NO156651B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser egnet for behandling eller profylakse av hjertesykdommer. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser egnet for behandling eller profylakse av hjertesykdommer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156651B NO156651B NO82822587A NO822587A NO156651B NO 156651 B NO156651 B NO 156651B NO 82822587 A NO82822587 A NO 82822587A NO 822587 A NO822587 A NO 822587A NO 156651 B NO156651 B NO 156651B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- preparation
- infusion
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 8
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1O CJBDUOMQLFKVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OWMKFXBWXFKRMK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1OCC1OC1 OWMKFXBWXFKRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHGMEYPUKSMST-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 QOHGMEYPUKSMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC=C1O YHXYRISRGHSPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(O)=O OZHOHTGAQOJLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte av forbindelser som egner seg for behandling eller profylakse av hjertesykdommer. Mer spesielt angår oppfinnelsen ø-adrenergisk blokkerende midler, såkaldte ø-blokkere.
Den terapeutiske og profylaktiske bruk av forbindelser som blokkerer sympatetisk nervøs stimulering av ø-adrenergiske reseptorer i hjertet, lunger, blodsystem og andre organer er velkjent. Typisk blir slike forbindelser inngitt terapeutisk til pasienter som lider av iskemisk hjertesykdom eller myokardial infarkt i den hensikt å redusere hjertearbeidet, d.v.s. hjerteslagshastigheten og sammentrekningskraften. Det å
redusere hjertearbeidet reduserer oksygenbehovet, og kan øke oksygentilførselen. Således å redusere hjertearbeidet kan understøtte forhindring av ytterligere vevskade og kan lindre angina pectoris.
6-adrenergisk stimulering kan også forsterke eller forårsake arrytmier p.g.a. økede nivåer av katekolaminer. Således kan ø-blokkerende midler benyttes for å redusere risikoen for arrytmier.
Det er oppdaget forbindelser som selektivt blokkerer ø-adrenergiske reseptorer i forskjellige organer. ø-reseptorer i hjertet angis generelt som ø^-reseptorer og de som har forbindelse med vasodilatering og bronkodilatering er ø2~reseptorer. Selektive ø-blokkerende midler er foretrukket for behandling
av kardiale sykdommer, fordi de kan ha et mindre potensial med henblikk på å forårsake hypertensjon eller bromkokonstriksjon.
Et antall ø1 selektive adrenergiske* blokkerende midler er beskrevet av L.H. Smith i "J. Appl. Chem. Biotechnol.", 28, 201-212 (1978). De fleste slike forbindelser er strukturelle variasjoner av l-amino-3-aryloksy-2-propanol.
Til nå har vekten med henblikk på ø-blokkerende forskning vært lagt på å utvikle forbindelser som kan inngås et kardial-pasienter over lengre tidsrom. Det har imidlertid ofte vært ønskelig i kritiske tilfeller å anvende hurtigvirkende midler med. henblikk på å redusere hjerteaktivitet eller å forebedre rytmisiteten under en kardial krise, f.eks. under eller kort etter et myokardial infarkt.
Konvensjonelle e-blokkerende midler kan benyttes for slik behandling, men deres aktivitetsvarighet kan være meget lenger enn ønsket av legen. Et e-blokkerende middel som har en lang virkningsvarighet tillater ikke en nøyaktig kontroll av hjertearbeidet eller umiddelbar reversering av den e-blokkerende virkning, noe som kan være nødvendig når det gjelder nødstil-feller. Hvis f.eks. utpumpet. mengde fra hjertet blir farlig lavt, er det ønskelig hurtig å redusere eller å eliminere den B-blokkerende virkning. Den lindrende virkning av tilgjengelige B-blokkerende midler kan være motsatt rettet og sterkt komplikere de terapeutiske avgjørelser som legen er nødt til å fatte under nødsarbeidet med en hjertepasient.
Det er således et behov for farmasøytiske preparater og frem-gangsmåter som benytter 8-adrenergisk blokkerende midler med en kort aktivitetsvarighet.
I hht. dette angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvori
n er 1 eller 2;
R er alkyl med 1 til 5 karbonatomer; og
R^ er alkyl med 1 til 5 karbonatomer,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
Disse forbindelser fremstilles ved at et fenolderivat med formelen
der R og n er som angitt ovenfor, omsettes med epiklorhydrin under dannelse av et 1,2-epoksy-3-aryloksypropanderivat med formelen: der R og n er som angitt ovenfor, og at 1,2-epoksy-3-aryl-oksypropanderivatet omsettes med et amin med formelen R-^-NH, der R-^ har den ovenfor angitte betydning, og at den oppnådde forbindelse hvis ønskelig omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt. Visse esterholdige 6-blokkerende forbindelser er kjent. Således beskriver GB Ps. 2 046 259, Kyowa Hakko Kogyo Co., forbindelser med formelen
hvori A er hydrogen, metyl, fenyl, acetamido, nitro eller
1 2 -CO2H, R er C(i-4) alkyl og R er isopropyl eller butyl.
Denne reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et alkolholisk oppløsningsmiddel identisk med esteradduktet for å forhindre alkoholyse sidereaksjoner, når f.eks. R^ er metyl er fortrinnsvis reaksjonsoppløsningsmidlet metanol.
Fenolderivatene som benyttes som utgangsstoffer i reaksjons-skjema som beskrevet ovenfor er det generelt kommersielt tilgjengelige forbindelser eller de kan fremstilles ved kjente metoder. For fremstilling av enkelte foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. egnede utgangsstoffer
metyl 2-hydroksybenzoat, metyl (4-hydroksyfenyl) acetat, metyl 4-hydroksyfenylpropionat o.l.
Forbindelsene fremstilt iflg. oppfinnelsen administreres fortrinnsvis parenteralt, f.eks. ved intravenøs injeksjon eller intravenøs infusjon. Formuleringer for intravenøs injeksjon inkluderer fortrinnsvis den aktive forbindelse som et oppløslig syre-addisjonssalt i en egnet bufret isotonisk oppløsning.
Doseringen som administreres til en pasient og varigheten av infusjonen avhenger av pasientens behov og den spesielle benyttede forbindelse. For kortere infusjonsperioder, f.eks. mindre enn ca. 3 timer, er varingsvirkningen antatt å være bestemt både av de metabolske virkninger og fordelingsfenomener. For relativt lange infusjonsperioder, f.eks. mer enn ca. 3 timer, antas varigheten hovedsakelig å avhenge av metabolske virkninger. Selv om de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser gene-
relt er brukbare for kortvarig infusjonsterapi er visse forbindelser foretrukket for lengre infusjonsvarigheter. Forbindelsene er funnet å være generelt ikke-toksiske innen konvensjonelle doseringsområder. Doseringer på ca. 0,001 til ca. 100 mg pr.
kg kroppsvekt pr. time benyttes generelt, mens de foretrukne doseringer ligger fra ca. 0,01 til ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt
pr. time.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til de
ikke begrensende eksempler.
EKSEMPEL I
Dette eksempel beskriver en eksperimentell prosedyre for fremstilling av forbindelsen med formelen
Metyl 3-( 2- hydroksyfenyl) propionat
En oppløsning av 17 g (0,1 mol) av 3-(2-hydroksyfenyl)pro-pionsyre i 500 ml metanol og 2 ml konsentrert svovelsyre ble anbragt i en Soxhlet ekstraktor chargert med 3A molekyl-' sikter. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 27 timer og siktene ble byttet ut med 24 timers intervaller. Reaksjonsmediet ble så fordampet til en olje som ble oppløst i 100 ml toluen og ekstrahert med 3 x 100 ml vann. Toluenfasen ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med aktivert trekull og fordampet hvorved man oppnådde en klar olje. NMR-spekteret var konsistent med den antatte struktur og materialet ble benyttet direkte i neste trinn.
Metyl 3-[ 2-( 2, 3- epoksypropoksy) fenyl] propionat
En blanding av den ovenfor beskrevne olje, 0,2 mol kalium-karbonat og 31 ml (0,4 mol) epiklorhydrin i 250 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsmediet ble så filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i 100 ml toluen og vasket med 100 ml 1,0 N NaOH og 2 x 100 ml vann. Toluenfasen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet for å til-veiebringe råproduktet som en olje. Rensingen ble bevirket ved vakuumdestillasjon (156°C, 0,4 mm trykk). NMR-spekteret av den oppnådde klare olje var konsistent med den antatte struktur og elementanalysen var konsistent med molekylformelen <C>13<H>16°4<C1>-
Metyl 3-[ 2-[ 2- hydroksy- 3-( isopropylamino) propoksy] fenyl] pro-pionatoksalat
En blanding av 50 g (0,21 mol) av metyl 3-[2-(2,3-epoksypropoksy ) -f enyl ]propionat og 100 ml isopropylamin i 100 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsmediet ble så fordampet bg den resulterende olje omkrystallisert som oksalatsaltet fra metanol:eter. Produktet smeltet ved 92-94°C og NMR-spekteret og elementanalysen var konsistent med den antatte struktur.
EKSEMPEL II
Flere forbindelser ble prøvet på e-blokkerende virkning in vitro ved å benytte marsvins høyre forkammer og marsvins trakealstrimler anordnet i et vevebad inneholdende oksygenert (95% 02 - 5% C02) Krebs fysiologiske saltoppløsning ved 37°C. Hvert vev ble spent mellom en festet glasstav og en Statham Universal Transducer forbundet med en Beckman-skriver. Atria ble tillatt å slå spontant under belastningsspenninger på
ca. 0,5 g. Forandringer i responshastigheten overfor isoproterenol, en standard B-reseptoraganis, ble målt i fravær og nærvær av prøveforbindelsen. Spiralstrimler av marsvintrakea ble spent opp under 5 g hvilende spenning og inkubert med fentolamin, tropolon og kokain. Aktiv spenning ble dannet ved tilsetning av karbakol (3,0 x 10 -7M) og reduksjoner i spenningen som respons på isopoterenol ble kvantitert. Kumulative konsentrasjonsresponskurver ble satt opp med isoproterenol både før og etter 60 minutters inkubering av prøveforbindelsene med atria og trakea. Forbindelser med B-blokkerende virkning ( skiftet konsentrasjonsresponskurver mot høyre. Den blokkerende potens for prøveforbindelsene ble bedømt ved bedømmelse av pA2~verdier (-log Kg) ved metoden i hht. Furchgott ("The Pharmacological Differentiation of Adrenergic Receptors", Ann. N.Y. Acad. Sei., 139:553-570, 1967). Sammenlignet av blokkaden av høyre atrial- og trakealrespons overfor isoproterenol tillater en bedømmelse av kardioselektiviteten for prøvefor-bindelsene, noe som betyr at kardioselektive forbindelser er relativt mer effektive ved å blokkere atrialgraden enn trakeal-kraftresponsen overfor isoproterenol. Graden av kardioselek-
j tivitet ble bedømt fra forholdet Kg-trakea/Kg-atria 10(PA2~atr<ia >-pA2~trakea) . Efc fQj-^Q^^ mer enn en antyder kardioselektivitet.
Resultatene som ble oppnådd med flere prøveforbindelser er inneholdt i tabell I. Alle forbindelsene er B-blokkere.
i
EKSEMPEL III
Varigheten av B-blokkeringen ble bestemt in vivo ved bruk av pentobarbital-anestetiserte hunder instrumentert for måling av hjerteslagshastigheten ved bruk av et Beckman-kardiotakometer styrt elektronisk ved et fasisk aorta-blodtrykkssignal. Begge vagusnerver ble kuttet i halsregionen og dyrene ble ventilert mekanisk. To eksperimentelle mønstre ble benyttet. Det første benyttet en 40 minutters infusjon av prøveforbindelsen og det andre en 3-timers infusjon av prøveforbindelsen. I 40-minuttersmodellen ble isoproterenol infusert i en forleggs-vene i en mengde av 0,5 mg/kg/minutt for å indusere en 6-reseptor mediert takkardia. I 3-timersinfusjonsmodellen ble bolusdoser av isoproterenol (0,5 g/kg) benyttet for å
sikre graden av B-blokkade og gjenvinning fra ø-blokkaden etter avslutning av infusjonen. Dosene ble satt ved 10 minutters intervaller og ble gitt før, under og etter infusjon av prøve-forbindelsene. Forskjellige doser av prøveforbindelsene ble deretter infusert inntil en femoralvene i løpet av 40 minutter. Denne infusjon ble deretter avsluttet og gjenvinning fra blokkaden ble kvantitert. Den prosentuale inhibering av hjerte-slagsresponsen overfor isoproterenol etter 40 minutters infusjon av prøveforbindelsen ble bedømt sammen med de totale kumulative doser mottatt i løpet av 40 minuttersperioden.
Denne kumulative dose er uttrykt i mg/kg og er en potensin-diktor. Tidsperioden som var nødvendig for 80%-ig gjenvinning for hjerteslagshastigheten for hver dose av prøvemedikamentet ble også målt for å kvantitere virkningsvarigheten. Potens og virkningsvarighet ble normalisert til et nivå av 50%-ig inhibering av isoproterenolresponsen via de minste kvadraters regresjon av data fra hvert dyr. Prøveforbindelsen ble oppløst i 0,9% NaCl og infusert i en mengde av 0,05 ml/kg/minutt eller mindre. Infusjonshastigheten ble justert slik at graden av isoproterenolinhibering ved slutten av 3-timersinfusjonen ga et gjennomsnitt på ca. 50% av kontrollen. Resultatene er vist i tabell II.
EKSEMPEL IV
Dette eksempel beskriver forsøk som viser forsvinning av prøve-forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen in vitro i human-fullblod, hunde-fullblod og hundeleverhomogenat. For-svinnelsesgraden for prøveforbindelsen er uttrykt som halve-ringstidene (T^), som er den tidsperiode i løpet av hvilken en halvpart av den opprinnelige mengde av den prøvede forbindelse forsvinner. I hvert forsøk ble 1 ml av en oppløsning inneholdende 5 pg av prøveforbindelsen prøvet mot 1 ml fullblod eller 1 ml av et 33%-ig (vekt/volum) leverhomogenat. Prøvene ble inkubert i en Dubnoff-rystemetabolisk inkubator
1 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, 30,0 og 60,0 minutter ved 37°C. Ved de angitte tidsperioder ble prøveblandingene fjernet fra inku-batoren og overført til et 0°C isbad. Acetonitril (2 ml)
ble tilsatt umiddelbart og blandingene ble deretter blandet for å stoppe enzymatisk hydrolyse. Nulltidsprøver ble fremstilt ved tilsetning av 2 ml acetonitril for å denaturere proteinene før tilsetning av prøveforbindelsene. Etter sentrifugering for å sedimentere denaturerte proteiner ble 2 ml av den ovenstående væske fjernet og analysert ved høy-trykksvæskekromatografi ved bruk av en mobil fase av 60% acetonitril/40% 0,05M natriumfosfatbuffer (pH 6,6), en U.V.-detektor, og en Waters and Bondapak-fenylkolonne. Halveringstiden for prøveforbindelsen ble bestemt grafisk ved oppføring av reduksjonen av konsentrasjonen som en funksjon av tiden. Resultatene av forsøkene er vist i tabell III.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutiskaktiv forbindelse med formelendera er 1 eller 2;R er alkyl med 1 til 5 karbonatomer; og R^ er alkyl med 1 til 5 karbonatomer,aller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter å omsette at fenolderivat med formelenJer R og n er som angitt ovenfor, med epiklorhydrin under Sannelse av et 1,2-epoksy-3-aryloksypropanderivat med formelen:der R og n er som angitt ovenfor, og at 1,2-epoksy-3-aryl-oksypropanderivatet omsettes med et amin med formelen R-^-NH. der R^ har den ovenfor angitte betydning, og at den oppnådde forbindelse hvis ønskelig omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/211,345 US4387103A (en) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
PCT/US1981/001514 WO1982001869A1 (en) | 1980-11-28 | 1981-11-16 | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822587L NO822587L (no) | 1982-07-27 |
NO156651B true NO156651B (no) | 1987-07-20 |
NO156651C NO156651C (no) | 1987-10-28 |
Family
ID=26764986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822587A NO156651C (no) | 1980-11-28 | 1982-07-27 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser egnet for behandling eller profylakse av hjertesykdommer. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3174993D1 (no) |
NO (1) | NO156651C (no) |
-
1981
- 1981-11-16 DE DE8181903188T patent/DE3174993D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-07-27 NO NO822587A patent/NO156651C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3174993D1 (en) | 1986-08-28 |
NO822587L (no) | 1982-07-27 |
NO156651C (no) | 1987-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0053435B1 (en) | Compounds suitable for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
RU2521284C2 (ru) | Соединение для лечения метаболических расстройств | |
EP3002277B1 (en) | Prostaglandin derivatives | |
EP0041491B1 (en) | New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties | |
NO170480B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater | |
US6107517A (en) | Thyroid hormone analogues and methods for their preparation | |
EP0065964B1 (en) | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
EP0041492B1 (en) | New substituted 3-phenoxy-1-alkoxycarbonyl-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties | |
AU6055490A (en) | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides | |
YOSHIKUNI et al. | Synthesis and α-glucosidase-inhibiting activity of a new α-glucosidase inhibitor, 4-O-α-d-glucopyranosylmoranoline and its N-substituted derivatives | |
EP0053434A1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
NO156651B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av forbindelser egnet for behandling eller profylakse av hjertesykdommer. | |
US4508725A (en) | Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives | |
JP5849336B2 (ja) | アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 | |
US4556668A (en) | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties | |
US6255517B1 (en) | Thymol derivatives having anti-tumor activity, and anti-cancer agent comprising the same | |
US4816486A (en) | Amide derivatives and 5-lypoxygenase inhibitors containing the same | |
US3931409A (en) | Composition and method for treatment of hyperuricemia | |
US3892800A (en) | Trichloroamino (and acylamino)phenylalkanoic acids and esters thereof | |
US20220213082A1 (en) | Prodrug of caspase inhibitor | |
Bal-Tembe et al. | HL 752: a potent and long-acting antispasmodic agent | |
NO156126B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av beta-blokkere. | |
SU1003755A3 (ru) | Способ получени производных 3-нитропиррола | |
JP2024105559A (ja) | 1,3-ジオキソラン誘導体 | |
JPS6016980A (ja) | ヘキサヒドロジベンゾフラン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2001 |