NO155315B

NO155315B - Fremgangsmaate for oppsamling og undersoekelse av gasser som forekommer opploest i sjoevann i smaa konsentrasjoner, for det formaal aa forutsi hydrocarbonpotensialet av en formasjon som avgir hydrocarboner.

Info

Publication number: NO155315B
Application number: NO811063A
Authority: NO
Inventors: Gerard J Demaison; Isaac R Kaplan
Original assignee: Chevron Res
Priority date: 1980-03-28
Filing date: 1981-03-27
Publication date: 1986-12-01
Also published as: GB8324733D0; GB2074726A; NO811063L; GB2137339A; GB2074726B; MX7351E; IT1137438B; IT8120771A0; NO155315C; GB2137339B; BR8101849A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme alkylidensubstituerte carboxylsyrer.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av en klasse kjernesubstituerte fenoxyeddiksyrer med sterkt aktive diuretiske egenskaper.

Farmakologiske studier av produktene

fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vi-ser at i mange tilfelle har de den ene-stående egenskap at de bevirker utskillelse av mere elektrolytt enn kan bevirkes utskilt av kjente diuretika. På grunn av denne egenskap er de nyttige ved terapi for behandling av tilstander som skyldes en ual-mindelig høy tilbakeholdelse av elektrolytt eller væske i legemet, såsom ved behandling av vatersott-tilstander som skyldes for eksempel congenstiv hjertefeil.

Produktene som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte er [4-(2-alkylidenalkanoyl)-fenoxy]-eddiksyrer med føl-gende strukturformel I:

hvor

R er ethyl, og X2 og X3 er enten begge methyl, eller den ene er halogen og den

annen methyl, eller R er isopropyl og X* og X» er begge klor, og disse forbindelsers syreaddisjonssalter. Disse forbindelser oppviser særlig gode diuretiske, natriure-tiske og kloruretiske egenskaper og er således særlig nyttige midler ved behandling av tilstander forbundet med elektrolytt- og væskeretensjon.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles ovenstående forbindelser ved å omsette en forbindelse av formelen II:

hvor R er som ovenfor angitt, og X er

halogen, med en forbindelse av formelen

III:

hvor X2 og X3 er som ovenfor angitt, i nærvær av et metallhalogenid, og om ønskes, fremstilles syreaddisjonssaltene på i og for seg kjent vis. Den følgende ligning illustrerer reaksjonen: hvor R, X^ og X<3> er som ovenfor angitt, X er halogen, f. eks. klor, brom, etc., og MX er et metallhalogenid. Metallhalogenidene virker som katalysatorer ved å fremme kondensasjonen av alkanoylhalogenidreak-tanten med fenoxy-eddiksyre-forbindelsen. Katalysatorer som har vist seg å være særlig egnet for dette formål innbefatter vannfritt aluminiumklorid og bortrifluorid.

Reaksjonsoppløsningsmidlet og tempe-raturen ved hvilken reaksjonen utføres, er ikke særlig kritiske forhold ved oppfinnelsen da et hvilket som helst oppløs-ningsmiddel som er inert overfor syrehalo-genidene og fenoxyeddiksyrereaktantene og metallhalogenidkatalysatoren kan anvendes med godt resultat, og reaksjons-temperaturen kan varieres for å få den ønskede reaksjonshastighet. Det har imid-lertid vist seg at carbondisulfid og petrol-ether er særlig egnede oppløsningsmidler i hvilke reaksjonen kan utføres og at reaksjonen foregår mest fordelaktig ved svak oppvarmning som f. eks. ved tilbakeløps-temperaturene ved oppvarmning på dampbad.

[4 (2-alkylidenalkanoyl) -f enoxy] -eddik-syreforbindelsene som fremstilles ved foreliggende fremgangsmåte fåes i alminnelig-het som krystallinske faste stoffer og om ønskes kan de renses ved omkrystallisasjon fra et oppløsningsmiddel. Egnede oppløs-ningsmidler innbefatter f. eks. methylcyclohexan, n-butyl-klorid og en blanding av benzen og cyclohexan.

Syrehalogenidreaktantene i fremgangsmåten fremstilles lett ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis reagerer de tilsvarende syrer av 2-alkyliden-alkansyrehalo-genidene med fosfortriklorid eller thionyl-klorid under dannelse av det ønskede 2-alkyliden-substituerte alkanoylklorid. En modifikasjon av denne syrehalogenidsyn-tese består først i å danne det tilsvarende natriumsalt av alkansyren og omsette dette salt med fosforoxyklorid eller thio-nylklorid for å danne det ønskede 2-alkyli-den-substituerte alkanoylklorid.

Følgende eksempler vil belyse foreliggende fremgangsmåte.

Eksempel 1.

[ 2, 3- dimethyl- 4- ( 2- methylenbutyryl) -

f enoxy]- eddiksyre.

Til en oppløsning av 18 g (0,1 mol) 2,3-dimetyl-fenoxy)-eddiksyre og 11,8 g (0,1 mol) 2-ethylacryloylklorid i 200 ml carbondisulfid, tilsettes 39,9 g (0,3 mol) aluminiumklorid i små porsjoner under vannfrie betingelser under omrøring. Efter alt aluminiumklorid er tilsatt, oppvarmes blandingen på dampbad i 3 timer eller inntil utvikling av hydrogenklorid opp-hører. Blandingen avkjøles så, carbondi-sulfidet dekanteres og is og konsentrert saltsyre tilsettes til residuet. Det organiske skikt ekstraheres med ether. Etheroppløs-ningen ekstraheres så med natriumbicar-bonatoppløsning og etheren kastes. Bicar-bonatekstraktet syres og det faste stoff som skilles ut, samles opp, tørkes og kry-stalliseres fra methylcyclohexan for å få rent [2,3-dimethyl-4- (2-methylenbutytyl) - fenoxy]-eddiksyre med smeltepunkt 83,5 — 84,5°C (korrigert).

Ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble også [4-(2-alkyliden-alkanoyl)-fenoxy] - eddiksyreforbindelsene angitt i tabell 1, fremstilt. Ligningen foran tabellen illustrerer fremgangsmåten i eksempel 1:

Oppfinnelsen angår også syreaddisjonssalter av disse fenoxyeddiksyrer som fremstilles ved omsetning av disse syrer med en base med en ikke-giftig farmako-logisk mottagbar kation. I almindelighet vil en hvilken som helst base som danner et syreaddisjonssalt med en carboxylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil ha noen uheldig fysiologisk virkning når den opptaes av legemet, komme innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Egnede baser innbefatter således f. eks. al-kalimetall- og jordalkalimetallhydroxyder,

-carbonater, etc., ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, såsom mo-noalkylaminer, dialkylaminer, trialkyl-

aminer, nitrogenholdige heterocykliske

aminer, f. eks. piperidin, etc. De således

fremstilte syreaddisjonssalter er de funk-sjonelle ekvivalenter av de tilsvarende fenoxyeddiksyrer, og en fagmann vil innse at

i den utstrekning fenoxyeddiksyrene ifølge

oppfinnelsen er nyttige i terapi, vil de for-skjellige syreaddisjonssalter som omfattes

av foreliggende oppfinnelse, bare begrenset

av det kriterium at basene som anvendes

ved fremstilling av saltene, må være så vel

ikke-giftige som fysiologisk godtagbare.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse av formelen (I):

hvor R er ethyl, og X2 og X« er enten begge methyl, eller den ene er halogen og den annen methyl, eller R er isopropyl og X2 og X3 er begge klor, og disse forbindelsers syreaddisjonssalter, karakterisert vedat en forbindelse av formelen (II): hvor R er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med en forbindelse av formelen (III): hvor X 2 og X» er som ovenfor angitt, i nærvær av et metallhalogenid, og om ønskes, fremstilles syreaddisjonssaltene på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at der anvendes en forbindelse av formelen (II) hvor R er ethyl og X er halogen, og en forbindelse av formelen (III) hvor X2 er methyl og X3 er klor.