NO147752B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner Download PDFInfo
- Publication number
- NO147752B NO147752B NO803696A NO803696A NO147752B NO 147752 B NO147752 B NO 147752B NO 803696 A NO803696 A NO 803696A NO 803696 A NO803696 A NO 803696A NO 147752 B NO147752 B NO 147752B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- mol
- trimethyl
- methoxy
- octahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 2-cyclopropylethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UVURDHLVFLSCLV-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfanylpropane;sodium Chemical compound [Na].CCCSCCC UVURDHLVFLSCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 11
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 11
- UPVCRZBVVOXMDA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CN(C)C UPVCRZBVVOXMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZJFPQVBARDXZPX-UHFFFAOYSA-N 2,6-methano-3-benzazocine Chemical class C1=CC=C2C(C3)=CC=NC3=CC2=C1 ZJFPQVBARDXZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTICGZOOKCTTML-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCC1 ZTICGZOOKCTTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCCC1 VABYVFZVTIDNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- IYSFGELIIVBTRB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclobutylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCC1 IYSFGELIIVBTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQIREFMSWXIEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybutanoyl chloride Chemical compound COCCCC(Cl)=O IMQIREFMSWXIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHZHSWKHQUFRX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)CCC(=S)Cl Chemical compound C(CCC)CCC(=S)Cl ACHZHSWKHQUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCDQAMHTNJKCM-UHFFFAOYSA-N CSC.[Li] Chemical compound CSC.[Li] LZCDQAMHTNJKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-UHFFFAOYSA-N ac1l4avw Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CCNC1C2 NSLKFRGZLUIUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- ZVKFERWDKRGIRU-UHFFFAOYSA-N pentanethioyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=S ZVKFERWDKRGIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1-thiolate Chemical compound [Na+].CCC[S-] XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner, som kan brukes som analgetiske midler og analgetiske antagonister.
US-patent nr. 3.932.422 beskriver bruken av visse 3-acyl-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo(g)-kinoliner som mellomprodukter for fremstilling av 1,2,3,4, 5,6-heksahydro-ll(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner. Selv under de mest gunstige reaksjonsbetingelser vil man imidlertid ved hjelp av forannevnte fremgangsmåte som et biprodukt få fremstilt betydelige mengder av 2-substituerte-1, 2", 3 , 4 , 4a, 5 ,10 ,10a-oktahydro-3 , 5-etenobenzo (g) kinoliner, slik at man i betydelig grad senker utbyttet av hovedproduktet, nemlig nevnte 2,6-metano-3-benzazociner.
I norsk utlegningsskrift nr. 146326 beskrives verdi-fulle mellomprodukter med formelen:
som kan betegnes som lavere-alkyl l-R^-3-R5CO-4aa-R2-5a-R4~ 6-R2„-7-R2-8-R2,~9-R2„, -1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo(g)kinolin-3-karboksylater og som kan brukes i en ny fremgangsmåte (kfr. norsk utlegningskrift nr. 147106) for fremstilling av 3-R.^-e (eq) -R4~7-R2„-8-R2-9-R2 ,-10-R2„, - 11(ax)-R^-ll(eq)-CH2CH2COR^-2,6-metano-3-benzazociner med følgende formel:
og hvor, i både formel I og II,
R^ er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkynyl, halogen-lavere-alkenyl, cykloalkyl med 3-7 ringkarbonatomer, cykloalkyl-laverealkyl inneholdende 3-7 ringkarbonatomer med 1-7 karbonatomer i alkyldelen, 2- eller 3-furylmetyl, hvor sistnevnte 2- eller 3-fenylmetylgrupper videre på de usubstituerte ringkarbonatomer kan være substituert med 1-3 metylgrupper, fenyl-lavere-alkyl eller fenyl-lavere-alkyl substituert på fenylringen med 1-2 grupper fra gruppen bestående av halogen (her inngår brom, klor og fluor), lavere-alkyl, hydroksy, lavere-alkanoyloksy, laverealkoksy, lavere-alkylmerkapto, trifluormetyl, amino, lavere-alkanoyl-amino eller en enkel metylendioksygruppe knyttet til de til-støtende karbonatomer;
R2, R2' ' R2" °^ R2'" er ^ver hydrogen, eller tre av dem er hydrogen og det fjerde er halogen (her inngår brom, klor eller fluor), lavere-alkyl, hydroksy, lavere-alkanoyloksy, lavere-alkoksy, lavere-alkylmerkapto, trifluormetyl, nitro, amino, lavere-alkanoylamino, lavere-alkoksykarbonyl-amino eller fenyl, eller to av de tilstøtende slike grupper kan tilsammen danne metylendioksy;
R3 er hydrogen eller lavere-alkyl;
R^ er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, lavere-alkyltio-lavere-alkyl, lavere-alkyl-sulfinyl-lavere-alkyl, fenyltio-lavere-alkyl, fenyl-sulfinyl-lavere-alkyl, lavere-alkenyl eller halogen-lavere-alkyl, eller R^ og R^ tilsammen danner to-verdig lavere-alkylen, ~(CH2^n-' nvor n er 3 eller 4;
R5 er lavere-alkyl, lavere-alkyltio-laverealkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy, cykloalkyl med 3,7 rinkarbonatomer, cykloalkyl-lavere-alkyl inneholdende 3-7 ringkarbonatomer med 1-7 karbonatomer i alkyldelen,
2- eller 3-furyl, 2- eller 3-furyl-(CH_2 ) m, hvor m er fra 2 til 4, eller hvor slike 2- eller 3-furyl eller 2- eller 3- furyl-(CH2)m~grupper kan være substituert på de usubstituerte ringkarbonatomer med 1-3 metylgrupper, fenyl, fenyl-(CH2)m eller fenyl eller fenyl-(CH2) substituert på fenylringen med 1-2 grupper tatt fra gruppen bestående av halogen
(her inngår brom, klor og fluor), lavere-alkyl, hydroksy, lavere-alkanoyloksy, lavere-alkoksy, lavere-alkylmerkapto, trifluormetyl, amino, lavere-alkanoyl-amino, eller en enkel metylendioksygruppe knyttet til de tilstøtende karbonatomer; og Alk er lavere-alkyl.
Ovennevnte US-patent beskriver en fremgangsmåte
for fremstilling av forbindelser med formel II som innbe-fatter at man oppvarmer et l-R^-3-R^,-CO^aa-R^-Sa-R^-G-R2„-7-R2-8-R2,~9-R2„, -1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo(g)kinolin med formel Ia med maursyre i et inert organisk oppløsningsmiddel eller med et benzyl-di-lavere-alkylammoniumformiat eller et tri-lavere-alkylammoniumformiat. Produktene med formel II kan fremstilles ved å ringåpne ut-gangsmaterialet med formel I ved å bryte bindingen som er angitt med bokstaven (b). Denne fremgangsmåte fremstiller også, ved at man bryter opp bindingen som er angitt ved (a) fulgt av en ringslutning av R^,CO-karbonylgruppen til nitrogen-atomet, betydelige mengder av l-R^-2-R^ , ^aa-R^-Sa-R^-6-R2„-7-R2,-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-3,5-etenobenzo-(g)kinoliner med formel III hvorved man senker utbyttet av hovedproduktet med formel Ila. De to transformasjoner er angitt ved følgende reaksjonsskjerna:
hvor R^, R2, ^2'' R2"' R3 °^ R4 ^ar samme betydning som angitt ovenfor og R5, er hydrogen, lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den ovenfor angitte formel II, hvor R1 er lavere-alkyl; R2,, R2„ og R2„, hver er hydrogen; R2 er hydroksy;
R3 er hydrogen eller lavere-alkyl; R^ er lavere-alkyl; og
R^ er lavere-alkyltio-lavere-alkyl, lavere-alkoksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksy, (C3-C,-) cykloalkyl e.ller (C3~C5)-cykloalkyl-lavere-alkyl.
Med betegnelsene lavere-alkyl og lavere-alkoksy for-stås i sistnevnte sammenheng grupper som inneholder 1-4 karbonatomer. Videre, eksempler på cykloalkylgrupper med 3-5 ringkarbonatomer er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og 2-metylcyklobutyl.
De ovenfor sist angitte forbindelser med formel II
som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, oppnås ved at man med vandig hydrobromsyre eller med natriumpropylsulfid spalter en tilsvarende forbindelse med formel II hvor en av R2, R2, , R2„ og R-jn, er alkoksy, idet de andre radikalene har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelser med spesielt fordelaktig virkning
oppnås ved at man fremstiller forbindelser hvor R^ er 2-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyletyl eller 2-cyklopentyletyl og R^, R^ og R^ hver er metyl.
Når vandig hydrobromsyre brukes for å frembringe spaltingen, så kan reaksjonen utføres ved å koke en oppløs-ning av eteren under tilbakeløp i vandig hydrobromsyre og forbindelsen isoleres enten direkte fra reaksjonsblandingen i form av hydrobromidsaltet eller fra en nøytral oppløsning i form av den frie base.
Når natriumpropylsulfid brukes for å spalte eteren, utføres reaksjonen ved at man koker under tilbakeløp en opp-løsning av eteren i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid (DMF), med et molart overskudd av natrium-propylsulf idet , som kan fremstilles ved å tilsette propanetiol til natriumhydrid.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i stereokjemiske isomere former, dvs. optiske isomerer og geometriske isomerer. Hvis det er ønske-lig, kan isolering eller fremstilling av visse spesielle stereokjemiske former oppnås ved å anvende kjente prinsipper.
I den nomenklatur som brukes for forbindelser med formel II, betyr "ax" aksial og "eq" ekvatorial, og konfigurasjonen er gitt med henvisning til den hydroaromatiske ringen. Så-
ledes er 6(eq), 11 (ax) forbindelser med formel II i cis-konfigurasjonen, mens 6(eq), 11(eq) forbindelser er i trans-konfigurasjonen.
I den nomenklatur som er brukt for forbindelser med formlene I, Ia og III, så er igjen konfigurasjonene angitt med henvisning til den hydroaromatiske ringen, og betegnelsen "3" indikerer cis-konfigurasjonen med hensyn til den angitte 2,5-metanobroen i forbindelser med formel I, eller 3,5-etenobroen i forbindelser med formel III. Følgelig vil betegnelsen "a" indikere trans-konfigurasjonen med hensyn til de samme grupper.
Strukturen på forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått ved hjelp av syntese-veien, elementæranalyse og ved infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektra. Retningen på reaksjonene og produktenes homogenitet ble rutinemessig undersøkt ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi .
Forbindelser med den generelle formel II hvor R^ f.eks. er lavere-alkyl, fenyl eller fenyl-lavere-alkyl,
som beskrives i ovennevnte US-patent nr. 3.932.422, er kjent for å være virksomme som narkotiske antagonister og narkotiske analgetika, og begge disse aktiviteter har blitt funnet hos forbindelser i den samme generelle klassen, hvilke forbindelser er homologe med henblikk på R^-lavere-alkyl- eller
-fenyl-lavere-alkyl-gruppen. Man har funnet at hele "familier" av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en overraskende grad av aktivitetsspesifisitet, avhengig av R^-gruppens betydning. Således har forbindelser hvor R^
er 2-cykloalkyletyl (nedenstående eksempler 1-3 og 17), lavere-alkyltio-lavere-alkyl (nedenstående eksempel 7 og 10),
lavere-alkoksy-lavere-alkyl (nedenstående eksempel 8)
eller visse spesifikke lavere-alkylgrupper slik som pentyl (nedenstående eksempel 4) eller 3-metylbutyl (nedenstående eksempel 5), generelt blitt funnet å ha narkotiske antagonist-egenskaper, mens forbindelser hvor er lavere-alkoksy (nedenstående eksempel 9), cykloalkyl (nedenstående eksempler 11-13) eller cykloalkylmetyl (nedenstående eksempler 14 og 15) generelt har blitt funnet å ha egenskaper som morfin-lignende narkotiske analgetika.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene er ukorrigerte hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
En oppløsning av 0,013 mol 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-metoksy,11(eq)-(3-okso-5-cyklopropylpentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin i 65 ml DMF ble tilsatt en oppløsning av 0,065 mol natriumpropylsulfid fremstilt ved å tilsette 5,9 ml propanetiol til 2,7 g (0,065 mol) av en 50% mineraloljedispersjon av natriumhydrid. Blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer, deretter avkjølt og helt over i en oppløsning av 65 g ammoniumklorid i 325 ml vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter og de samlede eterlag ble ekstrahert med 150 ml 0,IN metan-sulfonsyre. De sure ekstraktene ble gjort basisk ved å tilsette et overskudd av ammoniumhydroksyd, og blandingen ble igjen ekstrahert med dietyleter. De samlede eterekstrakter ble vasket en gang med vann, en gang med natriumkloridopp-løsning, og deretter tørket, filtrert og fordampet til tørrhet, og dette ga 4,3 g av et glass som ble utkrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 1,1 g 3,6(eq),-11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-5-cyklopropyl-pentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazociner, smeltepunkt 128-130°C.
En del av den frie basen ble omdannet til hydrokloridsaltet og man fikk et salt som smeltet ved 271-273°C (utkrystallisert fra etanol).
Eksempel 2
En oppløsning av 12,7 g (0,032 mol) av 3,6(eq), 11(ax)-trimetyl-8-metoksy-ll(eq)-(3-okso-5-cyklopentyl-pentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin i 127 ml 48% med hydrobromsyre ble omrørt og kokt under til-bakeløp i 2 timer og så avkjølt, og blandingen ble så gjort basisk ved å tilsette natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og de samlede eterekstrakter vasket 2 ganger med vann, 1 gang med natriumkloridoppløsning, så tørket og filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk 12,0 g av en sirup som ble oppløst i etanol og behandlet med et molart overskudd av svovelsyre. Produktet 1 form av sulfatsaltet ble oppnådd ved fortynning av blandingen med dietyleter, og saltet ble utkrystallisert med etanol, hvorved man fikk 4,8 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-11(eq)-(3-okso-5-cyklopentylpentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinsulfat, smeltepunkt 230-2 35°C.
Eksempel 3
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel IA i norsk utlegningsskrift nr. 146 . 326 fikkman fremstilt etyl-7-metoksy-l,4aa,5a-trimetyl-3-(3-cyklobutyl-l-oksopropyl)-1/2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo(g)kinolin-3-karboksylat (12,4 g, 26%, smeltepunkt 121-123°C fra heksan) ved å omsette 36,0 g (0,105 mol) etyl 7-metoksy-l,4aa,5a-trimetyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo(g)-kinolin-3-karboksylat med 0,115 mol litiumdiisopropylamid og omsetter det resulterende salt med 7,7 g (0,052 mol) cyklobutanpropionylklorid.
En oppløsning av 12,4 g (0,027 mol) av dette produkt ble kokt med 50 ml trimetylammoniumformiat i 20 minutter ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 4. Produktet ble isolert i form av metansulfonatet som ble utkrystallisert fra aceton/dietyleter, hvorved man fikk 8,3 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-metoksy-ll(eq)-(3-okso-5-cyklobutylpentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinmetansulfonat, smeltepunkt 153-155°C.
Sistnevnte forbindelse (5,5 g, 0,012 mol) ble spaltet med 35 ml 48% hydrobromsyre, og produktet ble isolert i form av hydrokloridsaltet, og man fikk 3,9 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-5-cyklobutylpentyl)-1,2, 3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinhydroklorid, smeltepunkt 271-275°C.
Ved å bruke samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2, ble de følgende forbindelser med formel II fremstilt, og R2 er i hvert enkelt tilfelle hydroksy.
Eksempel 4
3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-oktyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinhydro-klorid (20,1 g), smeltepunkt 252-255°C (fra isopropanol) fremstilt ved å spalte 32,0 g (0,07 mol) 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-metoksy-ll(eq)-(3-oksooktyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin med 320 ml 48% hydrobromsyre. Metansulfonatet har smeltepunkt på 178-179°C (fra metanol)
og 2-naftalensulfonatet har et smeltepunkt på 195-198°C
(fra metanol)dietyleter).
Eksempel 5
3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-t-metylheptyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin-hydroklorid (3,6 g), smeltepunkt 260-263°C (fra isopropanol), fremstilt ved å spalte 4,0 g (0,0097 mol) 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-metoksy-ll(eq)-(3-okso-6-metylpentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin med 40 ml 48% hydrobromsyre. Metansulfonatet har et smeltepunkt på 189-191°C (fra aceton). Eksempel 6
3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-butyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin (1,3 g), smeltepunkt 170-173°C (fra etanol) fremstilles ved å spalte 5,8 g (0,0018 mol) 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-metaoksy-ll(eq)-(3-oksobutyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin med 5 8 ml 48% hydrobromsyre. Metansulfonatet har et smeltepunkt på 265-269°C (fra etanol/dietyleter).
Eksempel 7
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-(4-metyltio-butyryl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat, smp. 116-118°C (23,1 g fra heksan)
ble fremstilt ved omsetning av 34,3 g (0,1 mol) etyl l,4aa, 5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med 0,11 mol litium-
diisopropylamid i 600 ml av en oppløsning av THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 15,2 g (0,1
mol) 4-metyltiobutyrylklorid.
En oppløsning av 2 3,1 g (0,05 mol) av det foregående produkt i 150 ml trimetylammoniumformiat (TMAF) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter og dette ga 22,7 g av metyleteren isolert som metansulfonatet, smp. 139-142°C (fra aceton), og 10,3 g (0,0026 mol) av denne forbindelsen ble spaltet ved tilbakeløpskoking med 45 ml 48% hydrobromsyre hvilket ga 2,85 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-6-metyltioheksyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinetansulfonat, smp. 169-172°C (fra aceton).
Eksempel 8
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-(4-metoksybutyryl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat, smp. 91-95°C (43,3 g, fra heksan) ble fremstilt ved omsetning av 58,3 g (0,17 mol) etyl 1, 4act, 5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat med 0,20 mol litiumdiisopropylamid i 600 ml THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 28,0 g (0,21 mol) 4-metoksybutyrylklorid.
En oppløsning av 21,0 g (0,047 mol) av det oppnådde produkt i 120 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter og dette ga 15,0 g av en metyleter som ble isolert som metansulfonatet, smp. 144-147°C (fra aceton/dietyleter) og 11,6 g (0,0247 rnOl) av denne forbindelsen ble spaltet ved tilbakeløpskoking i en oppløsning av 0,124 mol natriumpropylsulfid i 300 ml DMF og dette ga 1,9 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl - 8-hydroksy-11(eq)-(3-okso-6-metoksyheksyl)-1,2,3, 4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinmetansulfonatet,
smp. 211-214°C (fra aceton).
Eksempel 9
Dietyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5, 10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3,3-dikarboksy-lat, smp. 81-85°C (28 g, fra pentan) ble fremstilt ved omsetning av 68,5 g (0,20 mol) etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo tg]-kinolin-3-karboksylat med 0,22 mol litiumdiiosopropylamid i 600 ml THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 21,6 g (0,20 mol) etylklorformiat.
En oppløsning av 10 g (0,24 mol) av det foregående produkt i 40 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 3
timer og dette ga 7,5 g av metyleteren (i form av en olje),
og 10,5 g (0,30 mol) av denne forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking med 75 ml 48% vandig hydrobromsyre og dette ga 6,2 g etyl 3-[3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin-ll(eq)-yl]propionathydroklorid, smp. 258-261°C (fra etanol).
Eksempel 10
Etyl 1, 4aot, 5a-trimetyl-7-metoksy-3- (4-propyltio-butyryl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksyl fremstilles ved omsetning av etyl l,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med en molekvivalent mengde av litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent mengde 4-propyltiobutyrylklorid.
En oppløsning av det foregående produkt i TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp og dette ga metyleteren som ble spaltet ved tilbakeløpskoking i en oppløsning av natriumpropylsulfid i DMF hvilket ga 3,6 (eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-11(eq)- (3-okso-6-propyltioheksyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinsulfat, smp. 198-202°C
(fra etanol/dietyleter).
Eksempel 11
Etyl 1, 4aa, 5<x-trimetyl-7-metoksy-3-cyklobutankarbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat (22 g som en olje) ble fremstilt ved omsetning av 20,0 g (0,058 mol) etyl 1,4a,a,5a-trimetyl-7-metoksy-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med et lite molart overskudd av litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent mengde cyklobutankarbonyl-klorid.
En oppløsning av 22 g (0,052 mol) av det foregående produkt i 110 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter og dette ga 5,3 g av metyleteren isolert som hydrokloridsaltet, smp. 111,0-113,5°C (fra etanol), og 0,50 g (0,0014 mol) av denne forbindelsen ble spaltet ved tilbake-løpskoking i en oppløsning av 0,0054 mol litiummetylsulfid i 7 ml DMF og dette ga 1,4 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-11(eq)-(3-okso-3-cyklobutylpropyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinhydroklorid, smp. 272-276°C (fra etanol/dietyleter).
Eksempel 12
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-cyklopentan-karbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat (57,8 g som en stråfarget sirup) ble fremstilt ved omsetning av 60,0 g (0,175 mol) etyl l,4aa, 5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med en molarekvivalent mengde litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 24,8 g (0,187 mol) cyklo-pentankarbonylklorid.
En oppløsning av 57,8 g (0,132 mol) av det foregående produkt i en oppløsning av 40,0 ml maursyre i 578 ml mesitylen, ble oppvarmet under tilbakeløp i ca. 16 timer og dette ga 43,7 g av metyleteren isolert i form av metansulfonatsaltet, smp. 85,0-88°C (fra etanol/dietyleter), og 6,8 g (0,019 mol) av den frie basen av sistnevnte forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking med 34 ml 48% vandig hydrobromsyre og dette ga 1,8 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-3-cyklopentylpropyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin, smp. 142-148°C (fra heksan).
Eksempel 13
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-cykloheksan-karbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat (10,3 g som en orangefarget olje) ble fremstilt ved omsetning av 30,0 g (0,087 mol) etyl l,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med en molarekvivalent mengde litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent mengde cykloheksankarbonylklorid.
En oppløsning av 29 g (0,064 mol) av det foregående produkt i 14 5 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter og dette ga 17,8 g av metyleteren isolert som oksalatsaltet, smp. 189-195°C (fra etanol/dietyleter) og 8,0 g (0,023 mol) av den frie basen av sistnevnte forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking i 2 timer med 40 ml 48% hydrobromsyre og dette ga 3,4 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-11(eq)-(3-okso-3-cykloheksylpropyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinmetansulfonat, smp. 212-217°C (fra etanol)dietyleter).
Eksempel 14
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-(l-okso-2-cyklobutyletyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metano-benzo [g] kinolin-3-karboksylat (20 g som en olje) ble fremstilt ved omsetning av 17,1 g (0,05 mol) etyl l,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med 0,055 mol litiumdiisopropylamid i 150 ml THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 6,6 g (0,05 mol)•cyklobutylacetyl-klorid.
En oppløsning av 20 g (0,045 mol) av det foregående produkt i 70 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter og dette ga 5,2 g av metyleteren isolert som metahsulfonatsaltet, smp. 166-168°C (fra aceton/dietyleter), og 2,4 g (0,0065 mol) av den frie basen av sistnevnte forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking i 40 minutter i 48% vandig hydrobromsyre hvilket ga 1,6 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-4-cyklobutylbutyl)-1,2,3, 4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinhydroklorid, smp. 278-281°C (fra isopropanol/metanol/dietyleter).
Eksempel 15
Etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-3-(l-okso-2-cyklopentyletyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat (70,9 g som en olje) ble fremstilt ved omsetning av 60,0 g (0,17 mol) etyl 1,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-1,2,3,4,4a,5 /10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat med en molarekvivalent litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent mengde cyklopentylacetyl-klorid.
En oppløsning av 70,9 g (0,156 mol) av det foregående produkt i 4 7,1 ml maursyre og 709 ml mesitylen ble oppvarmet under tilbakeløp og dette ga 37,3 g av metyleteren isolert som hydrokloridsaltet, smp. 239-241°C (fra etanol/dietyleter), og 8,9 g (0,021 mol) av sistnevnte forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking i 2 timer i 44,5 ml 48% vandig hydrobromsyre og dette ga 6,4 g 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-11(eq)-(3-okso-4-cyklopentylbutyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocinsulfat, smp. 192-196°C
(fra etanol/dietyleter).
Eksempel 16
Etyl 1, 4aa, 5tx-trimetyl-7-metoksy-3- (l-okso-2-cykloheksyletyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metano-benzo [g] kinolin-3-karboksylat (62,9 g som en gul sirup) ble fremstilt ved omsetning av 50,0 g (0,145 mol) etyl l,4aa,5a-trimetyl-7-metoksy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]kinolin-3-karboksylat med en molarekvivalent mengde litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med en molarekvivalent mengde cykloheksylacetylklorid.
En oppløsning av 62,9 g (0,13 mol) av det foregående produkt i 189 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 1
time og dette ga 23,0 g av metyleteren, og 8,0 g (0,020 mol) av denne forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking i 1 time i 40 ml 48% vandig hydrobromsyre til 2,6 3,6(eq),11(ax)-trimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-4-cykloheksylbutyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin, smp. 133-135°C (fra etanol).
Eksempel 17
Etyl 1,5a-dimetyl-7-metoksy-3-(l-okso-3-cyklopentyl-propyl)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo[g]-kinolin-3-karboksylat (38,9 g som en sirup) ble fremstilt ved omsetning av 30,2 g (0,092 mol) etyl 1,5a-dimetyl-7-metoksy-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-2,5-metanobenzo [g]-kinolin-3-karboksylat med en molarekvivalent mengde litiumdiisopropylamid i THF fulgt av omsetning av det resulterende litiumsalt med 18,8 g (0,117 mol) 3-cyklopentylpropionyl-klorid.
En oppløsning av 38,9 g (0,086 mol) av det foregående produkt i 19 5 ml TMAF ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter og dette ga 21,0 g av metyleteren isolert som oksalatsaltet, smp. 166-168°C (fra aceton/dietyleter), og 8,0 g (0,021 mol) av den frie basen av sistnevnte forbindelse ble spaltet ved tilbakeløpskoking i 2 timer i en opp-løsning av 40 ml 48% vandig hydrobromsyre og 10 ml iseddik hvilket ga 6,0 g 3,6(eq)-dimetyl-8-hydroksy-ll(eq)-(3-okso-5-cyklopentylpentyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin, smp. 114-116°C (fra acetonitril).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:
hvor er laverealkyl; R2,, R-jh og R2>u hver er hydrogen;
R2 er hydroksy; R^ er hydrogen eller laverealkyl; R^ er laverealkyl; og R^ er laverealkyltio-lavere-alkyl, laverealkoksy-laverealkyl, laverealkoksy, (C^-C^)cykloalkyl eller (C-^-C,-)-cykloalkyl-laverealkyl, karakterisert ved at man med vandig hydrobromsyre eller med natriumpropylsulfid spalter en tilsvarende forbindelse med formel II hvor en av R2, R2,, R2„ og R2„, er alkoksy, idet de andre radikalene har den ovenfor angitte betydning.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel II, hvor R2~gruppene har den ovenfor angitte betydning, R^ er 2-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyletyl eller 2-cyklopentyletyl, og R-^, R^ og R^ hver er metyl, karakterisert ved at man spalter en tilsvarende forbindelse med formel II hvor en av R-^-gruppene er metoksy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO803696A NO147752C (no) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO803696A NO147752C (no) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803696L NO803696L (no) | 1979-09-17 |
| NO147752B true NO147752B (no) | 1983-02-28 |
| NO147752C NO147752C (no) | 1983-06-15 |
Family
ID=19885782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803696A NO147752C (no) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO147752C (no) |
-
1980
- 1980-12-05 NO NO803696A patent/NO147752C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO803696L (no) | 1979-09-17 |
| NO147752C (no) | 1983-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU679053B2 (en) | Indoletetralins having dopaminergic activity | |
| JPS6363544B2 (no) | ||
| IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| EP0038177B1 (en) | Antiallergic imidodisulfamides, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| EP0045171B1 (en) | 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof | |
| NO311128B1 (no) | Substituerte aminoforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse av forbindelsene | |
| NL8601188A (nl) | Morfinanderivaten, therapeutische preparaten die deze derivaten bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten. | |
| EP0712845B1 (en) | Amine compounds, their production and use | |
| NO147752B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 11(eq)-(2-acyletyl)-2,6-metano-3-benzazociner | |
| CA1095909A (en) | 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor | |
| IE51566B1 (en) | Anitallergic imidodisulfamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| EP0106486A2 (en) | Improvements in or relating to novel octahydrobenz(f)isoquinolines | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| NZ205030A (en) | Optically pure isomers of trans-1-n-propyl-6oxodecahydroquinoline | |
| NO122926B (no) | ||
| PL128622B1 (en) | Process for preparing novel 2-azaergolins and 2-aza-8- or 9-ergolens | |
| NO843203L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| KR820000253B1 (ko) | 벤즈아조신 화합물을 제조하는 방법 | |
| US4214085A (en) | 11-[3-Oxo-ω-(2- and 3-furyl)-lower-alkyl]hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines | |
| US4202983A (en) | 11-(Lower-alkoxy- and lower-alkylthio-3-oxo-lower-alkyl)-hexahydro-2,6-m ethano-benzazocines | |
| CA1160228A (en) | Cycloalka¬4,5|pyrrolo¬2,3-g|isoquinolines |