NO148776B - Aminderivater med antiperspirantvirkning samt antiperspirantmidler for topisk paafoering - Google Patents

Aminderivater med antiperspirantvirkning samt antiperspirantmidler for topisk paafoering Download PDF

Info

Publication number
NO148776B
NO148776B NO784229A NO784229A NO148776B NO 148776 B NO148776 B NO 148776B NO 784229 A NO784229 A NO 784229A NO 784229 A NO784229 A NO 784229A NO 148776 B NO148776 B NO 148776B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
alkyl group
formula
phenyl
attached form
Prior art date
Application number
NO784229A
Other languages
English (en)
Other versions
NO784229L (no
NO148776C (no
Inventor
Nicholas S Bodor
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of NO784229L publication Critical patent/NO784229L/no
Publication of NO148776B publication Critical patent/NO148776B/no
Publication of NO148776C publication Critical patent/NO148776C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/90—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with an oxygen atom in position 1 and a nitrogen atom in position 3, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrĂžrer aminderivater med antiperspirantvirkning og det sĂŠregne ved aminderivatene i henhold til oppfinnelsen er at de har formel:
hvori
R2 er hydrogen eller en C-^-Cg alkylgruppe, er en fenylgruppe og R4 er en C^-Cg alkylgruppe, en C^- CQ cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe, eller R^ er en fenylgruppe og R« og R^ sammen med det & -karbon-
atom som de er knyttet til danner en cykloalkylengruppe med 3-5 karbonatomer, eller R2, R3 og R^ sammen med det d -karbonaton som de er knyttet til danner en adamantyl-gruppe, R^, Rfe og R^ er hver en C^-Cg alkylgruppe, eller Rg er en C^-Cg alkylgruppe og Rfi og R^ sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en morfolin-, pyrrolidin- eller imidazol-ring eventuelt substituert med en ciL~ c^ alkylgruppe, eller R,., R^ og R^ sammen "med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en kinuclidinring eventuelt substituert med en C2~^ s al^an°yl-oksygruppe, og Y<e> representerer et halogenidion eller et ekvivalent organisk eller uorganisk enverdig anion.
Oppfinnelsen vedrÞrer ogsÄ antiperspirantmidler for
topisk pÄfÞring, og det sÊregne ved antiperspirantmidlene i henhold til oppfinnelsen er at de inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel
e
hvori R2 - R^ og Y har den ovennevnte betydning.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgÄr av patentkravene.
Aminderivatene og de antiperspirantmidler som inneholder aminderivatene som aktive bestanddeler har ikke-sekretorisk aktivitet og er sĂŠrlig egnet for anvendelse i antiperspiranter (svettehindrende midler), idet de utmerker seg ved god svettehindrende virkning kombinert med lav giftighet.
Analoge tidligere kjente ikke-sekretoriske midler, som f.eks. "Banthine" og "Probanthine" fremviser vesentlig anticholinergisk ikke-sekretorisk aktivitet, men i tillegg til denne aktivitet har forbindelsene en rekke giftige bivirkninger, som f.eks. sĂžvnighet, synsfor-styrrelser, tĂžrr munn, etc.
Ved undersĂžkelse og forsĂžk med tidligere kjente analoge forbindelser ble det bemerket at alle slike forbindelser inneholdt en bro med 2 karbonatomer mellom kjedeleddet
-0- og nitrogenatomet i aminodelen.
Ved fortsatte forsĂžk ble det erkjent at hvis det opprett-holdes en bro med bare 1 karbonatom mellom kjedeleddet
-0- og nitrogenatomet i aminodelen av det samlede molekyl oppnÄs en vesentlig anticholinergisk ikke-sekretorisk aktivitet. Erkjennelsen omfattet ogsÄ at de resulterende forbindelser, pÄ grunn av nÊrvÊret av denne bro med bare 1 karbonatom var utsatt for meget lett hydrolytisk og/ eller enzymatisk "spaltning" som resulterte i ikke-giftig og ikke-anticholinergisk aktivitet av de resulterende biprodukter. Videre forsÞk viste at dette forhold skyldtes Þdeleggelsen av det "kvaternÊre" senter i det samlede molekyl som angitt i det fÞlgende.
Den foreliggende oppfinnelse har sÄledes tilveiebragt en utvalgt gruppe av forbindelser som er meget aktive ved svettehindring ved topisk pÄfÞring og er omtrent uten sentral anticholinergisk aktivitet pÄ grunn av deres manglende evne til Ä gjennomtrenge blod-hjerne-barrieren og pÄ grunn av deres spaltning etter inngang av det generelle kretslÞp.
De nye forbindelser kan fremstilles ved hjelp av ana-logifremgangsmÄter, som angitt i US patentskrift nr. 3.998.815 og en sÊrlig fordelaktig fremstilligsmÄte gÄr ut pÄ Ä bringe en forbindelse med den gen formel
hvori , R^ °<3 R^ har den ovennevnte betydning, i kontakt med et tertiÊrt amin eller et umettet amin med formel -NR^RgR^. Reaksjonskomponentene anvendes vanligvis i omtrent ekvimolekylÊrt forhold og reaksjonen gjennomfÞres i nÊrvÊr av et inert lÞsningsmiddel som f.eks. eter, acetonitril, Cf^C^ eller lignende, ved en temperatur pÄ fra romtemperatur til tilbakelÞpstemperaturen for lÞsningsmidlet, i omtrent 2 til 24 timer. Alternativt kan reaksjonen gjennomfÞres i fravÊr av et lÞsningsmiddel ved Ä blande de to reaksjonskomponenter sammen og holde dem ved romtemperatur eller mellom 20° og 70° fra 2 til 24 timer. I alle fall kan det krystallinske salt som dannes renses ved krystallisering fra en eter-etanol-blanding eller lignende.
Utgangsmaterialene med formel (III) kan fremstilles ved
Ă„ omsette aldehydet H^C = 0 med et passende syrehalogenid med formel
hvori R^/ R^ 0<3 R^ har den ovennevnte betydning.
En ytterligere fremstillingsmÄte for utgangsmaterialene med formel (III) gÄr ut pÄ Ä bringe en forbindelse med formel
hvori M er et passende metallion som f.eks. Na, K eller Tl, i kontakt med en forbindelse med formel
hvori halogenatomene kan vĂŠre like eller forskjellige. NĂ„r halogenatomene er like anvendes et stort overskudd av dihalogenforbindelsen.
En alternativ fremgangsmÄte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) gÄr ut pÄ Ä bringe et tertiÊrt amin eller umettet amin -NR^R^R^ i kontakt med et syrehalogenid med formel etterfulgt ved Ä bringe reaksjonsblandingen i kontakt med et aldehyd med formel
Aminet og syrehalogenidet kombineres generelt i ekvi-molare mengder og blandingen holdes ved romtemperatur i 2 til 24 timer og deretter tilsettes en ekvimolekylÊr mengde av aldehydet og blandingen omrÞres ved romtemperatur eller ved en forhÞyet temperatur (opp til 75°C)
i 2 til 48 timer.
Enda en fremgangsmÄte for fremstilling av visse utvalgte forbindelser omfatter kvaternisering av en forbindelse med formel
hvori ‱ R^ °9 R^ har den ovennevnte betydning og er resten i et sekundĂŠrt amin med formel HNR^R^. Denne fremgangsmĂ„te er av spesiell interesse som et middel for Ă„ alkylere et sekundĂŠrt amin, hvor et syrehalogenid om-settes med det sekundĂŠre amin gjengitt ovenfor, i et passende lĂžsningsmiddel som f.eks. acetonitril eller nitrometan.
Utgangsmaterialene med formel (IV) kan fremstilles ved
Ă„ omsette en forbindelse med formel
hvori M er et alkalimetall eller et jordalkalimetall eller et annet passende metall som f.eks. Na, K, Tl, med en forbindelse med formel
Halogen
hvori er resten av et sekundÊrt amin, i et passende lÞsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller tetrahydrofuran. Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles ved Ä omsette 2 mol av det sekundÊre amin med formaldehyd U^ C = 0 under basiske betingelser, etterfulgt av Ä bringe den resulterende forbindelse med formel i kontakt med et benzoylhalogenid i eter eller tetrahydrofuran, til Ä gi den Þnskede forbindelse med formel (V). NÄr det Þnskes fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen hvori Y har en annen betydning en halogen, f-eks- 5-sulfosalicylatene av forbindelsene hvori Y er -R^SO^, hvori R^ er c-^-^ 2q alkyl (f.eks. metansulfonater) , fenyl, substituert fenyl, spesielt alkyl-substituert fenyl (f.eks. p-toluensulfonater) eller naftyl) kan hvilke som helst av de ovennevnte fremgangsmÄter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvori Y er halogen etter-fÞlges av en ionebyttermetode.
Utveksling av mot-ionet i det kvaternÊre salt kan gjennom-fÞres ved Ä anvende en ionebytterharpiks. Denne fremgangsmÄte innbefatter omdannelse av det kvaternÊre salt til hydroksydformen og etterfÞlgende nÞytralisering under anvendelse av den tilhÞrende syre av den Þnskede base. Det er imidlertid funnet at en forskjellig og generelt mer fordelaktig fremgangsmÄte enkelte ganger kan anvendes for utveksling av mot-ionene i de kvaternÊre salter og det generelle skjema for denne utveksling er gjengitt i det fÞlgende:
hvori Y1 er I, Br eller Cl og Y er Br, Cl, -CB^SO.^,
-CgH^SO^, -CH^CgH^SO^ eller et annet passende syreion. SĂ„ledes vil en metanolisk lĂžsning av en HY^-syre reagere med det kvaternĂŠre ammoniumhalogenid til Ă„ frembringe metylhalogenidet og det tilsvarende kvaternĂŠre X2~salt. Denne metode er beskrevet "A covenient Method for an
Ion Exchange in Quaternary Salts", J.J. Kaminski,
K.W. Knudsen og N.S. Bodor, Tetrahedron, bind 34,
sidene 28.57 (1978).
Innenfor formel (I) er enkelte forbindelser foretrukket, og herav nevnes spesielt: 1. N-[d,1-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoksymetylj-N,N,N-trietylammoniumklorid. 2 . 4-j^d, 1- (2-cyklopentyl-2-f enyl) acetoksymetylj -4-metylmorf oliniumklorid. 3. l-£d,1-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoksymetylj -1-metylpyrrolidiniumklorid. 4. l-£d,1-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoksymetylj-3-metylimidazoliumklorid. 5 . 1_ (2-cyklopentyl-2-fenyl) acetoksymetylj -1, 2-dimetylpyrrolidiniumklorid. 6. 1- [d,1-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoksymetylj -3-acetoksykinuclidiniumklorid. 7. N- j~d, 1- (2-cykloheksyl-2-f enyl) acetoksymetylj-N, N, N-trietylammoniumklorid. 8 . N— |ji, 1-2-fenylbutyryloksymetylj -N, N, N-trimetyl-ammoniumklorid. 9. 1-[d,1-2-fenylbutyryloksymetylj -3-metylimidazolium-klorid. 10. 1- [tricyklo(3,3,1(l3'7)dekan-l-karboksylmetylj -1-metylpyrrolidiniumklorid. 11. 1- [tricyklo (3, 3,1,1, 3' 7) dekan-l-karboksylmetylj -3-metylimidazoliniumklorid. 12. 1-[tricyklo(3,3,1,l3' 1)dekan-l-karboksvlmetylj-1,2-dimetylpyrrolidiniumklorid.
Alle forbindelser med formel (I) kan som nevnt fordelaktig fremstilles ved Ä fÞlge de fremgangsmÄter som er angitt i US patentskrift nr. 3.998.850 og senere angitte patentansÞkning med lÞpenurrmer 724.914 inngitt 20. september 1976.
De etterfÞlgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og med mindre annet er angitt er alle temperaturangivelser i °C. Eksempel I,
deler 1-7 illustrerer utgangsmaterial-fremstilling, og eksempel I, deler 8-9 samt eksempler IX-XXV pÄ fremgangsmÄter anvendt for Ä fremstille forbindelser i henhold til oppfinnelsen, i likhet med de Þvrige eksempler.
EKSEMPEL I
FREMSTILLING AV ALKYLERINGSMDLER
De "fÞlgende alkyleringsmidler ble fremstilt fra de tilsvarende syre-halogenider og paraformaldehyd, ved Ä oppvarme den ekvi-molekylÊre blanding av de to komponenter til 90 - 100°C i nÊrvÊr av katalytiske mengder ZnC^. RÄproduktene ble renset og karakterisert som folger:
1. Klormetyl d, 1-( 2- cyklppentyl- 2Tfenyl) acetat
RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh)
(kloroform); ir (neat) 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1190,
1110, 1025, 760 og 700 cm"<1>; pmr (CDC13)ÂŁ7,3 (s, 5H),
5.7 - 5,2 (m, 2H), 3,3 (d, 1H) og 3,0 - 0,8 (bm, 9H) ppm.
2. Klormetyl d, 1-( 2- cykloheksyl- 2- fenyl) acetat
RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh)
(kloroform) og torket under vakuum til Ä gi et hvitt faststoff med smp. 53-54°C; ir (KBr) 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 1250, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 og 690 cm"<1>; pmr (CDC13) &7,3 (s, 5H), 5,7 - 5,5 (m, 2H),
3,3 (d, 1H) og 2,4 - 0,5 (bm, 11H) ppm.
Analyse beregnet for C^H^CIC^: C, 67,54; H, 7,18.
Funnet: C, 67,40; H, 7,22.
3. Klormetylfenylacetat:
RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh)
(kloroform) til Ä gi en farvelos<B>vÊske kokepunkt 132-134°C/14 mm (lit. angivelse kokepunkt 138-150°C B. 9, 435); ir (neat)
3040, 1760, 1500, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 og 720 cm<-1>; pmr (CDC13) 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) og 3,6
(s, 2H) ppm.
4. Klormetyl- d, 1- 2- fenylbutyrat:
RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh)
(kloroform) til Ä gi en farvelos vÊske; kokepunkt 103-105°C/ 1.8 mm; ir (neat) 2970, 1750, 1490, 1450, 1440, 1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 og 700 cm<-1>;
pmr (CDC13) Ă© 7,2 (s, 5H), 5,5 (s, 2H), 3,4 (t, 1H), 2,5-1,4
(m, 2H) og 0,9 (t, 3H) ppm.
5. Klormetyl d, 1- 2- metylbutyrat;
RÄproduktet ble destillert til Ä gi en farvelos vÊske; kokepunkt 34-37°C/l mm; ir (neat) 2950, 2930, 2870, 1750, 1450, 1110, 1070, 1030 og 710 cm<-1>; pmr (neat) Ä 5,7 (s, 2H),
2,7 - 2,1 (m, 1H), 2,0 - 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) og 0,9 (t, 3H) ppm.
6. Klormetyl d, 1- 2- fenylpropionat:
RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh) (kloroform) til Ä gi en farvelos vÊske; kokepunkt 101 - 105°C/ 1,9 mm; ir (neat) 3050, 3020, 2970, 2930, 1750, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 og 700 cm<-1>; pmr (CDC13) f> 7,2 (s, 5H), 5,6 (s, 2H), 3,8 (q, 1H) og 1,5 (d, 3H) ppm. 7. Klormetyl-tricyklo/3,3,1,1 3 ' 7./dekan-l-karboksylat: RÄproduktet ble kromatografert pÄ "Florisil" (100-200 mesh)
(kloroform) til Ă„ gi en farvelos vĂŠske; ir (neat) 2910, 2860, 1750, 1450, 1215, 1185, 1065, 750 og 710 cm<-1>; pmr (CDC13)
h 5,7 (s, 2H) og 2,2 - 1,6 (m, 15H) ppm.
Analyse beregnet for C15HigClN202: C, 61,12; H, 6,50;
N, 9,50.
Funnet: C, 60,94; H, 6,76; H, 9,37.
8. 4-( 2- fenyl) acetoksymetyl- 4- metylmorfoliniumklorid:
En blanding av 4-metylmorfolin (1,8 cm 3), 0,016 mol) og klormetylfenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) i vannfri kloroform (25 cm<3>) ble oppvarmet ved 80°C over natten. Et hvitt bunnfall ble utvunnet og omkrystallisert fra etanol:eter til Ä gi fenylacetoksymetyl-l-metylmorfoliniumklorid med smp. 184-185°C (0,9 g, 0,003 mol, 20%); ir (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 og 710 cm"<1>,
pmr (D20)&7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 1H), 4,2 - 3,8 (m, 7H),
3,5-3,3 (m, 4H) og 3,2 (s, 2H) ppm.
9. d, 1- 3-( l- metylpyrrolidinium) ftalidbromid:
En blanding av 1-metylpyrrolidin (0,73 cm , 0,007 mol) og 3-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) ble oppvarmet ved 90°C i 30 min. Etter avkjoling til romtemperatur ble det resulterende faststoff utgnidd med torr eter, filtrert og omkrystallisert fra etanol:eter. Produktet ble torket under vakuum til Ä gi et hvitt faststoff med smp. 162 - 165°C (1,6 g, 0,005 mol,
76%); ir (KBr) 1790 cm<-1>; pmr (D20)5 8,l (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3-3,7 (m, 4H), 2,9 (s, 3H) og 2,6 - 2,2 (m 4H) ppm.
Analyse beregnet for C13H16BrNC>2: C, 52,37; H, 5,41; N, 4,70.
Funnet: C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.
EKSEMPEL II
N- d, 1- ( 2- cvklopentyl- 2- f enylj- acetoksymetyl- N, N, N- trietvlagnpnium- klorid.
Vannfri kloroform ble fremstilt ved destillasjon over fosfor-pentoksyd for bruken. Trietylamin (2,5 cm 3, 0,018 mol) ble omrort til en omrort opplosning av klormetyl d,1-p-cyklopentyl-fenylacetat (4,8 g, 0,019 mol) i vannfri kloroform (5 cm 3). Reaksjonsbeholderen ble forseglet, anbragt i et oljebad og holdt ved 75°C over natten. Etter avkjoling til romtemperatur ble vannfri eter tilsatt og reaksjonsblandingen utgnidd med eter inntil krystallisering begynte. Faststoffet ble isolert ved filtrering under en nitrogenatmosfÊre og grundig vasket med vannfri eter. Produktet ble torket under vakuum ved 50°C over kalsiumsulfat til Ä gi et hvitt, hygroskopisk faststoff med smp. 147 - 148°C (5,3 g, 0,015 mol, 83%); ir (KBr) 1740 cm<-1>;
pmr (CDC13)^7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 2H) og 3,6 - 0,8 (m, 25H) ppm.
Analyse beregnet for C20H32C1N02: C, 67,87; H, 9,11; N, 3,96. Funnet: C, 67,63; H, 9,24; N, 3,95.
Ved Ä anvende fremgangsmÄten beskrevet for fremstillingen i eksempel II ble folgende alkylkarboksymetylammoniumsalter syntetisert:
EKSEMPEL III
4- d. 1- ( 2- cvklopentyl- 2- f enyl') acetoksvmetvl- 4- netyImorfolinium- klorid
Smp. 166 - 168°C; pmr (CDC13) &7,4 (s, 5H), 5,8 (bs, 2H) og
4,4 - 0,6 (m, 21H) ppm.
EKSEMPEL IV
Nt-. cL, 1- ( 2- cykloheksyl- 2- f enyl) acetoksymetyl- N, N, N - trietylenanmonium- klorid
Smp. 128 - 129°C; ir (KBr) 1740 cm"<1>; pmr (CDC13)&7,3 (s, 5H),
5.6 (s, 2H), 3,6 - 3,0 (m, 7H) og 2,7 - 0,7 (m, 20H) ppm.
Analyse beregnet for C21H34C1N02: C, 68,55; H, 9,31; N, 3,81. Funnet: C, 68,31; H, 9,54; N, 3,71.
EKSEMPEL V
l£- d, 1- f2- cyklopentyl- 2- f enyl) acetoksymetylj- l- metylpyrrol±dinium- klorid
Smp. 144 - 145°C; ir (KBr) 1740 cm<-1>; pmr (CDC13) 6 7,3 (s, 5H),
5.7 (s, 2H) -og 4,0 - 0,7 (m, 21H) ppm.
Analyse beregnet for C^gH^ClNC^ : C, 67,54; H, 8,35; N, 4,14.
Funnet: C, 67,76; H, 8,60; N, 4,02.
EKSEMPEL VI
ÂŁjic.yJ|lo (3, 3,1,1 3 ' 7)dekan-l-karboksymetyl-l-metylpyrrolidinium-
Smp. 181- 182°C; ir (KBr) 1730 cm<-1>; pmr (CDC13) 6 5,7 (s, 2H), 4,1-3,7 (m, 4H), 3,5 (s, 3H), 2,6-2,2 (m, 4H) og 2,2 - 1,6
(m, 15H) ppm.
Analyse beregnet for C17H28<C>1N02: C, 65,06; H, 8,99; N, 4,46. Funnet: C, 64,95; H, 9,06; N, 4,27.
EKSEMPEL VII
1-( tricyklo/ 3, 3, 1, 1 3 ' 7_ 7dekan- l- karboksymetyl)- 3- metylimidazolium-klorid:
Smp. 158 - 164°C; ir (KBr) 1730 cm"<1>; pmr (CDC13) <$10,6
(m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,2 (s, 3H)
og 2,2 - 1,6 (m, 15H) ppm.
Analyse beregnet for C16H23C1N0202: C, 61,83; H, 7,46; N, 9,01. Funnet: C, 62,09; H, 7,76; N, 8,80.
EKSEMPEL VIII
1-( d, 1- 2- fenylbutyryloksymetyl)- 3- metylimidazolium- klorid:
Smp. 89 - 94°C; ir (KBr) 1740 cm"<1>; pmr (CDC13) £ 10,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (s, 5H), 6,3 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,5 (t, 1H), 2,0 (m, 2H) og 0,9 (t, 3H) ppm.
EKSEMPEL IX
4-( 2- fenyl) acetoksvmetvl- 4- metylmorfolinium- klorid:
En blanding av 4 -metylmorfolin (1,8 cm 3, 0,016 mol) og klormetyl-fenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) i vannfri kloroform (25 cm 3) ble oppvarmet ved 80°C over natten. Et hvitt bunnfall ble isolert og omkrystallisert fra etanol: eter til. Ä gi 4-(2-fenyl)acetoksymetyl-4-metylmorfolinium-klorid med smp. 184 - 185°C (0,9 g,
0,003 mol, 20%); ir (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 og 710 cm"<1>; pmr (D20) 8
7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2 - 3,8 (m, 7H), 3,5 - 3,3 (m, 4H) og 3,2 (s, 2H) ppm.
EKSEMPEL X
d, 1- 3-( l- metylpyrrolidinium) ftalid- bromid:
En blanding av 1-metylpyrrolidin (0,73 cm 3, 0,007 mol) og 3-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) ble oppvarmet ved 90°C i 30 min. Etter avkjoling til romtemperatur ble det resulterende faststoff utgnidd med torr eter, filtrert og omkrystallisert fra etanol:eter. Produktet ble torket under vakuum til Ä gi et hvitt faststoff med smp. 162 - 165°C (1,6 g, 0,005 mol, 76%); ir (KBr) 1790 cm<-1>; pmr (D20) 68,1 (m, 4H), 6,9 (s, 1H), 4,3-3,7 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), og 2,6 - 2,2 (m, 4H) ppm.
Analyse teoretisk for C13H16<B>rN02: C, 52,37; H, 5,41; N, 4,70. Funnet: C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.
EKSEMPEL XI
1- ( d, l- 2- metylbutyryloksymetyl) :- l- metylpyrrolidinium- klorid:
En blanding av klormetyl d,1-2-metylbutanoat (3,02 g, 0,02 mol) og 1-met/lpyrrolidin ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Etter avkjoling til romtemperatur ble den resulterende olje vasket med eter. Eteren ble dekantert av og produktet utgnidd med eter for Ä indusere krystallisering. 1-(d, 1-2-metylbutanoyloksy-metyl)-1-metylpyrrolidinium-klorid ble isolert som et hygro-skopis, hvitt faststoff med smp. 76 - 78°C (2,5 g, 0,01 mol, 53%); ir (KBr) 1750 cm<-1>; pmr (CDC13) & 5,8 (s, 2H),
4,2-3,8 (m, 4H), 3,5 (s, 3H), 2,8-2,1 (m, 5H), 2,0 - 1,4
(m, 1H), 1,2 (d, 3H) og 1,0 (t, 3H), ppm.
Anlyse beregnet for C11H22C1N02: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Funnet: C, 56,18,: H, 9,53; N, 5,86.
EKSEMPEL XII
1- ( d, 1- 2- metylbutyryloksymetyl) - 1, 2- dimetylpvrrolidinium- klorid Forbindelsen ble fremstilt ved samme metode som l-(s, 1-2-metylbutyryloksymetyl)-l-metylpyrrolidinium-kloridet og isolert som en blanding av diastereomerer (omtrent 40:60), smp. 76 - 78°C; ir (KBr) 1750 cm<-1>; pmr (CDC13) a) £5,8 (s, 2H), 4,8 - 3,9
(m, 3H), 3,1 (s, 3H), 2,8 - 2,0 (m, 5H), 1,5 (d, 3H), 1,2 (d, 3H) og 0,9 (t, 3H) ppm; b)&5,5 (s, 2H), 4,8 - 3,9 (m, 3H),
3,5 (s, 3H), 2,8-2,0 (m, 5H), 1,6 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), og 0,9 (t, 3H), ppm.
Analyse beregnet for C^H^CINC^: C, 57,70; H, 9,69; N, 5,61. Funnet: C, 57,56; H, 9,87; N, 5,79.
EKSEMPEL XIII
l-( d, 1- 2- metvlbutyryloksymetyl) kinuclidinium- klorid:
Klormetyl d,1-2-metylbutanoat "(1,5 g, 0,01 mol) og kinuclidin (1,1 g, 0,01 mol) ble blandet sammen og omrort ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende olje ble utgnidd med eter til Ä gi et hvitt, hygroskopisk faststoff med smp. 134 - 137°C (2,0 g, 0,008 mol, 77%), pmr (CDC13) 8 5,6 (s, 2H), 3,0 (bt, 6H),
3,3 (bt, 1H), 2,8 - 1,8 (m, 7H), 1,8 - 1,3 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) og 0,9 (t, 3H) ppm.
Analyse beregnet for C13H24<C>1N02: C, 59,64; H, 9,24; N, 5,35. Funnet: C, 59,50; H, 9,48; N, 5,09.
EKSEMPEL XIV
1- ( d, 1- 2- metylbutyryloksymetyl) -- 3- acetoksykinuclidinium- klorid: Forbindelsen ble fremstilt ved samme metode som 1-(d,1-2-metyl-butyryloksymetylkinuclidinium-kloridet. Smp. 130 - 133°C;
ir (KBr) 1730 cm<-1>; pmr (CDC13) 5,8 (s, 2H), 5,4 - 5,1 (m, 1H),
4,8-3,4 (m, 7H), 2,8-2,0 (m, 8H), 2,0-1,4 (m, 2H),
1,2 (d, 3H) og 0,9 (t, 3H) ppm.
Analyse beregnet for C15H26C1N04: C, 56,33; H, 8,19; N, 4,38. Funnet: C, 56,10; H, 8,30; N, 4,08.
For typiske sntiperspirasjonsmidler for topisk pÄfÞring kan hvilke som helst av forbindelsene kombineres med en hvilken som helst utvortes bÊrer som er sikker for pÄfbring i armhulen. BÊreren kan vÊre fast, flytende eller aerosolformet. BÊrere som tjener de ovennevnte formÄl er angitt i REMINGTON<1>S FHARMACEUTICAL SCIENCES (14. utgave), 1970 og teksten COSMETICS, SCIENCE AND TECHNOLOGY, H.D. Goulden et al, Interscience Publischers (1957), sidene 5, 717-31, 826-9, 1016, 1211, 1255 og 1266.
Saltene av forbindelse hvori X- representerer et annet anion
enn Cl<-> ble fremstilt ved hjelp av kjente kjemiske metoder. SĂ„ledes ble f.eks. det kvaternĂŠre ammoniumklorid-salt omdannet til det tilsvarende alkylsulfatsalt ved opplĂžsning av en ekvivalent av det kvaternĂŠre ammoniumklorid i et organisk lĂžsningsmiddel som f.eks. etanol inneholde natriumalkylsulfat,
f.eks. natriumbutylsulfat, natriumoktylsulfat eller natrium-dodesylsulfat og Ä fjerne det utfelte natriumklorid ved filtrering. Mange av de andre salter enn kloridene ble oppnÄdd som lavtsmeltende voksaktige faststoffer eller som oljer.
For Ä pÄvise og bedÞmme forbindelsenes antiperspirantvirkning
ble det foretatt tester i samsvar med det fĂžlgende.
FĂžlgende ytterligere forbindelse i samsvar med oppfinnelsen ble fremstilt ved Ă„ fĂžlge de ovenfor beskrevne eller andre kjente metoder.
Underarms- antiperspirant- test: Metode A
Testforbindelsene ble opplÞst i 90% etanol, 10% isopropyl-myr.istat (IPM) med en konsentrasjon pÄ 0,013 M. Test-opplÞsningen (0,10 ml) ble pÄfÞrt 2 x 2 cm vev-kvadrater testet til 2,5 cm klebebÄnd og umiddelbart festet til innsiden av underarmen pÄ frivillige forsÞkspersoner. Underarmen ble sÄ innhyllet i en polyesterfilm. Tre timer etter pÄfÞring ble det okkluderende preparat fjernet, og underarmen ble vasket med sÄpe og vann og tÞrket. En time etter vasking ble inhibering av svetting visualisert ved hjelp av jod-stivelsesmetoden i henhold til Wada, M., Science, 111, 376 (1950). Svette-hindring ble bedÞmt
pÄ en skala fra 0 til 4+ definert som fÞlger:
0 = ingen hindring; 1 = minst en av de fire kanter kan sjeldnes; 2 = minst to kanter kan sjeldnes, moderat hindring; 3 = tre eller fire kanter kan sjeldnes, neste fullstendig hindring; 4 = total svettehindring i pÄ-fÞringsomrÄdet; 4+ = total hindring som sprer seg lateralt utenfor pÄfÞringsomrÄder. Resultatene for hver forbindelse ble bedÞmt som gjennomsnitt for to personer og er gjengitt i den etterfÞlgende tabell:
Underarms- antiperspirant- test: Metode B
En ytterligere gruppe av forbindelser ble testet med hensyn til antiperspirant-virkning pÄ human-underarmer som tidligere beskrevet for metode A. Forbindelsene ble imidlertid testet med en konsentrasjon pÄ enten 0,015 m eller 0,03 m (0,10 ml pÄfÞring) i etanol/iso-propyl-myristat (9:1). Hindring av perspirering ble visualisert; ved av jod-stivelsesmetoden fem timer etter pÄfÞring og bedÞmt pÄ en skala fra 0 til 4+ definert som fÞlger: 0 = ingen hindring; 1 = minst en av de fire kanter kan sjeldnes"; 2 = minst to kanter kan sjeldnes, moderat hindring; 3 = tre eller fire kanter kan klart sjeldnes, nesten fullstendig hindring; 4 = total svettehindring i pÄfÞringsomrÄder; 4+ = total hindring og sprer seg lateralt utenfor pÄfÞringsomrÄdet.
Resultatene er gjengitt i den etterfĂžlgende tabell:
Underarms- antiperspirasjons- test: Metode C
MĂ©d mindre annet er angitt var den anvendte metode som tidligere beskrevet for metode A.
FĂžlgende subjektive bedĂžmmelsessystem ble anvendt:
0 = ingen svettehindring
1 = delvis hindring, en kant kan klart sjeldnes
2 = delvis hindring, to kanter kan sjeldnes klart
3 = delvis hindring, tre kanter kan sjeldnes klart
4 = total svettehindring
4+= lateral spredning av total hindring.
Den etterfÞlgende tabell gir gjennomsnitlig aktivitet for fem forsÞkspersoner for et antall av forbindelser i test-rekkene. Mengden av forbindelse pÄfÞrt i hvert tilfelle var 3 yUm i 100 ^um bÊrer (etanol:isopropyl-myristat, 9:1). For gjennomsnitlig bedÞmmelse ble grad 4+ betraktet som grad 4.
Underarms- antiperspirasjons- test: Metode D
Med eneste unntagelse selve pÄfÞringsmÄte for forbindelsene er denne test den samme som beskrevet for metode C. OpplÞsningene av forbindelsene ( 50 ^um ved 0,03 M i etanol) ble pÄfÞrt direkte pÄ overflaten av huden under anvendelse av klebebÄnd for Ä definere kantene av test-firkatene (2 cm x 2 cm). Etter pÄfÞring av forbindelsene fikk de flyktige lÞsningsmidler avdampe og forsÞksperson-en ble instruert om Ä unngÄ berÞring av de behandlede omrÄder. Tre timer etter pÄfÞringen ble klebebrikkene fjernet. Fem timer etter pÄfÞringen ble testoverflÄtene vasket med sÄpe og vann, tÞrket og forsÞkspersonen bedÞmt under varmepÄkjenning ved hjelp av stivelses-jod-metoden. Aktiviteten ble bedÞmt pÄ en skala fra 0 til 4, definert som fÞlger: 0 = ingen hindring; 1 = minst en av fire kanter kan sjeldnes; 2 = minst to kanter kan sjeides,-, moderat hindring; 3 = tre eller fire kanter kan klart sjeldnes, nesten fullstending hindring; 4 = total svette-hindring i pÄfÞringsomrÄdet. Resultatene for hver test-forbindelse ble bedÞmt over fire forsÞkspersonene.
Resultatene er gjengitt i den etterfĂžlgende tabell.
For sammenligningsgrunnlag ble det foretatt forsÞk med albino-mus for Ä undersÞke de relative doser av forbindelsene som fremkalte en mydriatisk respons idet en slik modell tilveiebringer en mÄling av bivirkninger nÄr huden utsettes for antikolinergika som f.eks. sammenligningssubstansen skopolamin-metylnitrat, jevnfÞr det fÞlgende.
Mydriase- testinq- museĂžyne
HÄrlÞse albino-mus ble valgt som en modell for Ä under-sÞke de relative forbindelsesdoseringer som frembragte en mydriatisk respons ved dermal pÄfÞring. Denne modell tilveiebringer en mÄling av bivirkningene for dermal eksponering for anticholinergika.
HÄrlÞse hunn-albino-mus ble tilveiebragt fra Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Hver forbindelse ble tilfÞrt over et omrÄde av doseringer og hvert dosenivÄ ble tilfÞrt en gruppe pÄ fire mus og den mydriatiske respons ble sammenlignet med en ubehandlet kontroll-gruppe. Denne respons var gradert subjektivt ved en skala pÄ 0 til 100% i 10% intervaller med 0% = kontroll (ubehandlet) og 100% = maksimal mulig dilatering.
Den dermale dosering ble pÄfÞrt en liten gassbindlapp (areal ca. 2 cm 2) i 50 ^um etanol:isopropylmyristat (9:1) og okkludert med en klebefilm pÄ den dorsale hudoverflate i 3 timer.
Respons-profilene for skopolamin-metylnitrat og for en representativ forbindelse i samsvar med oppfinnelsen med formel viser en ikke sammenlignbar stor forskjell mellom de mengder av den representative forbindelse i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og kontroll-forbindelsen skopolamin-metylnitrat nÞdvendig for Ä frembringe lignende responser, med en forskjell grovt anslÄtt at forbindelser i samsvar med oppfinnelsen synes Ä ha omtrent 100 ganger mindre tendens til Ä frembringe en tydelig mydriatisk respons etter dermal tilfÞrsel, kvantifisert etter oppsetting av grafiske kurver som nevnte i det foregÄende.

Claims (1)

1. Aminderivater med antiperspirantvirkning, karakterisert ved at de har formel hvori
1*2 er hydrogen eller Cj-Cg alkylgruppe, R-. er en fenylgruppe og R4 er en C^-Cg alkylgruppe, en C4-Cg cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe, eller R3 er en fenylgruppe og R2 og R4 sammen med det ct-karbonatom som de er knyttet til danner en cykloalkylengruppe med 3-5 karbonatomer, eller R2» R3 og R4 sammen med det ct-karbonatom som de er knyttet til danner en adamantyl-gruppe, R,-, R^ og R7 er hver en C^-Cg alkylgruppe, eller R5 er en C-^-Cg alkylgruppe og Rg og R^ sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en morfolin-, pyrrolidin - eller imidazol-ring eventuelt substituert med en c-^-c4 alkylgruppe, eller R,., Rg og R^ sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en kinuclidinring eventuelt substituert med en C'2_C5 al^an°yl°ksY9ruPPe'°9 YP" i representerer et halogen-idion eller et ekvivalent organisk eller uorganisk enverdig anion.;2. Aminderivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er d,l-ct-cyklopentyl f enylacetoksymety 1-1-met yl-pyrrolidin -derivatet med formel hvor Yv har den ovenfor angitte betydning.;3. Antiperspirantmidler for topisk pÄfÞring, karakterisert ved at de inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel hvori;1*2 er hydrogen eller en C^-Cg alkylgruppe, R^ er en fenylgruppe og R^ er en C^-Cg alkylgruppe, en C^-Cg cykloalkylgruppe eller en fenylgruppe, eller R^ er en fenylgruppe og R2 og R^ sammen med det ct-karbonatom som de er knyttet til danner en cykloalkylengruppe med 3-5 karbonatomer, eller R2, R^ og R^ sammen med det ct-karbonatom som de er knyttet til danner en amadantylgruppe, R,., R& og R7 er hver en C-^-Cg alkylgruppe, eller R5 er en C^-Cg alkylgruppe og Rg og R^ sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en morfolin-, pyrrolidin-eller imidazol-ring eventuelt substituert med en C,-c. alkylgruppe, eller R5, Rfi og R7 sammen med det nitrogenatom som de er knyttet til danner en kinuclidinring eventuelt substituert med en C2~ C5 al^anoyloksygruppe > oq Y representerer et halogenid-ion eller et ekvivalent organisk eller uorganisk enverdig anion.
NO784229A 1977-12-16 1978-12-15 Aminderivater med antiperspirantvirkning samt antiperspirantmidler for topisk paafoering NO148776C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86121077A 1977-12-16 1977-12-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784229L NO784229L (no) 1979-06-19
NO148776B true NO148776B (no) 1983-09-05
NO148776C NO148776C (no) 1983-12-14

Family

ID=25335183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784229A NO148776C (no) 1977-12-16 1978-12-15 Aminderivater med antiperspirantvirkning samt antiperspirantmidler for topisk paafoering

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5498711A (no)
AR (1) AR222478A1 (no)
AT (1) AT366380B (no)
AU (1) AU531835B2 (no)
CA (1) CA1102345A (no)
DE (1) DE2854308A1 (no)
DK (1) DK534178A (no)
ES (1) ES476048A1 (no)
FR (1) FR2422624A1 (no)
GB (1) GB2010270B (no)
IE (1) IE48012B1 (no)
IT (1) IT1101735B (no)
NL (1) NL7812257A (no)
NO (1) NO148776C (no)
SE (1) SE436027B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045055A1 (de) * 1980-11-29 1982-07-01 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen
JPS5993075A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Shionogi & Co Ltd ïŒ‘âˆ’ăƒ•ă‚żăƒȘă‚žăƒ«âˆ’ïŒ•âˆ’ăƒ•ăƒ«ă‚Șăƒ­ă‚Šăƒ©ă‚·ăƒ«èȘ˜ć°Žäœ“ăźèŁœé€ æł•
US4824676A (en) * 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US5008111A (en) * 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
FR2703046B1 (fr) * 1993-03-26 1995-05-05 Poudres & Explosifs Ste Nale Procédé de préparation d'oxalates et d'halogénoglyoxalates alpha- monohalogénés et nouveaux oxalates et halogénoglyoxalates alpha-monohalogénés .
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5962505A (en) * 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
US6433003B1 (en) 1999-04-23 2002-08-13 Arthur M. Bobrove Method for treating hyperhidrosis in mammals
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
EP1896038B1 (en) 2005-06-03 2016-11-09 Acrux DDS Pty Ltd Method and composition for testosterone transdermal delivery
US20100222393A1 (en) * 2005-12-30 2010-09-02 Naresh Kumar Muscarinic receptor antagonists
PT2219603E (pt) 2007-11-02 2014-09-02 Acrux Dds Pty Ltd Piperazinas como agentes antimalariais
EP2903614B1 (en) * 2012-10-05 2021-09-29 Sphaera Pharma Pte. Ltd Novel compounds, their synthesis and their uses
DE102013013397A1 (de) 2013-08-13 2015-03-12 Epinamics Gmbh Aerosolspender fĂŒr transdermal wirkende pharmazeutische Zusammensetzungen
CN110041264A (zh) * 2019-04-11 2019-07-23 èŽș淞歊陹 äž€ç§é‡‘ćˆšçƒ·ćŸșć’Ș攑类犻歐æ¶Čäœ“ćŠć…¶ćˆ¶ć€‡æ–čæł•

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL101555C (no) * 1955-03-19
BE798253A (nl) * 1973-04-16 1973-10-16 Bekaert Sa Nv Zitmeubel
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts

Also Published As

Publication number Publication date
AU531835B2 (en) 1983-09-08
GB2010270B (en) 1982-10-20
GB2010270A (en) 1979-06-27
DE2854308A1 (de) 1979-06-21
DK534178A (da) 1979-06-17
IE782499L (en) 1979-06-16
AR222478A1 (es) 1981-05-29
CA1102345A (en) 1981-06-02
ES476048A1 (es) 1979-11-01
FR2422624B1 (no) 1983-10-14
IT7830735A0 (it) 1978-12-12
IT1101735B (it) 1985-10-07
AT366380B (de) 1982-04-13
FR2422624A1 (fr) 1979-11-09
IE48012B1 (en) 1984-09-05
JPS5498711A (en) 1979-08-03
SE436027B (sv) 1984-11-05
NL7812257A (nl) 1979-06-19
NO784229L (no) 1979-06-19
NO148776C (no) 1983-12-14
SE7812911L (sv) 1979-06-17
ATA901478A (de) 1981-08-15
AU4264678A (en) 1979-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148776B (no) Aminderivater med antiperspirantvirkning samt antiperspirantmidler for topisk paafoering
Turner et al. Studies on imidazole compounds. I. 4-Methylimidazole and related compounds
US3741989A (en) Lactonic acetals
Keagle et al. Tropanone and its Homologs
US2695301A (en) 2-(1-methyl) pyrrolidylmethyl benzilate and salts thereof
DK290779A (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1-desoxynojirmycin og n-substituerede derivater deraf
ATE4079T1 (de) Substituierte triazolylmethyl-tert.-butylcarbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel sowie als zwischenprodukte.
Toy et al. d-and l-Polyconidine
US2841584A (en) Hexahydropyridazine, derivatives thereof, and process
US4152328A (en) 2-phenoxy-5-trifluoromethylpyridine compounds and process for preparation thereof
ES250753A1 (es) Procedimiento para la obtencion de los anhidridos y amidas de acido graso 0, 0-dialquilditiofosforilico utilizables como materias activas para los insecticidas
Denise et al. Reactivity of N-disubstituted aminocarbene complexes of chromium: nitrogen to carbon migration of the benzyl and allyl groups following alkyne insertions
Hurd et al. Reaction of propiolactone with heterocyclic amines
DE1470022A1 (de) Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen
ES471960A1 (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos que contie- nen enlaces de fosforo-carbono-nitrogeno
US2880209A (en) Piperazine quaternary salts having parasitical activity and method of making
US2993934A (en) Derivatives of pentachlorophenol
US2640055A (en) Amides
US3117976A (en) Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates
US2828340A (en) Hydroxy-lower-alkyl-bis(cyclohexylpropyl) amines, salts thereof, and preparation thereof
KRUG et al. Unsaturated Cyclic Sulfones. II. Displacement and Elimination Reactions
CH460773A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen
US3322778A (en) Novel ether derivatives of benzmorphans
US4182877A (en) Substituted anthranilates
US2907766A (en) Piperazine derivatives