NO167325B - Anordning ved ovn for fast og flytende brensel. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt virksomme derivater av sulfanilamidet.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt

virksomme derivater av sulfanilamidet.

Det ble funnet at forbindelser med den generelle formel I,

hvor betyr hydrogen, en lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe eller

cyklopropylgruppen,

R2 betyr en lavere alkylthio- eller cyklopropylgruppen, idet alltid ett av symbolene R1 eller R2 er cyklopropylgruppen og

Rg betyr en lavere alkyl- eller alkoxygruppe eller et kloratom,

såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser innehar en fremragen-de antibakteriell virkning. Denne egenskap karakteriserer de nye forbindelser som egnet for behandling av infeksjonssykdommer.

I forbindelsene med den generelle formel I er R^ og Rg som alkylgrupper

f. eks. methyl- , ethyl- , propyl- eller isopropylgruppen og som alkoxygrupper f. eks. methoxy- , ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygruppen. Videre er R2 som alkylthiogrupper f. eks. methylthio- eller ethylthiogruppen.

For fremstilling av disse nye forbindelser omsetter man en forbindelse med den generelle formel II,

eventuelt i nærvær av et syrebindende middel med en forbindelse med den generelle formel III,

idet M er et monovalent kation,

Z et halogenatom eller trimethylammoniumgruppen og

R^, Rg og Rg har den under formel I angitte betydning,

og overfører den erholdte forbindelse med formel I, hvis ønsket, til saltet av en uorganisk eller organisk base.

Omsetningen av forbindelser med den generelle formel II med slike med den generelle formel III gjennomføres f. eks. i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som dimethylformamid, acetamid, N ,N-dimethylacetamid eller dim ethyl sul f oxyd under oppvarmning. Hvis som frisatt forbindelse M-Z en syre ville dannes, så utføres reaksjonen i nærvær av et syrebindende middel som f. eks. pyridin eller trimethylamin i methylenklorid.

For fremstilling av utgangsstoffer med den generelle formel III, hvor Z er et kloratom eller et trimethylammoniumion, R2 cyklopropylgruppen, R3 en lavere alkyl-eller alkoxygruppe og R. har den under formel I angitte betydning, går man f. eks. ut Ira lavere o^alkyl- eller a-alkoxyderivater av /3-oxo-cyklopropan-propionsyre-alkyl-esteren, i særdeleshet av methyl- eller ethylesteren og kondenserer disse estere med thiocarbamid, lavere O-alkyl-isocarbamider, S-alkyl-isothiocarbamider eller med amidiner av lavere alkansyrer, som formamidin og acetamidin, til 5-alkyl- henholdsvis 5-alkoxyderivater av 2-mercapto-6-cyklopropyl-, 2-alkoxy-6-cyklopropyl-, 2-alkylthio-^'6-cyklopropyl- , 6-cyklopropyl- henholdsvis 2-methyl-6-cyklopropyl-4-pyri-midinoler. De nevnte lavere 5-alkyl- henholdsvis 5-alkoxyderivater av 6-cyklopropyl-2-thiouracil(6-cyklopropyl-2-mercapto-4-pyrimidinol) kan man f. eks. redusere med Raney-nikkel i nærvær av ammoniakk til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinoler eller f. eks. alkylere med dialkylsulfater eller lavere alkylhalogenider i nærvær av kaliumcarbonat til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-alkylthio-6-cyklopropyl-4-pyrimidinoler eller f. eks. omdannes ved kokning med 10%'ig (vektsprosent) kloreddik-syre til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-uraciler.

Ved behandling av foran nevnte 5-alkyl- eller 5-alkoxy-6-cyklopropyl-4-pyri-midinoler med fosforoxyklorid, f. eks. i nærvær av dietylanilin, oppnår man de tilsvarende under den generelle formel III fallende 5-alkyl- eller 5-alkoxy-4-klor-6-cyklopropyl-pyrimidiner, og ved analog behandling av 5-alkyl- eller 5-alkoxy-G-cyklopropyl-uraciler de likeledes under denne formel fallende 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2,4-diklor-6-cyklopropyl-pyrimidiner. Ved omsetning av de foran nevnte 4-monoklorfor-bindelser med trimethylamin oppnår man i 2-stilling med Rj med unntagelse av cyklo-propylresten - og i 5-stilling med alkyl- eller alkoxygrupper substituerte N-(6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-N ,N ,N-trimethyl-ammoniumklorider som videre utgangs stolle r med den generelle formel III.

De for pyrimidinringslutningsreaksjonen som kondensasjonskomponenter nevnte o!-alkyl-/i-oxo-eyklopropanpropionsyrealkylestere er f. eks. oppnåelige fra /i-oxo-eyklo-propanpropionsyrealkylestere og alkyljodider i nærvær av et lavere natriumalkoholat og de tilsvarende a-alkoxy-/3-oxo-cyklopropanpropionsyre-alkylestere og cn lavere alkanol i nærvær av kobber og bortrifluorideterat.

Utgangsstoffer med den generelle formel III hvor Z betyr et kloratom, R2 cyklopropylgruppen, R^ et kloratom og R^ har den under formel I angitte betydning, oppnår man f. eks. idet man lar innvirke på 6-cyklopropyl-4-pyrimidinol N-klor-succinimid og behandler det således erholdte 5-klor-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol med en blanding av fosforoxyklorid og dimethylformamid, hvorved man oppnår 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin.

For fremstilling av en annen gruppe av utgangsstoffer med den generelle formel III, hvor Z er et kloratom eller et trimethylammoniumion-, R,j en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, Rj betyr cyklopropylgruppen og R2 har don under formel I angitte betydning, kondenserer man først cyklopropancarboxamidin med lavere a-alkyl- eller oe-alkoxyderivater av lavere alkanoyl-eddiksyre-alkylestere eller med lavere cv-alkyl-malonsyre-alkylestere til 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-cyklopropyl-4-pyrimidinoler, 2-cyklopropyl- 5 ,6- di al kyl- 4- pyrimidinol er, 2- cyklopropyl- 5- alkoxy- 6- alkyl- 4- pyri-midinoler henholdsvis til 2-cyklopropyl-5-alkyl-4,6-pyrimidindioler. Ved omsetning av disse hydroxyforbindelser med uorganiske syreklorider som fosforoxyklor-ider eller thionylklorid, oppnår man de under den generelle formel III fallende forbindelser med klor som rest Z nemlig 5-alkyl- eller 5-alkoxy-2-cyklopropyl-4-klor-pyrimidiner, 2-cyklopropyl-5,6-dialkyl-4-klor-pyrimidiner, 2-cyklopropyl-5-alkoxy-6-alkyl-4-klor-pyrimidiner henholdsvis 2-cyklopropyl-5-alkyl-4,6-diklor-pyrimidiner.

De for pyrimidinringslutningsreaksjonen som kondensasjonskomponenter an-vendte lavere a-alkoxy-/3-oxo-derivater av lavere alifatiske carboxylsyrealkylestere,

i særdeleshet methyl- eller ethylestere, lar seg f. eks. fremstille fra de tilsvarende /8-diazo-/J-oxo-carboxylsyrealkylestere i en lavere alkanol i nærvær av kobber og bort ri fluorid- etherat.

Man kan også anvende i noen av de foran nevnte ringslutningsreaksjoner a-cyanoketoner i stedet for o-acyleddiksyrealkylestere eller cyaneddiksyrealkylestere i stedet for malonsyredialkylestere, og på denne måte en til substituert under den generelle formel III fallende 4-amino-pyrimidiner, henholdsvis til substituerte 4-amino-6-pyrimidinoler. Fra de sistnevnte oppnår man utgangsstoffer med den generelle formel III ved overføring til substituerte 4-amino-6-klor-pyrimidiner og eventuelt videre dannelse til substituerte 4-amino-6-alkoxy-pyrimidiner eller 4-amin o-6-alkylthio-pyrimidiner, hvorved omdannelsen av hydroxy gruppe r til kloratomer og overføring av kloratomer til alkoxy- eller alkylthiogrupper gjennomføres analogt som ved fremstillingen av de første to grupper av utgangsstoffer med den generelle formel III. De erholdte 4-amino-pyrimidinderivater kan f. eks. overføres med salpetersyre

til 4-nitroamino-pyrimidinderivater, hvilke er en fjerde gruppe av utgangsstoffer med den generelle formel III.

De efter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I overføres derefter, hvis ønsket, til deres salter med uorganiske eller organiske baser. Fremstillingen av disse salter finner f. eks. sted ved omsetning av forbindelser med den generelle formel I med den ekvivalente mengde av en base i et egnet vandig-organisk eller organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. methanol, ethanol, ether, kloroform eller methylenklorid.

For anvendelse av legemidler kan i stedet for de frie forbindelser med den generelle formel I deres salter med baser anvendes: Egnete salter er slike, hvis kationer ikke viser fysiologiske egenvirkninger med de doseringer som kommer på tale. Videre er det av fordel når de salter som anvendes som legemidler, er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Egnete salter er f. eks. natrium- , kalium-, magnesium-, kalsium- og ammoniumsalter såvel som salter med etylamin, dimethylamin, diethylamin, triethylamin, ethylendiamin, cholin, benzylamin, di-benzylamin, pyridin, piperidin, morfolin, N-ethylpiperidin, aminoethanol, diethyl-aminoethanol, diethanolamin, triethanolamin, og l-(2-hydroxyethyl)-piperidin.

De nye derivater av sulfanilamidet tilsvarende den generelle formel I egner seg for fremstilling av legemidler for innvortes eller utvortes anvendelse, f. eks.

for behandling av infeksjoner av grampositive bakterier, som Staphylokokker, Strepto-kokker, Pneumokokker såvel som av gramnegative bakterier, som Salmonella typhi, Escherichia coli og Klebsiella pneumoniae.

De efterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter. Temperaturene er angitt i °C.

EKSEMPEL 1

a) 17,6 g <2-diazo-/3-oxo-cyklopropanpropionsyreethylester [sml. L.J. Smith &

S. McKenzie, J. Org. Chem. J_5, 74 (1950)] oppløses i 135 ml tørr methanol. Man

oppvarmer denne oppløsning under tilsetning av 1 g kobberpulver og 4 dråper bortri-fluorid-etherat ved en badtemperatur på 60 - 70°. En i begynnelsen kraftig nitrogen-utvikling setter inn, hvilken er avsluttet efter 2 timer. Derefter filtrerer man reaksjonsblandingen og inndamper filtratet til tørkning. Den tilbakeblivende olje fraksjon-eres, hvorpå man oppnår den rene a-methoxy-)3-oxo-cyklopropanpropionsyreethyl-ester med kp. 60 - 61°/0,1 Torr.

b) 2,25 g natrium innføres i 45 ml tørr ethanol og i rekkefølge tilsettes 8,75 g thio-carbamid og 12,25 g av den ifølge eksempel la) erholdte ester. Derefter koker

man blandingen i 7 timer under tilbakeløp. Ethanolen destilleres av under vakuum, resten oppløses i 15 ml varmt vann og oppløsningen avfarves med 1 g aktivkull.

Man filtrerer fra aktivkullet og innstiller filtratet med 5-n saltsyre på pH 6. Derefter lar man den erholdte suspensjon stå en time ved 0° og suger fra det rå 2-mer capto- 5- methoxy- 6- cyklopropyl- 4- py rimidinol.

Man vasker det med vann og tørker det i vakuum, hvorpå det smelter ved 208 - 210° under spaltning. Omkrystallisasjon av råproduktet fra ethanol gir den rene forbindelse med smp. 211 - 213° under spaltning.

c) 8g av den rå ifølge eksempel lb) fremstilte mercapto-forbindelse tilsettes til 100 ml destillert vann og 10 ml 25%'ig (vektsprosent) vandig ammoniakk. Man oppvarmer den erholdte blanding under rø ring på 70 - 80°, tilsetter porsjonsvis 24 g Raney-nikkel som fuktig pasta og oppvarmer derefter suspensjonen under fortsatt rør-ing i et bad på 110 - 120° i 1 1/2 time. Bunnfallet filtreres fra og eftervaskes 2 ganger med varmt vann. Filtratene inndampes under vakuum til tørrhet og resten tørkes over fosforpentoxyd. Det erholdte rå 5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol smelter ved 113 - 116°. Sublimasjonen av råprodukter ved 90 - 100°/0,1 Torr gir en

ren forbindelse; den smelter ved 120 - 122°.

d) 5,7 g av det rå 5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol tilsettes til 36 ml iskald fosforoxyklorid og tilføyes så 2.6 ml N,N-dimethyl-anilin. Man rører den erholdte blandingen ved en badtemperatur på 90 - 100° i 1 1/2 time, avdestillerer så

det overskytende fosforoxyklorid under vakuum og heller resten på is. Den erholdte suspensjon ekstraheres 3 ganger, hver gang med 50 ml ether, etherekstraktet vaskes i rekkefølge med vann, 5%'ig (vektsprosent) natriumhydrogencarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man anvender resten, det rå, oljeaktige 4-klor-5-methoxy-6-cyklopropyl-pyrimidin, direkte for den efterfølgende reaksjon.

e) Man oppvarmer en blanding av 10,7 g sulfanilamid-natrium, 40 ml dimethylsulfoxyd, 4,61 g av den rå, ifølge eksempelild) erholdte klor-forbindelse og 0,6 g

trimethylamin, oppløst i 6 ml dimethylformamid, ved en badtemperatur på 60 - 70° i 48 timer under røring. Den erholdte oppløsning inndampes under høyvakuum og resten med vann og ether røres sammen. Man innstiller den vandige fase med fast carbondioxyd på pH 8-9 og filtrerer fra det utfelte overskytende sulfanilamid. Fra filtratet oppnår man efter ansyring av 5-n saltsyre ved pli 5-6 det ra N<1->(5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid.| Det omkrystalliserer en gang fra vandig ethanol og en gang fra eddiksyreethylester-hexan, hvorpå det smelter ved 201 - 203°. Tynnskiktskromatogrammet viser Rj-verdi 0,65 (Silicagel Merck G; elueringsmiddel: kloroform: methanol 4:1).

EKSEMPEL 2

34,9 sulfanilamid-natrium og 32,5 gjacctamid blandes, blandingen smeltes

ved 160° og avkjøles til 90°. Derefter tilsetter man-14,6g N-(6-cyklopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-N,N ,N-trimethyl-ammoniumklorid (oppnådd fra 6-cyklopropyl-5- methoxy-4-klor-pyrimidin og trimethylamin) rører i 10 timer ved 100°, lar blandingen avkjøle og rører den sammen med varin. Med fast carbondioxyd innstilles opp-løsningen på pil 8-9 og det utleldte sulfanilamid filtreres fra. Man tilsetter filtratet 6- n saltsyre inntil pil 5-0 og suger fra det rå N^-(5-methoxy-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyh-sulfanilamid. Det er identisk med det ifølge eksempel 1 erholdte produkt. EKSEM PEL 3 j

a) 4,6 g natrium omsettes i 120 ml tørr ethanol. Til en erholdt oppløsning til— drypper man ved 55° 31,2 g /3-oxo-cykloprbpanpropionsyre-ethylelster. To minutter

derefter tilsetter man dråpevis 31,2 g methyljodid og koker efter avslutning av deri eksoterme reaksjon blandingen i 1 time under tilbakeløp. Derefter avkjøles den til 30° og inndampes under vakuum, resten blandes med 10 ml vann og den erholdte suspensjon ekstraheres 3 ganger med ether. Man vasker etherekstraktet en gang med vann, tørker det over natriumsulfat og inndaim<p>er det. Den gjenblivende, gule olje destilleres og man oppnår den rene a~methyl-/i-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethyl-ester med kp. 90 - 95°/1 2 Torr.

b) Analogt eksempel lb) oppnår man fra 5,8g natrium i 115 ml tørr ethanol 28,6 g av den ifølge eksempel 3a) fremstilte ester og 21,4 g thiocarbamid det rå 2-mercapto-5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol med smp. 220 - 222° (under spaltning) . Omkrystallisasjon av råproduktet fra vandig ethanol gir den rene forbindelse med smp. 232 - 234° (under spaltning). c) 18,8 g av den ifølge eksempel 3b) erholdte mercaptoforbindelse avsvovles i 268 ml vann og 26,8 ml 25%'ig (vektsprosent) vandig ammoniakk med 61,5 g Raney-nikkel efter metoden i eksempel lc). Det oppnådde, rå 5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol smelter ved 180 - 182°. Sublimasjon av råproduktet gir den rene forbindelse med smp. 184 - 186°. d) Analogt eksempel ld) omsettes 13,3 g av det rå 5-methyl-6-cyklopropyl-4-pyrimidinol, 93 ml fosforoxyklorid og 7 ml dimethylanilin til 4-klor-6- cyklopropyl-5- methyl-pyrimidin. Efter avdampning av etheren blir klorforbindelsen igjen som lett smørret krystallmasse: den smelter ved 80 - 82°. e) 5g av den rå ifølge eksempel 3d) fremstilte forbindelse tilsettes til en suspensjon av 14,6g sulfanilamid-natrium i 30 ml dimethylsulfoxyd og 0,36 g trimethylamin,

oppløst i 4 ml dimethylformamid. Blandingen røres ved en badtemperatur på 60° og

går litt efter litt over til en brun oppløsning. Efter 90 timer inndampes denne under høyvakuum og resten opparbeides ifølge eksempel le). Det erholdte, rå N<1->(5-methyl-6- cyklopropyl-4-pyrimidinyl)- sulfanilamid smelter ved 229 - 232°. Omkrystallisasjon av råproduktet fra vandig ethanol og litt dimethylformamid gir den rene forbindelse med smp. 237 - 239°. Tynnskikts-kromatogrammet (Silicagel Merck G; elueringsmiddel: kloroform: methanol 4:1) viser Rf-verdi 0,6.

EKSEMPEL 4

a) 5,95 g (0,063 mol) acetamidin-hydroklorid tilsettes til en blanding av 10,7 g (0,063 mol) o^methyl-/3-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethylester (fremstilt ifølge

eksempel 3a)) og 3 ml absolutt ethanol og gjennomrøres godt. Derpå tilsetter man 2,52 g (0,063 mol) pulverisert natriumhydroxyd og 2,5 ml tørr ethanol og rører fra tid til annen, inntil natriumhydroxydet har oppløst seg. Blandingen står så til henstand i en krystallisasjonsskål over konsentrert svovelsyre i vakuumeksikkator under 12 Torr. Svovelsyren fornyes hver dag. Efter ca. 1 uke er reaksjonsblandingen inn-tørket, hvorpå den grundig pulveriseres og blandes med 2,5 g natriumcarbonat og 2,5g natriumbicarbonat. Denne blandingen ekstraheres så kontinuerlig i ca. 18 timer med benzol og benzolekstraktet inndampes. Det rå, krystalline 6-cyklopropyl-2,5-dime-thyl-4-pyrimidinol har smp. 218 - 220°.

b) 7,0 g av den ovenfor nevnte rå hydroxyforbindelse røres med 54 ml fosforoxyklorid og 6,37 ml N ,N-di ethyl- anilin i 45 minutter ved en badtemperatur på 90°. Den

dannede brune oppløsning inndampes under 12 Torr til tørrhet. Resten spaltes med is og ekstraheres derefter 3 ganger med ether. Etherekstraktet vaskes i rekkefølge

med fortynnet, iskald natriumbicarbonatoppløsning, så med vann og tørkes derpå over natriumsulfat. Efter avdestilleringen av etheren gjenblir det oljeaktige 4-klor-6-cyklo-propyl-2,5-dimethyl-pyrimidin, som man umiddelbart anvender til videre omsetning.

c) Man oppvarmer en blanding av 14,8 g (0.07G mol) sulfanilamid-natrium, 44 ml dimethylsulfoxyl, 4,65 g av den rå ifølge 4b) erholdte klorforbindelse og 0,53 g

trimethylamin i 5 ml dimethylformamid ved en badtemperatur på 50 - 60° i 14 timer og ved 60 - 70° i 60 timer. Opparbeidelsen finner sted ifølge eksempel le). Man oppnår efter krystallisasjon fra vandig alkohol N*-(6-cyklopropyl-2, 5-dimethyl-4-pyrimidinyh-sulfanilamidet med smp. 185 - 187°.

EK SEMPEL 5

a) En oppløsning av 15 ,5 g O-methyl-isocarbamid-hydroklorid i 50 ml tørr ethanol tilsettes dråpevis til en oppløsning av 6,45 g natrium i 70 ml tørr methanol og med et kuldebad sørges det for at temperaturen -5° ikke overstiges. Derefter tilsettes 17,0 g fif-methyl-/i-oxo-cyklopropanpropionsyre-ethylester og reaksjonsblandingen røres ved 20 - 25° i 2 til 3 dager og oppvarmes derefter ved en badtemperatur på 70 - 80° i 3 timer. Derefter inndampes den under vakuum, resten rives med 100 ml vann og an-syres med 2-n saltsyre på pli 4. Det utleite 6-cyklopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidinol er direkte anvendbart for de videre omsetninger. Det smelter rått ved 205 - 207°. b) Ifølge eksempel 1 omsettes 8g av det ovenfor nevnte rå produkt med 56 ml fosforoxyklorid og 6,Og N,N-diethylanilin ved en badtemperatur på 90° i 30 minutter.

En prøve av det erholdte rå-produkt omkrystalliseres fra hexan og det rene 4-klor-(>-cyldopropyl-2-methoxy-5-methylpyrimidin viser smp. 61 - 62°.

c) 8,3 g av den ovenfor nevnte rå klorforbindelse: omsettes ifølge eksempel le) med 17,2 g sulfanilamid-natrium i 72 ml dimethylsulfoxyd under tilsetning av 0,88 g

trimethylamin i H ml dimethylformamid ved en badtemperatur på 40° i 16 timer, så ved en badtemperatur på 60° i 40 timer. Det fra ethanol erholdte rene N<1->(6-cyklopropyl-2-methoxy-5-methyl-4-pyrimidiny])-sulfanilamid smelter ved 213 - 214°.

EK SEMPEL 6

a) 6,8g 6-cyklopn>pyl-4-pyrimidinol (fremstilt analogt eksempel 3b) ogc)) sus-penderes i 15 ml iseddik og 0,3 ml aeetanhydrid. Ved oppvarmning til 80° i løpet av

noen minutter oppnås en klar oppløsning. Derpå lar man oppløsningen avkjøles på 50 - 55° og tilsetter den porsjonsvis med 8,3 g N-klor-suecinimid. Derefter røres det ved en badtemperatur på 60° i 3 timer og filtreres elter avkjøling til ea. 20° og bunnfallet vaskes med vann. Det rå 5-ldor-O-eyklopropyl- l-pyrimidinol viser smp. 218.-, 220°. b) Og av den ovenfor nevnte rå forbindelse tilsettes til en isavkjølt blanding av :i ml fosforoxyklorid og 0,6 ml dimethylformamid. Ved en badtemperatur på 110° rør-es det i 45 minutter. Del oppstår en rød oppløsning som inndampes ved 12 Torr.

Resten helles på is og ekstraheres flere ganger hver gang med 50 ml hexan. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet gjenblir det oljeaktige 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin. c) En blanding av 5,6g 6-cyklopropyl-4,5-diklor-pyrimidin, 14,3g sulfanilamid-natrium, 30 ml dimethylformamid og 0,3 g trimethylamin, oppløst i 3 ml dimethylformamid, røres i 2 timer ved en badtemperatur på 60°. Derefter tilsettes ennu en gang 0 ,3 g trimethylamin i 3 ml dimethylformamid og blandingen røres ytterligere 13 - 14 timer ved en badtemperatur på 70°. Den dannede mørkebrune suspensjon inndampes ved et trykk på 0,1 Torr til tørrhet. Resten oppløses i vann, oppløsningen innstilles med carbondioxyd på pH 9,0 og røres 2 timer. Derefter filtrerer man fra det ubrukte sulfanilamid, vasker filtratet en gang med ether og bringer filtratets pH med 5-n saltsyre på 6,0. Efter en time filtrerer man fra det utfeldte råprodukt og omkrystalliserer det fra 2-methoxy-ethanol/vann. Man oppnår N<1->(5-klor-6-cyklopropyl-4-pyrimidinyl)-sulfanilamidet med smp. 202 - 203°.

EKSEMPEL 7

a) 20,85 g cyklopropylcarboxamidin-hydroklorid oppløses i 60 ml tørr methanol og avkjøles til -5°. Efter tilsetning av en oppløsning av 8,04 g natrium i 81 ml tørr

methanol tilsettes under konstant røring 30,6 g methyl-malonsyre-diethylester. Man lar temperaturen stige i ca. 2 timer til 20° og rører så videre i 2 dager. Derpå lar man den stå til henstand i 4 dager ved 20°, oppvarmer ill/2 time ved en badtemperatur på 50 - 60° og avdestillerer oppløsningsmidlet under vakuum. Man tilsetter 100 ml vann til resten og innstiller på pH med 2-n saltsyre på 4-5. Bunnfallet suges fra, vaskes 2 ganger med vann og tørkes over fosforpentoxyd i vakuumeksikkator. Det rå 2-cyklopropyl-5-methyl-4,6-pyrimidindiol er ikke smeltet ved 300°. b) 15 g av det under a) erholdte pyrimidin tilsettes til en blanding av 145 ml fosforoxyklorid og 16 ml pyridin og oppvarmes i 2 timer ved en badtemperatur på 100°.

Derpå avdestilleres ved 12 Torr og en badtemperatur på 60° det overskytende fosforoxyklorid og resten spaltes med vann. Reaksjonen er eksoterm; ved tilsetning av is holdes temperaturen under 20°. Man ekstraherer blandingen med hexan, vasker hexan-ekstraktet 1 gang med vann og tørker det over natriumsulfat. Efter fjerning av oppløsningsmidlet gjenblir det rå krystalline 2-cyklopropyl-4,6-diklor-5-methyl-pyrimidin.

c) 74 ml tørr ethanol mettes med isavkjølt methylmercaptan og i den kalde opp-løsning oppløses 7,45 g av det ovenfor nevnte råprodukt. Under røring tildryppes i

løpet av 20 minutter en oppløsning av 0,99 g natriummethylat i 17 ml tørr ethanol og derpå røres blandingen i 18 timer i 20°. Suspensjonen inndampes i vakuum under 30° og den erholdte rest ekstraheres med ca. 40° varmt hexan. Efter inndampning av etherekstraktet blir det krystalline råprodukt tilbake. Omkrystallisasjon fra lite petrolether viser 2-cyklopropyl-4-klor-5-methyl-6-methylthiopyrimidinet smp. 49 - 51°.

d) Man oppvarmer en blanding av 6,67 g sulfanilamid-natrium, 30 ml dimethyl-

sulfoxyd, 0,1 g trimethylamin oppløst i 6 ml dimethylformamid og 3,35 g av den under

c) fremstilte pyrimidinforbindelse i 62 timer ved en badtemperatur på 60°. Reak-

sjonsblandingen opparbeides ifølge eksempel le). Ved krystallisasjon av råproduktet

fra methoxyethanol-vann oppnås det rene N<1->(2-cyklopropyl-5-methyl-6-methylthio-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid med smp. 229 - 230°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for femstilling av antibakterielt virksomme derivater av sulfanilamidet med den generelle formel I

   hvor Ri betyr hydrogen, en lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe eller cyklopropylgruppen, R2 betyr lavere alkylthio- eller cyklopropylgruppen, idet alltid ett av sym bolene Rj eller R^ er cyklopropylgruppen og R.J betyr en lavere alkyl- eller alkoxygruppe eller et kloratom, såvel som deres salter med uorganiske eller organiske baser, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II eventuelt i mervær av et syrebindende middel med en forbindelse med den generelle formel III idet M er et monovalent kation, Z et halogenatom eller trimethylammoniumgruppen og , Rg og Rg har den under formel I angitte betydning, og overfører den erholdte forbindelse med formel I, hvis ønsket, til saltet av en uorganisk eller organisk base.