks. fra 20 til 100°C i et tidsrom av f.eks. fra 30 minutter til 4 timer,

ved et trykk på f.eks. fra 3,4 til 34 bar. Dersom HF benyttes som katalysator, kan dette tilføres som en væske eller som en gass, under anvendelse av tilsetningsmetoder som vil være vel-kjente for fagfolk på området. Ved utførelsen av reaksjonen kan en inert gass såsom nitrogen benyttes for å holde reak-

sjonskammeret under det ønskede trykk og for å holde en til-strekkelig mengde HF i kontakt med den reagerende væske. Det

benyttes vanligvis et overskudd av HF, f.eks. fra 7 til 75

5 mol HF pr. mol fenolester eller fenol som fra starten av er tilstede i reaksjonssonen. Dersom AAA eller APAP er det ønskede reaksjonsprodukt, vil utgangsmaterialet, dersom en Fries-omordning benyttes, være fenylacetat, mens fenol og et.

acetyleringsmiddel såsom eddiksyre vil være utgangsmaterialer io dersom en Friedel-Crafts-acylering benyttes. I begge tilfeller overføres utgangsmaterialet til 4-HAP, som i sin tur overføres ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til AAA eller

APAP,

Overføringen av 4-acylfenoler, f.eks. 4-HAP, til N-i5 acyloxy-N-acyl-anilider, f.eks. AAA, eller til N-acyl-para-aminofenoler, f.eks. APAP, foretas ved at man først danner ketoximet fra 4-acylfenolen som angitt ved ligninger (III) og (IV) ved at man bringer 4-acylfenolen i kontakt med hydroxylamin eller et hydroxylaminsalt, f.eks. hydroxylamin-hydro-20 klorid, hydroxylaminsulfat, hydroxylaminbisulfat eller hydroxylaminfosfat, og en base, f.eks. ammoniumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd eller lithiumhydroxyd, i en mengde av f.eks. 1-3 mol pr. mol hydroxylamin, ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 60°C, i et tidsrom av f.eks. fra 1 til 25 4 timer. Et hvilket som helst trykk kan benyttes, f.eks. et trykk på fra 0,1 til 10,1 bar. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et vandig eller alkoholisk medium, dvs. i nærvær av vann og/eller en alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol.

Som ovenfor angitt kan man i henhold til en utførel-3o sesform av oppfinnelsen overføre ketoximet til den tilsvarende N-acyl-para-aminofenol ved en Beckmann-omordning som vist ved ligninger (V) og (VI), idet man bringer ketoximet i kontakt med en katalysator for reaksjonen ved en temperatur på f.eks.

fra -70 til 118°C i et tidsrom av f.eks. fra 10 minutter til

35 4 timer. Trykket er ikke av avgjørende betydning, og det kan f.eks. være i området fra 0,1 til 10,1 bar. Fortrinnsvis ut-føres omordningen ved en temperatur på fra -70 til 40°C og med et molforhold mellom ketoxim og katalysator på fra 1:0,001 og 1:0,1, i en reaksjonstid på fra 10 minutter til 2 timer. En hvilken som helst Beckmann-omordningskatalysator kan be- • nyttes, såsom f.eks. en syre, f.eks. en mineralsyre som svovelsyre eller saltsyre, en organisk syre som trifluoreddiksyre, para-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre eller methansulfonsyre, en sur ionevekslerharpiks såsom Amberlyst ^15 eller "Nafion 501", som er sulfonsyre-ionevekslerharpikser, eller thionylklorid i flytende svoveldioxyd, diethylether, ethylacetat, aceton, tetrahydrofuran eller methylenklorid. Fortrinnsvis utføres Beckmann-omordningen med thionylklorid

i flytende svoveldioxyd. Reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av den vannfrie carboxylsyre som svarer til N-acylgruppen i det ønskede produkt, hvilket vanligvis vil gi hyd-roxyderivatet. Den totale mengde vannfri carboxylsyre er ikke av avgjørende betydning, men den er vanligvis slik at ketoximkonsentrasjonen blir i området fra 2 til 50 vekt% ved reaksjonens begynnelse.

I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan ketoximet overføres til det tilsvarende N-acyloxy-N-acyl-anilid ved en Beckmann-omordning og ledsagende acylering som vist ved ligninger (VII) og (VIII), idet man bringer ketoximet i kontakt med det passende carboxylsyreanhydrid og en Beckmann-omordningskatalysator ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 118°c i et tidsrom av f.eks. fra 1

til 4 timer. Som det fremgår av de ovenstående ligninger kan et hvilket som helst av et bredt utvalg av anhydrider benyttes, men anhydridet er fortrinnsvis av en alkansyre inneholdende 2-4 carbonatomer, f.eks. eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller n-smørsyreanhydrid. Trykket er ikke av avgjørende betydning, og det kan f.eks. være i området fra 0,1 til 10,1 bar. Også i dette tilfelle kan en hvilken som helst Beckmann-omordningskatalysator benyttes. Reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av den vannfrie carboxylsyre som svarer til anhydridet benyttet ved reaksjonen og den kan benyttes i en mengde av f.eks. inntil 50 vekt% av anhydridet.

Den totale mengde vannfri carboxylsyre er ikke av avgjørende betydning, men den totale mengde anhydrid eller anhydrid-syre-blanding er slik at ketoximkonsentrasjonen i de fleste tilfeller blir i området fra 2 til 50 vekt% ved reaksjonens begynnelse.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av 4-hydroxyacetofenon ved Fries-omordning av fenylacetat under anvendelse av hydrogenfluorid som katalysator.

I en 3 00 ml autoklav av Hastelloy C ble det innført 40,8 g (0,3 mol) fenylacetat. Autoklaven ble lukket, dykket ned i et tørris/isopropanolbad og kjølt innvendig til -45°C samt evakuert til ca. 0,13 bar. Det ble så tilført 120 g

(6,0 mol) vannfritt hydrogenfluorid på en slik måte at auto-

o

klavens innvendige temperatur ikke overskred 0 C. Det innvendige trykk i reaktoren ble så justert til 1,1 bar med nitrogen. Autoklavens innhold ble omrørt og oppvarmet ved 75°C i 1 time. Hydrogenfluoridet ble utluftet i løpet av 45 minutter ved ca. 45°C. Blandingen blir så hellet over på 25 g is og nøytralisert med en 45% kaliumhydroxydoppløsning. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Den organiske

fraksjon ble så tørret over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet i en roterende inndamper, hvorved man fikk 44 g av et mørkegrønt fast stoff, hvilket svarte til 99,9% omdannelse av fenylacetat og en selek-tivitet på 94,3% med hensyn til omdannelse til 4-hydroxy-acetofenon.

Eksempel 2

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av 4-hydroxy-acetof enon ved en Fries-omordning av fenylacetat under anvendelse av hydrogenfluorid som katalysator og under anvendelse av eddiksyreanhydrid som additiv.

I en 300 ml autoklav av Hastelloy C ble det innført 30,6 g (0,3 mol) eddiksyreanhydrid. Autoklaven ble kjølt til

-50°C og evakuert til 0,007 bar, hvoretter det fra en flaske

ble overført til autoklaven 120 g (6,0 mol) vannfritt hydro-genf luorid. Etter fullført overføring av hydrogenfluorid ble autoklavens innvendige temperatur og innvendige trykk justert til henholdsvis -50°C og 1,2 bar ved hjelp av nitrogen. Til den omrørte autoklav ble det satt 81,6 g (0,6 mol) fenylacetat med en slik hastighet at blandingens temperatur ikke over-o

skred -33 C. Etter fullført tilsetning av fenylacetat ble autoklavens innhold oppvarmet til 50°C og omrørt i 3 timer, hvorunder trykket steg til ca. 3,9 bar. Deretter ble hydrogenfluoridet luftet ut gjennom en lutvasker, og autoklavens innhold ble hellet over på ca. 30 g is. Blandingens pH-verdi ble innstilt på 6,5 med 45% kaliumhydroxyd, og blandingen ble så ekstrahert med 75 ml ethylacetat (3x). Den organiske oppløs-ning ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert,

og oppløsningsmidlet ble fjernet under anvendelse av en roterende inndamper.

Reaksjonen forløp med 98,1% omdannelse av fenylacetat og med de følgende selektiviteten fenol 1%, 4-hydroxyacetofenon (4-HAP) 82,3%; 3-hydroxyacetofenon (2-HAP) 4,3%; 3-hydroxyacetofenon (3-HAP) 0,1%; 4-acetoxyacetofenon (4-AAP)

3,8%; og 4-(4'-hydroxyfenyl)-acetofenon (HPAP) 0,4%.

Eksempel 3

I dette eksempel beskrives fremstillingen av 4-hydroxyacetofenon ved Fries-omordning av fenylacetat under anvendelse som hydrogenfluorid som katalysator og eddiksyre som additiv.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ble gjentatt, bortsett fra at 18 g (0,3 mol) eddiksyre ble tilført istedenfor eddiksyreanhydridet til reaktoren, før denne ble avkjølt og tilført hydrogenfluorid. Det ble oppnådd en omdannelse av fé-nylacetatet på 99,0%, med de følgende selektiviteter: fenol 3,3%; eddiksyre 0,8%; 4-HAP 80,8%; 3-HAP 0; 2-HAP 5,8%; 4-AAP 0,3%; og HPAP 0,3%.

Eksempel 4

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-hyd-roxyacetof enon (4HAP) ved Friedel-Grafts-acetylering av fenol med eddiksyre som acetyleringsmiddel.

9,4 g (0,1 mol) fenol og 12,0 g (0,2 mol) eddiksyre ble tilført en 300 ml autoklav av Hastelloy C ved romtemperatur. Reaktoren ble evakuert og kjølt til -20°C. Det ble så overført 100 g (5 mol) HF til reaktoren. Reaktoren ble oppvarmet til 80°C og holdt i en time ved reaksjonstemperatur. Etter endt reaksjon ble reaktoren avkjølt til 20°C, og over-skuddet av HF ble luftet ut til en KOH vasker. Ethylacetat ble så satt til reaktorens innhold. Blandingen ble deretter nøytralisert med 25% vandig KOH. Den resulterende organiske fase ble fraskilt, tørret over Hastelloy C og inndampet, hvorved man fikk et gult, fast stoff som inneholdt 13,1 g (0,096 mol) 4-HAP.

Eksempel 5

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-hydroxyacetofenonoxim ut fra 4-hydroxyacetofenon og hydroxyl-aminhydroklorid.

Det ble tilberedt en oppløsning ved tilsetning av 13,6 g (0,1 mol) 4-hydroxyacetofenon , 7,6 g (0,11 mol) hydroxyl-aminhydroklorid og 10 g vann til 40 ml ethanol. Til oppløsnin-gen ble det satt 5,0 g 30% ammoniumhydroxyd, som så ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Ethanolen ble fjernet i

en roterende inndamper, hvorved det ble erholdt en gul olje. Etter opparbeidelse ved ekstraksjon ble det erholdt 15,1 g (99%) 4-hydroxyacetofenonoxim.

Eksempel 6

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-hyd-roxyacetof enonoxim ut fra 4-hydroxyacetofenon og hydroxylaminsulfat.

En oppløsning ble tilberedt ved tilsetning av 20,4 g (0,15 mol) 4-hydroxyacetofenon og 13,0 g (0,08 mol) hydroxylaminsulfat til 100 ml vann ved 70°C. Til oppløsningen ble det satt 16,3 ml 30% ammoniumhydroxyd, som så ble kokt med til-bakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling ble det dannet hvite krystaller som ga 21,0 g (92,6%) 4-hydroxyacetofenonoxim.

Eksempel 7

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-hydroxyacetofenonoxim ut fra 4-hydroxyacetofenon og hydroxylaminfosfat.

Det ble tilberedt en oppløsning ved tilsetning av

20,4 g (0,15 mol) 4-hydroxyacetofenon og 12,9 g (65,6 mol) hydroxylaminfosfat til 100 ml vann ved 70°c. Til oppløsningen ble det satt 16,3 ml 3 0% ammoniumhydroxyd, hvoretter oppløs-ningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Ved kjøling ble det dannet hvite krystaller som ga 21,0 g (92,6%) 4-hydroxyacetofenonoxim.

Eksempel 8

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-acetoxyacetanilid (AAA) ved en Beckmann-omordning og ledsagende acetylering av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av en sur ionevekslerharpiks som katalysator.

En blanding av 3,0 g (22,0 mmol) 4-hydroxyacetofenonoxim, 3,0 g Amberlyst®15 (en sulfonsyre-ionevekslerharpiks produsert av Rohm & Haas) og 75 ml av en blanding av iseddik og eddiksyreanhydrid (1:1) ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 4 timer. Ionevekslerharpiksen ble så fjernet, og eddiksyren/eddiksyreanhydridet ble avdestillert i vakuum, hvorved man fikk tilbake gulhvite krystaller. Krystallene ble oppløst i ethylacetat og behandlet med aktivert carbon og vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og opp-løsningsmidlet ble fjernet i en roterende inndamper, hvorved man fikk 3,4 g (80,4%) gule krystaller av 4-acetoxyacetanilid (AAA).

Eksempel 9

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-acetoxyacetanilid (AAA) ved Beckmann-omordning og ledsagende acetylering av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av methansulfonsyre som katalysator.

En oppløsning av 10 g (66,2 mmol) 4-hydroxyacetofenonoxim, 1,6 g 70% methansulfonsyre, 50 g eddiksyreanhydrid og 100 g iseddik ble kokt med tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Ved inndampning av oppløsningen i en roterende inndamper ble det erholdt 17,0 g lysebrune krystaller. Ved omkrystallisering fra vann fikk man 6,7 g (52,4%) 4-acetoxyacetanilid (AAA). Moderluten inneholdt 32,0% AAA, slik at totalutbyttet ble 84,4%.

Eksempel 10

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 4-acetoxyacetanilid (AAA) ved Beckmann-omordning og ledsagende acetylering av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av fosforsyre (H^PO^) som katalysator.

Til en blanding av 100 g iseddik, 50 g eddiksyreanhydrid og 3,6 g 85% H^PO^, som var blitt gjennomblåst med nitrogen i 30 minutter, ble det satt 10 g 4-hydroxyacetofenonoxim. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1 time under nitrogenatmosfære og deretter avkjølt til romtemperatur, og nøytralisert med 13% Na2CC>2 • Blandingen ble inndampet til tørrhet i en roterende inndamper, og det faste stoff ble oppløst i 200 g kokende vann. Etter varmfiltrering ble oppløs-ningen tillatt å avkjøles og å stå natten over. De hvite krystaller som derved ble dannet, ble oppsamlet, vasket med 20 ml vann og tørret i en vakuumovn ved 60°C/100 nm Hg i 2 timer. Etter tørring ble det erholdt 9,4 g (73,9%) hvite, krystal-linske plater av 4-acetoxyacetanilid med smeltepunkt 148-150°C. Ytterligere 0,8 g AAA og 1,5 g N-acetyl-para-aminofenol (APAP) ble utvunnet fra moderluten.

Eksempel 1

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ved Beckmann-omordning av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av en sur ionevekslerharpiks som katalysator.

En blanding av 3,0 g Amberlyst®15 (en sulfonsyre-ionevekslerharpiks produsert av Rohm & Haas), 3,0 g (22,0 mmol) 4-hydroxyacetofenonoxim og 50 ml eddiksyre ble kokt med til-bakeløpskjøling under nitrogen i 2 timer. Ionevekslerharpiksen ble så fjernet, og eddiksyren ble avdestillert i vakuum, hvorved det ble erholdt et orangefarget residuum. Residuet ble oppløst i ethanol og behandlet med aktivert carbon og vannfritt magnesiumsulfat. Ved fjerning av ethanolen i en roterende inndamper fikk man 2,9 g av en gul olje, som etter tørring ga 2,0 g (66,7%) N-acetyl-para-aminofenol.

Eksempel 12

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ved Beckmann-omordning av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av trifluoreddiksyre som katalysator.

En oppløsning av 10 g (66,2 mmol) 4-hydroxyacetofenonoxim og 75 g trifluoreddiksyre ble kokt med. tilbakeløpskjø-ling under nitrogenatmosfære. Trifluoreddiksyren ble så fjernet i en roterende inndamper, hvorved man fikk 14,7 g olje som ble oppløst i 100 ml vann. Etter kjøling til 0°C i 30 minutter fant det sted krystallisasjon. Ved frafiltrering og tørring av krystallene fikk man 7,1 g (71%) N-acetyl-para-aminof enol.

Eksempel 13

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ved Beckmann-omordning av 4-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av thionylklorid i flytende svoveldioxyd som katalysator.

En trykkflaske (kjølt i et CC^/aceton-bad) ble tilført 50 ml S02» 0,05 ml SOCI2 og 15 g 4-hydroxyacetofenonoxim. CC^/aceton-badet ble fjernet, og trykkflaskens innhold ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. CC^-gassen ble så luftet ut, og krystallene ble vasket ut fra trykkflasken med 50 ml varmt vann. Den vandige oppslemnings pH ble innstilt på 6,5 ved dråpevis tilsetning av 30% NH^OH. Oppslemningen ble kjølt

i et isbad og deretter filtrert. De frafiltrerte krystaller ble vasket med 10 ml isvann og tørret natten over i en vakuumovn (60°C/100 mm Hg), hvorved det ble erholdt 13,3 g (88,7%) hvite krystaller av N-acetyl-para-aminofenol med smeltepunkt 166,5-170°C.

Eksempel 14

En 250 ml trykkflaske ble først kjølt i et tørris/aceton-bad og deretter ifylt 50 ml SO,, (ved vakuumoverføring) ,

En 250 ml trykkflaske ble først kjølt i et tørris/aceton-bad og deretter ifylt 50 ml S02 (ved vakuumoverføring), 0,05 ml SOCI2 og 15 g 4-hydroxyacetofenonoxim. Tørris/aceton-badet ble fjernet, og trykkflaskens innhold ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. SC^-gassen ble så luftet ut, og krystallene ble vasket ut av trykkflasken med 50 ml varmt vann. Den vandige oppslemnings pH ble innstilt på 6,5 ved dråpevis tilsetning av konsentrert ammoniumhydroxyd. Oppslemningen ble kjølt i et isbad og så filtrert. De frafUtrerte krystaller ble vasket med 10 ml isvann og tørret natten over i en vakuumovn ved 60°C, hvorved det ble erholdt 13,3 g hvite krystaller av N-acetyl-para-aminofenol med et smeltepunkt på 166,5-170°C.

Eksempel 15

Man gikk frem på samme måte som i eksempel 14 , bortsett fra at det ble benyttet vann fra springen (24°C) for å vaske krystallene ut av trykkflasken. Likeledes ble mengden av SOC^ øket til 0,1 ml, og reaksjonstiden ble redusert til 25 minutter. Det ble erholdt 13,7 g hvitaktige krystaller av N-acetyl-para-aminofenol med et smeltepunkt på 165-169°C.

Eksempel 16

I dette eksempel illustreres fremstillingen av 2-methyl-4-hydroxyacetanilid under anvendelse av thionylklorid som katalysator i SC^.

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 14 ble benyttet, bortsett fra at 2-methyl-4-hydroxyacetofenonoxim ble benyttet som oxim, at mengden av oxim ble redusert til 5 g,

at mengden av thionylklorid ble øket til 0,5 ml og at reaksjonstiden ble redusert til 1 time ved romtemperatur (24°C) . Det ble erholdt 1 g gyllenbrune krystaller av 2-methyl-4-hydroxyacetanilid med et smeltepunkt på 122-128°C.

Eksempel 17

Dette eksempel illustrerer fremstillingen av 2-hydroxyacetanilid ved Beckmann-omordning av 2-hydroxyacetofenonoxim under anvendelse av thionylklorid som katalysator i SC^.

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 14 ble benyttet, bortsett fra at oximet som var 2-hydroxyacetofenonoxim, at mengden av oximet ble redusert til 5 g, at mengden av thionylklorid ble øket til 2,5 ml, at reaksjonstiden ble redusert til 45 minutter og at reaksjonstemperaturen var 30°C. Det ble erholdt 3,6 g gulfargede krystaller av 2-hydroxyacetanilid med smeltepunkt 201-203°C.

Eksempel 1. 8

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ved Beckmann-omordning av 4-hydroxyacetofenon under anvendelse av thionylklorid i diethylether som katalysator.

En 250 ml rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensa-tor og en tilsetningstrakt ble tilført 5 g 4-hydroxyacetofenonoxim oppløst i 50 ml vannfri diethylether. En oppløsning av 0,5 ml thionylklorid i 15 ml ether ble så tilsatt dråpevis fra tilsetningstrakten. Kolbens innhold ble omrørt under tilsetningen og deretter i 30 minutter etter fullført tilsetning. Etheren ble så fjernet i en roterende inndamper. Det faste residuum ble så oppløst i 25 ml varmt vann. Oppløsningens pH ble innstilt på ca. 6,5 med ammoniumhydroxyd, hvoretter opp-løsningen ble kjølt i et isbad. Krystallene som dannet seg, ble frafiltrert og vasket med ca. 10 ml isvann og deretter tørret natten over ved 65°C i en vakuumovn. Det ble erholdt 1,1 g brune krystaller av N-acetyl-para-aminofenol med smeltepunkt 161-162°C.

Eksempel 19

i

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para^aminofenol ut fra 4-hydroxyacetofenon under anvendelse av thionylklorid i ethylacetat som katalysator.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 18 ble benyttet, bortsett fra at det ble gjort bruk av ethylacetat som oppløsnings-'middel istedenfor diethylether. Det ble erholdt 1,9 g lysebrune krystaller av N-acetyl-para-aminofenol. Smeltepunkt 158-161°C.

Eksempel 20

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-ace-tylert para-aminofenol ut fra 4-hydroxyacetofenon under anvendelse av thionylklorid i aceton som katalysator.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 18 ble benyttet, bortsett fra at aceton ble brukt som oppløsningsmiddel istedenfor diethylether. Det ble erholdt 3,7 g brune krystaller av N-acetyl-para-aminofenol. Smeltepunkt 159-161°C.

Eksempel 21

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ut fra 4-hydroxyacetofenonoxim i tetrahydrofuran under anvendelse av thionylklorid som katalysator.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 18 ble benyttet, bortsett fra at tetrahydrofuran ble benyttet som oppløsningsmid-del istedenfor diethylether. Det ble erholdt 2,5 g gyllenbrune krystaller av N-acetyl-para-aminofenol. Smeltepunkt 156-158°C.

Eksempel 22

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ut fra 4-hydroxyacetofenonoxim i methylenklorid under anvendelse av thionylklorid som katalysator.

Fremgangsmåten ifølge eksempel 18 ble benyttet, bortsett fra at methylenklorid ble benyttet som oppløsningsmiddel istedenfor diethylether. Det ble erholdt 2,7 g mørkebrune krystaller av N-acetyl-para-aminofenol. Smeltepunkt 152-156°C.

Eksempel 23

I dette eksempel illustreres fremstillingen av N-acetyl-para-aminof enol ut fra 4-hydroxyacetofenonoxim i aceton, under vakuumbetingelser, under anvendelse av thionylklorid som katalysator.

Fremgangsmåten ifølge eksempel l<8> ble benyttet, bortsett fra at aceton ble brukt som oppløsningsmiddel istedenfor diethylether og at systemet ble holdt under vakuum (36 0 mm Hg). Det ble erholdt 3,6 g gyllenbrune krystaller av N-acetyl-para-aminof enol . Smeltepunkt 162-164°C.

Eksempel 24

I dette eksempel illustreres den kjensgjerning at det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er mulig å oppnå nesten kvantitative utbytter av det ønskede N-acyl-hydroxy-aromatiske amin.

Den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 15 ble benyttet, bortsett fra at filtratet også ble analysert med hensyn på N-acetyl-para-aminofenol for å bestemme produktut-byttet. Det utvundne faste stoff veide 13,7 g, og filtratet inneholdt ytterligere 0,7 g N-acetyl-para-aminofenol. Det ble således oppnådd et utbytte på 97%.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en N-acyl-para-aminofenol eller et 4-acyloxy-N-acyl-anilid, karakterisert ved at en 4-acylfenol omsettes med hydroxylamin, eller et hydroxylaminsalt, og en base for dannelse av ketoximet av 4-acylfenolen, og at enten (i) ketoximet bringes i kontakt med en Beckmann-omordningskatalysator for dannelse av en N-acyl-para-aminofenol eller (ii) ketoximet bringes i kontakt med et carboxylsyreanhydrid og en Beckmann-omordningskatalysator for dannelse av et 4-acyloxy-N-acyl-anilid.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-acetyl-para-aminofenol, karakterisert ved at det som 4-acylfenol anvendes 4-hydroxyacetofenon, og at det som ketoxim anvendes 4-hydroxyacetofenonoxim.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at ketoximet bringes i kontakt med en katalyserende mengde thionylklorid i et oppløs-ningsmiddel valgt blant flytende svoveldioxyd, dietylether, etylacetat, aceton, tetrahydrofuran og methylenklorid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som oppløsningsmid-del anvendes svoveldioxyd, og at omordningen utføres ved en temperatur i området fra -70 til 40°C og ved et trykk i området fra 0,1 til 10 bar.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-acetoxyacetani1id, karakterisert ved at det som 4-acylfenol anvendes 4-hydroxyacetofenon, at det som ketoxim anvendes 4-hyd-roxyacetof enonoxim, og at det som anhydrid anvendes eddiksyreanhydrid .

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at 4-acetoxyacetanilidet hydrolyseres til N-acetyl-para-aminofenol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at en fenolester og en carboxylsyre bringes i kontakt med en Fries-omordningskatalysator for å danne 4-acylfenolen.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som Fries-omordningskatalysator anvendes hydrogenfluorid.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at det som ester anvendes fenylacetat.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at fenol og et acyleringsmiddel bringes i kontakt med en Friedel-Crafts-katalysator for å danne 4-acylfenolen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at det som Friedel-Crafts-katalysator anvendes hydrogenfluorid.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at det som acyleringsmiddel anvendes eddiksyre.