NO146979B

NO146979B - DEVICE FOR HARDING OF EXTRADED BODIES.

Info

Publication number: NO146979B
Application number: NO762720A
Authority: NO
Inventors: Anton Heggenstaller
Original assignee: Anton Heggenstaller
Priority date: 1975-08-12
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1982-10-04
Also published as: FI68781B; AT356365B; NO762720L; DE2535989B2; FI68781C; FR2320822B1; SE7608250L; DE7525585U; NL7608056A; BE844888A; FI762273A; JPS5223180A; NL175393B; IL50236A; IT1064743B; IL50236A0; NL175393C; LU75577A1; NO146979C; ES450625A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye sennosidderivater med terapeutisk virkning særlig avførende virkning, og med øket oppløselighet i vann. Process for the production of new sennoside derivatives with therapeutic action, particularly laxative action, and with increased solubility in water.

Foreliggende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte til fremstilling av nye method for the production of new

sennosidderivater. Produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er terapeutisk aktive og er særlig egnet som av-føringsmidler og til anvendelse i sådanne. sennoside derivatives. The products from the method according to the invention are therapeutically active and are particularly suitable as laxatives and for use as such.

Cassia acutifolia (Alexandria sennae) Cassia acutifolia (Alexandria sennae)

og Cassia angustifolia (Tinnevelly sennae) and Cassia angustifolia (Tinnevelly sennae)

er fra gammel tid anvendt som avførings-midler, men tiltross herfor er det først has been used as a laxative since ancient times, but despite this it is the first

nylig fastslått (se U.S. patent 2 350 295) recently established (see U.S. Patent 2,350,295)

bestemte anthrachinoide glucosider som certain anthraquinoid glucosides which

årsak til deres virkning. Utarbeidelsen av cause of their effect. The preparation of

en kjemisk undersøkelsesmetode for sennosidene (se Journal of Pharmacy and Phar-macology, 1950, bind 2, sider 807—813) a chemical method of investigation for the sennosides (see Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1950, vol. 2, pages 807-813)

førte til en forbedret standardisering av led to an improved standardization of

planteekstraktene så at disse kunne anvendes i terapien på basis av en kvanti-tativ bestemmelse av deres innhold av the plant extracts so that these could be used in therapy on the basis of a quantitative determination of their content of

aktive sennosider med derav følgende nøy-aktige dosering. active sennosides with the consequent precise dosage.

Man antar at de hovedsakelig laksa-tive sennastofer er to glucosider som betegnes som Sennosid A og Sennosid B. It is assumed that the mainly laxative senna substances are two glucosides known as Sennoside A and Sennoside B.

Begge disse glucosider har samme empiriske formel, nemlig C, (H3R0.;n, de skiller seg Both these glucosides have the same empirical formula, namely C, (H3R0.;n, they differ

imidlertid fra hverandre i arten av binding however, apart in the nature of bonding

av glycosen med aglukonbestanddelen i of the glucose with the aglucone component i

vedkommende molekyl. Sennosidenes aglu-kon inneholder en carboxylgruppe og kan molecule in question. The sennosides' aglucone contains a carboxyl group and can

ansees som derivat av rhein. considered derivative of rhein.

I sennaplantene har man også funnet It has also been found in the senna plants

andre stoffer som imidlertid ikke spiller other substances which, however, do not play

noen rolle for den avførende virkning. Som any role for the laxative effect. As

sådanne stoffer har man f. eks. isolert sennacrol, sennahemnetic, kamferolje C,-Hi;0.,(OH)4 og dettes glucosid, kamferin samt en liten mengde av en spesiell olje. De ekstrakter som er fremstillet av egnede arter av sennafamilien kan inneholde forskjellige mengder av sennasid A og B, imidlertid resulterer dette vekslende forhold mellom de to sennosidarter i senna-eks-traktene eller i selve sennosid-preparatene ikke i noen forskjell som er bemerkelses-verdig i biologisk henseende, da begge glucosider synes å forholde seg likeverdig i tykktarmen. Som resultat av den enzyma-tiske fordøyelse ved den der tilstedeværende bakterielle flora, særlig E. Coli, avspaltes glucosedelen i tykktarmen. De aglucoler som dannes ved denne spaltning av Sennosid A henholdsvis Sennosid B er identiske. Dette aglucol utøver sin fysiologiske virkning på tykktarmen. such substances are e.g. isolated sennacrol, sennahemnetic, camphor oil C,-Hi;0.,(OH)4 and its glucoside, campherin and a small amount of a special oil. The extracts prepared from suitable species of the senna family may contain different amounts of sennaside A and B, however, this alternating ratio between the two sennoside species in the senna extracts or in the sennoside preparations themselves does not result in any difference that is noteworthy in biological terms, as both glucosides seem to behave equally in the large intestine. As a result of the enzymatic digestion by the bacterial flora present there, especially E. Coli, the glucose part is split off in the large intestine. The aglycols formed by this cleavage of Sennoside A and Sennoside B are identical. This aglucol exerts its physiological effect on the colon.

Den kjemiske struktur av sennosider A og B er kjent. De har en molekylvekt på 862,72 og deres empiriske formel er Sennosid A er sammensatt av det høyredreiende aglucol Sennidin A, og D-glucose, mens sennosid B er sammensatt av det intermolekylært kompenserte Mesosennidin B og D-glucose. Sennosid A krystalliserer i form av rektangulære gule flater, det spaltes ved temperaturer fra 200 til 240°C. Det er uoppløselig i vann, benzen, ether og kloroform. Sennosid B krystalliserer i form av lysegule prismer, det spaltes ved 180—186°C, dets oppløselighet er av samme art som for sennosid A, imidlertid er sennosid B noe lettere oppløselig, det oppløses nemlig noe i varmt vann. Begge sennosider A og B kan bestemmes ved kjemiske og biologiske metoder som selv i nærvær av andre stoffer som f. eks. de i det foregående nevnte bestanddeler av sennaektsrakter, er i høy grad nøyaktige. The chemical structure of sennosides A and B is known. They have a molecular weight of 862.72 and their empirical formula is Sennoside A is composed of the dextrorotatory aglucol Sennidin A, and D-glucose, while Sennoside B is composed of the intermolecularly compensated Mesosennidin B and D-glucose. Sennoside A crystallizes in the form of rectangular yellow surfaces, it decomposes at temperatures from 200 to 240°C. It is insoluble in water, benzene, ether and chloroform. Sennoside B crystallizes in the form of pale yellow prisms, it decomposes at 180-186°C, its solubility is of the same nature as that of sennoside A, however, sennoside B is slightly more soluble, namely it dissolves somewhat in warm water. Both sennosides A and B can be determined by chemical and biological methods which, even in the presence of other substances such as e.g. the previously mentioned constituents of sennaekts are highly accurate.

Skjønt sennosidenes sterke avførende terapeutiske virkning er alminnelig kjent, er de beheftet med visse ulemper som er forbundet med deres kjemiske og fysikalske egenskaper og som begrenser området for sennosidenes anvendbarhet. Således er f. eks. sennosidene uoppløselige i vandige væsker så at det er praktisk talt umulig å fremstille stabile vandige preparater med egnede konsentrasjoner av aktive stoffer. Dessuten undergår bestanddelene med av-førende virkning allerede efter korte tids-rom en vesentlig avbygning ved innvirk-ning av vann, og denne gjør seg merkbar ved en avtagen av aktiviteten. Denne byd-rolytiske avbygning av de terapeutisk virksomme bestanddeler viser seg altså i en betydelig endring av den fysiologiske effekt. For å unngå denne hydrolytiske avbygning har man derfor anvendt preparater som enten er fremstillet av det isolerte aktive glucosid eller av planteekstraktet, hovedsakelig i fast tilstand, f. eks. som tabletter, granulater eller kapsler. Som flytende preparater er der også anbefalt opp-løsninger med et høyt innhold av alkohol, imidlertid betegnes disse som ustabile. Videre er de fremgangsmåter som er rettet på fremstilling av tørre preparater for å oppnå stabile farmasøytiske produkter, vanskelige og besværlige å utføre, samt kre-ver en kostbar spesialteknikk. Although the strong laxative therapeutic effect of the sennosides is generally known, they suffer from certain disadvantages associated with their chemical and physical properties and which limit the range of applicability of the sennosides. Thus, e.g. the sennosides are insoluble in aqueous liquids so that it is practically impossible to produce stable aqueous preparations with suitable concentrations of active substances. Moreover, the constituents with a laxative effect already undergo a significant breakdown after a short period of time due to the influence of water, and this becomes noticeable when the activity decreases. This bio-rolytic breakdown of the therapeutically active ingredients is thus manifested in a significant change in the physiological effect. To avoid this hydrolytic breakdown, preparations have therefore been used which are either made from the isolated active glucoside or from the plant extract, mainly in a solid state, e.g. as tablets, granules or capsules. Solutions with a high alcohol content are also recommended as liquid preparations, but these are described as unstable. Furthermore, the methods which are aimed at producing dry preparations in order to obtain stable pharmaceutical products are difficult and cumbersome to carry out, and require an expensive special technique.

Ved foreliggende oppfinnelse skaffes der en fremgangsmåte som avhjelper de ovenfor nevnte ulemper og fører til nye, stabile sennosidforbindelser med forhøyet oppløselighet i vann. The present invention provides a method which remedies the above-mentioned disadvantages and leads to new, stable sennoside compounds with increased solubility in water.

Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at sennosid A, sennosid B, blandinger av sennosid A og sennosid B eller et materiale av botanisk opprinnelse som inneholder sennosid A og sennosid B omsettes i et inert medium med en farmakologisk virksom cyclisk eller heterocyclisk aminbase eller med en mono-, di- eller tri-alkylaminbase eller med en alkanolaminbase i hvilken alkylkjeden har fra 1 til 4 carbonatomer, eller med et salt av nevnte aminbase, hvorpå de erholdte reaksjonsprodukter isoleres. The characteristic main feature of the invention is that sennoside A, sennoside B, mixtures of sennoside A and sennoside B or a material of botanical origin containing sennoside A and sennoside B are reacted in an inert medium with a pharmacologically active cyclic or heterocyclic amine base or with a mono -, di- or tri-alkylamine base or with an alkanolamine base in which the alkyl chain has from 1 to 4 carbon atoms, or with a salt of said amine base, whereupon the reaction products obtained are isolated.

De herved erholdte nye forbindelser har en betydelig avførende virkning som kan påvises ved biologiske forsøk. Dessuten egner disse forbindelser seg til fremstilling av farmasøytiske preparater som kan anvendes i bestemte doser og som ved den terapeutiske anvendelse ikke er beheftet med ulempene ved de tidligere kjente aktive stoffer. The new compounds thus obtained have a significant laxative effect which can be demonstrated in biological experiments. Moreover, these compounds are suitable for the production of pharmaceutical preparations which can be used in specific doses and which, in the therapeutic application, are not affected by the disadvantages of the previously known active substances.

Som amin kan der i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes f. eks. betain, cholin, morfolin, methylglucamm, mono-, di- eller trialkylaminer hvis alkylkjede har fra 1 til 4 carbonatomer og et mono-, di-eller trialkanolamin hvis alkylkjede likeledes har fra 1 til 4 carbonatomer, med et sennosid som kan foreligge i form av en blanding av f. eks. sennosider A og B, eller i isolert tilstand, f. eks. som sennosid A eller sennosid B eller med et sennosidholdig planteekstrakt. As an amine, e.g. can be used in the method according to the invention. betaine, choline, morpholine, methylglucamm, mono-, di- or trialkylamines whose alkyl chain has from 1 to 4 carbon atoms and a mono-, di- or trialkanolamine whose alkyl chain likewise has from 1 to 4 carbon atoms, with a sennoside which can be in the form of a mixture of e.g. sennosides A and B, or in an isolated state, e.g. as sennoside A or sennoside B or with a sennoside-containing plant extract.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det særlig fordelaktig å anvende visse farmakologisk virksomme aminer som amin-reaksjonskomponent. Denne spesielle gruppe av aminer har i sin alminnelighet en skadelig egenskap at de under deres terapeutiske anvendelse frembringer forstoppelse som ikke bare hindrer den til-strebede terapeutiske effekt eller begrenser denne, men også utsetter pasientene for spesielle risikomomenter. Således har det f. eks. vist seg at stoffer som frembringer forstoppelse kan være en alvorlig fare for cardiovasculære pasienter, da anvendelsen av slike stoffer øker den anstrengelse som er forbundet med stolgangen. Overdrevne anstrengelser som er forbundet med stolgangen er allerede beskrevet som utløsende faktor for en rekke alvorlige cardiovalscu-lære anfall som i enkelte tilfelle har ført til døden. En særlig fordel med de nye sennosidaminforbindelser i hvilke amin-bestanddelen består av en forbindelse som hemmer den peristatiske virksomhet ligger i minskning eller eliminering av nevnte skadelige bivirkning. Aminer som f. eks. promazin, klorpromazin, amfetamin, efedrin, n-methylefedrin, atropin, hyoscyamin, scopolamin, morfin, meperidin, methadon, levorfan, codein, dromoran og n-allylnor-morfin, kan omsettes med sennosider under dannelse av de tilsvarende aminosennosider som ikke er beheftet, med den ulempe at de ved anvendelsen hemmer de peristatiske bevegelser (hva de som utgangsmateriale anvendte aminer gjør). In the method according to the invention, it is particularly advantageous to use certain pharmacologically active amines as the amine reaction component. This special group of amines generally has a harmful property that during their therapeutic use they produce constipation which not only prevents the intended therapeutic effect or limits it, but also exposes the patients to particular risk factors. Thus, it has e.g. It has been shown that substances that produce constipation can be a serious danger to cardiovascular patients, as the use of such substances increases the effort associated with the passage of stool. Excessive exertion associated with walking has already been described as a triggering factor for a number of serious cardiovalscu-lar attacks which in some cases have led to death. A particular advantage of the new sennosydamine compounds in which the amine component consists of a compound that inhibits the peristatic activity lies in the reduction or elimination of said harmful side effect. Amines such as promazine, chlorpromazine, amphetamine, ephedrine, n-methylephedrine, atropine, hyoscyamine, scopolamine, morphine, meperidine, methadone, levorphan, codeine, dromoran and n-allylnor-morphine, can react with sennosides to form the corresponding aminosennosides which are not affected , with the disadvantage that when used they inhibit the peristatic movements (what the amines used as starting material do).

Reaksjonen utføres i et inert medium, f. eks. i oppløsninger i blandinger av alkohol og vann, i aceton, kloroform eller dioxan. Ved utførelsen av denne reaksjon oppløses eller dispergeres sennosidmate-rialet i 5 volumdeler oppløsningsmiddel, og den erholdte oppløsning eller dispersjon tilsettes sitt eget volum av en oppløsning av den beregnede mengde av det amin som skal anvendes. Den herved erholdte blanding omrøres og oppvarmes til 50°C, hvorpå oppløsningsmidlet fordamper inntil blandingens volum blir ca. en tredjedel av dens opprinnelige volum. Derpå filtreres blandingen og inndampes til tørrhet. Residuet tørres og oppløses i en liten mengde alkohol, hvorpå der utfelles med ether, bunnfallet frafiltreres og tørres. Det tørre pulver består av aminosennosidet som er et stabilt lysebrunt pulver, oppløselig i vann, methanol, ethanol og aceton, men uoppløselig i ether. The reaction is carried out in an inert medium, e.g. in solutions in mixtures of alcohol and water, in acetone, chloroform or dioxane. When carrying out this reaction, the sennoside material is dissolved or dispersed in 5 parts by volume of solvent, and the resulting solution or dispersion is added to its own volume of a solution of the calculated amount of the amine to be used. The resulting mixture is stirred and heated to 50°C, after which the solvent evaporates until the volume of the mixture is approx. one third of its original volume. The mixture is then filtered and evaporated to dryness. The residue is dried and dissolved in a small amount of alcohol, after which it is precipitated with ether, the precipitate is filtered off and dried. The dry powder consists of aminosennoside, which is a stable light brown powder, soluble in water, methanol, ethanol and acetone, but insoluble in ether.

De således erholdte forbindelser er stabile under vanlige lagringsbetingelser. De har karakteristiske smeltepunkt og spektra i det infrarøde og ultrafiolette område. Disse aminosennosider har en sterk fysiologisk virkning. De kan anvendes til fremstilling av preparater i farmasøytisk anvendbare doser, til anvendelse i terapien. The compounds thus obtained are stable under normal storage conditions. They have characteristic melting points and spectra in the infrared and ultraviolet range. These aminosennosides have a strong physiological effect. They can be used for the preparation of preparations in pharmaceutically usable doses, for use in therapy.

Den fremgangsmåte som foretrekkes til fremstilling av cholin-sennosid består i omsetning av cholinbicarbonat med sennosidene i ekvimolekylære forhold og i et inert medium som f. eks. vann eller alkohol. De herved erholdte forbindelser er lyse-brune pulvere som er oppløselige i vann, methanol, ethanol, glycerin, sorbitol, men uoppløselige i ether. Cholinsennosidet smelter ved 144—146,5°C og har et karakteristisk spektrum i det infrarøde og ultrafiolette område. Ved biologisk undersøkelse viser det seg at cholinsennosidene har en sterk avførende virkning. The method that is preferred for the production of choline sennoside consists in reacting choline bicarbonate with the sennosides in equimolecular conditions and in an inert medium such as e.g. water or alcohol. The compounds thus obtained are light-brown powders which are soluble in water, methanol, ethanol, glycerin, sorbitol, but insoluble in ether. Choline senoside melts at 144-146.5°C and has a characteristic spectrum in the infrared and ultraviolet range. A biological examination shows that the choline sennosides have a strong laxative effect.

I samme fremgangsmåte kan der anvendes andre aminer enn de ovenfor nevnte, i ekvivalente, ekvimolekylære mengder, hvorved man får de på tilsvarende måte substituerte aminosennosider. In the same method, amines other than those mentioned above can be used, in equivalent, equimolecular amounts, whereby the similarly substituted aminosennosides are obtained.

Ved anvendelse av produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i terapien kan disse for peroral anvendelse opparbeides til faste preparater som f. eks. tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller til flytende preparater som f. eks. siruper, tinkturer, miksturer, suspensjoner eller oppløsninger. For rektal anvendelse kan de opparbeides til stikkpiller eller til væsker for klyster. Til parenteral anvendelse er vandige oppløsninger for injeksjoner egnet. Uansett preparatenes form og den måte de tilføres på, observeres en likeartet biologisk virkning. When using the products from the method according to the invention in therapy, these can be processed into solid preparations for oral use such as e.g. tablets, capsules, granules, powders or for liquid preparations such as e.g. syrups, tinctures, mixtures, suspensions or solutions. For rectal use, they can be processed into suppositories or liquids for enemas. For parenteral use, aqueous solutions for injections are suitable. Regardless of the form of the preparations and the way they are administered, a similar biological effect is observed.

Den daglige dose for disse nye sennosidderivater ligger mellom 2 og 75 mg av forbindelsene, beregnet på dens sennosid-innhold. Disse mengder kan anvendes i en enkelt dose eller i flere doser. Den nøy-aktige dose pr. døgn er avhengig av pasien-tenes spesielle behov og graden av den ønskede farmakologiske effekt. Således for-langes der f. eks. for utrensning før radio-logi større doser enn den som skal tjene til å motvirke den forstoppende virkning av et stoff som f. eks. jern. Videre anvender man ved kroniske resistende forstoppelser høyere doser enn til korrigering av en forbigående forstoppelse. Dessuten må yngre mennesker og barn gis andre mengder enn voksne. The daily dose for these new sennoside derivatives is between 2 and 75 mg of the compounds, calculated on its sennoside content. These amounts can be used in a single dose or in several doses. The precise dose per day depends on the patient's special needs and the degree of the desired pharmacological effect. Thus, e.g. for purging before radiology larger doses than that which should serve to counteract the constipating effect of a substance such as e.g. iron. Furthermore, for chronic resistant constipation, higher doses are used than for the correction of temporary constipation. Also, younger people and children must be given different amounts than adults.

Ved anvendelse av de nye sennosidderivater får man resultatet i løpet av 6 til 10 timer ved oral anvendelse, og ved rektal tilførsel i løpet av fra 15 minutter til 1 time efter tilførselen. De tilpasnings-muligheter som skaffes ved det store område for de mulige doser av de nye forbindelser og de forskjellige preparater de kan opparbeides til, gjør det mulig for legen å behandle de patologiske tilstander som opptrer i forskjellig form på en måte som tilsvarer ethvert enkelt tilfelle. Dette lot seg hittil ikke utføre, og har i lang tid vært ønsket. When using the new sennoside derivatives, the result is obtained within 6 to 10 hours with oral application, and with rectal administration within 15 minutes to 1 hour after administration. The adaptability afforded by the wide range of the possible doses of the new compounds and the various preparations into which they can be prepared make it possible for the doctor to treat the pathological conditions that appear in different forms in a way that corresponds to each individual case . This has so far not been possible, and has been desired for a long time.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the invention are described as examples.

Eksempel 1. Example 1.

En oppløsning av 43 mg sennosid A og B i 20 ml 70 pst.'s alkohol tilsettes en opp-løsning av 16,5 mg cholinbicarbonat i 10 ml 70 pst.'s ethanol. Det finner øyeblikkelig sted en utvikling av carbondioxyd. Oppløs-ningen oppvarmes derefter y2 time, idet man unngår at temperaturen stiger over 40°C, hvorpå den inndampes til tørrhet. Det tørre residuum oppløses i 50 ml destil-lert vann, og oppløsningen ekstraheres to ganger med ether. Derefter tilsettes den vandige oppløsning 2 volumdeler aceton og 1 volumdel ether og hensettes til krystallisasjon ved lav temperatur. Man får cholin-sennosid som et lysebrunt krystallinsk pulver med smeltepunkt 144—146,5°C. De verdier man får ved elementaranalyse av cholinsennosidet stemmer godt overens med de teoretiske verdier for C-,,H,uOl)2N„ A solution of 43 mg of sennoside A and B in 20 ml of 70 per cent alcohol is added to a solution of 16.5 mg of choline bicarbonate in 10 ml of 70 per cent ethanol. An evolution of carbon dioxide immediately takes place. The solution is then heated for y2 hours, avoiding that the temperature rises above 40°C, after which it is evaporated to dryness. The dry residue is dissolved in 50 ml of distilled water, and the solution is extracted twice with ether. 2 parts by volume of acetone and 1 part by volume of ether are then added to the aqueous solution and allowed to crystallize at a low temperature. Choline sennoside is obtained as a light brown crystalline powder with a melting point of 144-146.5°C. The values obtained by elemental analysis of choline senoside agree well with the theoretical values for C-,,H,uOl)2N„

(med molekylvekt 1069,1), nemlig: Teoretisk: C 58,42 pst., H 6,03 pst., N 2,62 pst. Funnet: C 55,51 pst., H 6,47 pst., N 2,75 pst. (with molecular weight 1069.1), namely: Theoretical: C 58.42%, H 6.03%, N 2.62% Found: C 55.51%, H 6.47%, N 2 .75 percent

Dette stoff er meget godt oppløselig i vann, methanol og ethanol, men uoppløse-lig i aceton, kloroform og petrolether. Forbindelsen har et karakteristisk spektrum i det infrarøde og ultrafiolette område. Ved dyreforsøk under anvendelse av mus viser cholinsennosidet en meget sterk biologisk virkning. Forbindelsen er stabil ved lagring og kan anvendes til fremstilling av far-masøytiske preparater. This substance is very soluble in water, methanol and ethanol, but insoluble in acetone, chloroform and petroleum ether. The compound has a characteristic spectrum in the infrared and ultraviolet range. In animal experiments using mice, choline senoside shows a very strong biological effect. The compound is stable during storage and can be used for the production of pharmaceutical preparations.

Eksempel 2. Example 2.

1 kg tørret, finmalt sennaplantemate-riale, f. eks. fra Cassia acutifolia eller Cassia tinnevelly, avfettes med 10 liter lett-bensin. Det avfettede materiale tørres og ekstraheres med 50 liter 70 pst.'s vandig methanol som inneholder 20 g cholin. Ekstraktet inndampes under forminsket trykk til et volum på 100 ml og tilsettes 20 ml benzen. Blandingen bringes ved destillasjon på halvparten av sitt volum for å fjerne tilstedeværende vann. Den praktisk talt vannfrie oppløsning i methanol tilsettes 4 volumdeler aceton, hvorpå man lar det hele henstå til krystallisasjon. Man får krystaller av cholinsennosid med smeltepunkt 144—146,5°C Disse er oppløselige i methanol, ethanol og vann, men uoppløse-lige i petrolether og aceton. 1 kg of dried, finely ground senna plant material, e.g. from Cassia acutifolia or Cassia tinnevelly, degrease with 10 liters of light petrol. The defatted material is dried and extracted with 50 liters of 70% aqueous methanol containing 20 g of choline. The extract is evaporated under reduced pressure to a volume of 100 ml and 20 ml of benzene is added. The mixture is distilled to half its volume to remove any water present. The practically water-free solution in methanol is added to 4 parts by volume of acetone, after which the whole is left to crystallize. Crystals of choline sennoside with a melting point of 144-146.5°C are obtained. These are soluble in methanol, ethanol and water, but insoluble in petroleum ether and acetone.

Eksempel 3. Example 3.

1 kg tørrede, finmalte belger av sennaplanter ekstraheres med 25 liter av en blanding av like deler dioxan og morfolin. Oppløsningsmidlet fordampes derpå under forminsket trykk, og residuet oppløses i en mengde vannfri methanol som nettopp er tilstrekkelig til å oppløse dette. Den erholdte oppløsning tilsettes sitt eget volum aceton, og den herved erholdte blanding hensettes til krystallisasjon. De krystaller man herved får viser seg å bestå av mor-folinsennosid. De er oppløselige i vann og alkohol, men uoppløselige i petrolether og kloroform. 1 kg of dried, finely ground pods of senna plants are extracted with 25 liters of a mixture of equal parts dioxane and morpholine. The solvent is then evaporated under reduced pressure, and the residue is dissolved in an amount of anhydrous methanol which is just sufficient to dissolve it. The resulting solution is added to its own volume of acetone, and the resulting mixture is set aside for crystallisation. The crystals obtained in this way turn out to consist of mother folinsennoside. They are soluble in water and alcohol, but insoluble in petroleum ether and chloroform.

Eksempel 4. Example 4.

5 kg tørret, finmalt bladmateriale fra sennaplanter, f. eks. fra Cassia acutifolia og Cassia Tinnevelly, ekstraheres med 100 liter av en vandig oppløsning inneholdende 0,1 pst.'s cholinbicarbonat. Ekstraktet inndampes til tørrhet under forminsket trykk, hvorved man unngår at temperaturen stiger over 40°C. Det faste residuum blandes i varm tilstand med 2 volumdeler aceton, 5 kg of dried, finely ground leaf material from senna plants, e.g. from Cassia acutifolia and Cassia Tinnevelly, is extracted with 100 liters of an aqueous solution containing 0.1 percent choline bicarbonate. The extract is evaporated to dryness under reduced pressure, thereby avoiding that the temperature rises above 40°C. The solid residue is mixed while warm with 2 parts by volume of acetone,

hvorpå der filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og det erholdte residuum består av cholinsennoid med smeltepunkt 144— 146,5°C. after which it is filtered. The filtrate is evaporated to dryness, and the residue obtained consists of cholinsennoid with a melting point of 144-146.5°C.

Eksempel 5. Example 5.

En oppløsning av 86,3 mg sennosid A og B i 100 ml 70 pst.'s methanol tilsettes en oppløsning av 47 mg morfin i 25 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes l/ 2 time, idet man unngår at temperaturen stiger over 50°C, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes. Residuet tørres og omkrystalliseres fra en blanding av ether og methanol. De herved erholdte krystaller viser seg å bestå av morfin-sennosid. Denne forbindelse er stabil og har en god biologisk aktivitet uten bivirkninger som frembringer forstoppelse. Forbindelsen viser i sitt spektrum i det ultrafiolette område et maksimum ved 285 j.i og et minimum ved 260 \ i. A solution of 86.3 mg of sennoside A and B in 100 ml of 70% methanol is added to a solution of 47 mg of morphine in 25 ml of acetone. The resulting mixture is heated for 1/2 hour, avoiding that the temperature rises above 50°C, after which the solvent evaporates. The residue is dried and recrystallized from a mixture of ether and methanol. The crystals thus obtained turn out to consist of morphine sennoside. This compound is stable and has a good biological activity without side effects that cause constipation. The compound shows in its spectrum in the ultraviolet region a maximum at 285 j.i and a minimum at 260 \i.

Eksempel 6. Example 6.

En oppløsning av 43 mg sennosid A og B i 10 ml aceton tilsettes en oppløsning av 57 mg atropin i 10 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes y2 time ved en temperatur som ikke overstiger 40°C, hvorpå den inndampes. Det erholdte tørre residuum består av atropinsennosid som er oppløselig i methanol, men uoppløselig i kloroform. A solution of 43 mg of sennoside A and B in 10 ml of acetone is added to a solution of 57 mg of atropine in 10 ml of acetone. The resulting mixture is heated for y2 hours at a temperature not exceeding 40°C, after which it is evaporated. The dry residue obtained consists of atropine sennoside which is soluble in methanol but insoluble in chloroform.

Eksempel 7. Example 7.

En oppløsning av 863 mg sennosid A og B i 10 ml aceton tilsettes en oppløsning av 33 mg efedrin i 10 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes i y2 time til temperaturer som ikke overstiger 40°C, hvorpå opp-løsningsmidlet fjernes. Det erholdte residuum består av efedrinsennosid. A solution of 863 mg of sennoside A and B in 10 ml of acetone is added to a solution of 33 mg of ephedrine in 10 ml of acetone. The resulting mixture is heated for y2 hours to temperatures not exceeding 40°C, after which the solvent is removed. The residue obtained consists of ephedrine sennoside.

Eksempel 8. Example 8.

Når man i stedet for det i eksempel 1 anvendte cholinbicarbonat bruker ekvimolekylære mengder av de i det følgende an-gitte aminer, amincarbonater og -bicarbo-nater, får man de likeledes i følgende tabell oppførte aminsennosider: When, instead of the choline bicarbonate used in example 1, equimolecular amounts of the amines, amine carbonates and bicarbonates listed below are used, the amine sennosides listed in the following table are also obtained:

Sennosid-reaksjonskomponenten i disse reaksjoner kan f. eks. være en blanding av sennosider A og B, sennosid A eller sennosid B eller en tørret sennosidholdig finmalt plante, et passende planteekstrakt som inneholder sennosider eller tørrede og finmalte deler av sennaplanter, som f. eks. frø, belger eller blad. De øvrige trinn i fremgangsmåten er de samme som angitt i eksempel 1 for enkelte sennosider og i eksempel 2, 3 og 4 for anvendelse av plante-ekstrakter. The sennoside reaction component in these reactions can e.g. be a mixture of sennosides A and B, sennoside A or sennoside B or a dried sennoside-containing finely ground plant, a suitable plant extract containing sennosides or dried and finely ground parts of senna plants, such as e.g. seeds, pods or leaves. The other steps in the method are the same as stated in example 1 for individual sennosides and in examples 2, 3 and 4 for the use of plant extracts.

I det følgende angis utseende og egenskaper for en del av de forbindelser som er oppført i ovenstående tabell: Monomethylamin- sennosid: Hvite til gule nåleformede krystaller som er ganske lite hygroskopiske og smelter ved 287— 291°C (under spaltning). Molekylvekt 894,72. The appearance and properties of some of the compounds listed in the above table are given below: Monomethylamine sennoside: White to yellow needle-shaped crystals which are rather slightly hygroscopic and melt at 287-291°C (under decomposition). Molecular weight 894.72.

Innholdet av carbon og hydrogen er følgende: Teoretisk: C 57,84 pst., H 4,81 pst. Funnet: C 56,9 pst., H 5,8 pst. The content of carbon and hydrogen is as follows: Theoretical: C 57.84 per cent, H 4.81 per cent Found: C 56.9 per cent, H 5.8 per cent.

Forbindelsen er oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. The compound is soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Monoethylamin- sennosid: Gulaktige, risledyktige nåleformede krystaller som smelter ved 263—265°C (under spaltning). Molekylvekt 952,7. Elementaranalyse gir bruttoformelen C(4Hir)0=,n<N>2. Monoethylamine sennoside: Yellowish, friable needle-shaped crystals melting at 263-265°C (under decomposition). Molecular weight 952.7. Elementary analysis gives the gross formula C(4Hir)0=,n<N>2.

Innhold av carbon og hydrogen er føl-gende: Teoretisk: C 59,82 pst., H 4,72 pst. Funnet: C 60,13 pst., H 4,61 pst. Content of carbon and hydrogen is as follows: Theoretical: C 59.82 per cent, H 4.72 per cent Found: C 60.13 per cent, H 4.61 per cent.

Monopropylamin- sennosid: Gulaktig, risledyktig amorft pulver som smelter ved 268—271 °C (under spaltning). Molekylvekt 980,72. Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. Monopropylamine sennoside: Yellowish, friable amorphous powder that melts at 268-271 °C (under decomposition). Molecular weight 980.72. Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Monoisopropylamin- sennosid: Gulaktig pulver som smelter ved 251—255°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. Monoisopropylamine sennoside: Yellowish powder melting at 251-255°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Mono- n- butylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved Mono-n-butylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder which melts on wood

291—294°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. 291—294°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Dimethylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) krystallinsk pulver som smelter ved 217—228°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uopp-løselig i ether og benzen. Dimethylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) crystalline powder melting at 217-228°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Diethylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan), risledyktig pulver som smelter ved 247—251°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uopp-løselig i ether og benzen. Diethylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan), friable powder that melts at 247-251°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Di- isobutylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 222—226°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. Di-isobutylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder which melts at 222-226°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Tripropylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 191—197°C (under spaltning). Tungt opp-løselig i vann, oppløselig i ethanol og aceton, uoppløselig i benzen og ether. Tripropylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder melting at 191-197°C (under decomposition). Heavily soluble in water, soluble in ethanol and acetone, insoluble in benzene and ether.

Tri- isobutylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 207—211°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. Tri-isobutylamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder which melts at 207-211°C (under decomposition). Soluble in water, acetone and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Diethanolamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 274—281°C (under spaltning). Lett oppløse-lig i vann og ethanol, uoppløselig i ether og benzen. Diethanolamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder which melts at 274-281°C (under decomposition). Easily soluble in water and ethanol, insoluble in ether and benzene.

Triethanolamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 293—306°C (under spaltning). Lett opp-løselig i vann og ethanol, uoppløselig i benzen og ether. Triethanolamine sennoside: Yellowish to light brown (tan) powder melting at 293-306°C (under decomposition). Easily soluble in water and ethanol, insoluble in benzene and ether.

Efedrin- sennosid: Lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 271—274°C (under spaltning). Uoppløselig i vann, oppløselig i ethanol. Ephedrine sennoside: Light brown (tan) powder that melts at 271-274°C (under decomposition). Insoluble in water, soluble in ethanol.

Atropin- sennosid: Lysebrunt (tan) pulver som spaltes ved temperaturer over Atropine sennoside: Light brown (tan) powder which decomposes at temperatures above

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i ethanol. 300°C. Insoluble in water, soluble in ethanol.

Hyosciamin- sennosid: Lysebrunt (tan) Hyoscyamine sennoside: Light brown (tan)

pulver som spaltes ved temperaturer over powder that decomposes at temperatures above

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i 300°C. Insoluble in water, soluble in

ethanol. ethanol.

Scopolamin- sennosid: Lysebrunt (tan) Scopolamine sennoside: Light brown (tan)

ethanol. ethanol.

Pr omazin- sennosid: Lysebrunt (tan) Pr omazine sennoside: Light brown (tan)

ethanol. ethanol.

Claims

Process for the production of therapeutically effective, stable sennoside

derivatives with increased solubility in water, characterized in that sennoside A, sennoside B, mixtures of sennoside A and sennoside B or a material of botanical origin containing sennoside A and sennoside B is reacted in an inert medium with a pharmacologically active cyclic or heterocyclic amine base or with a mono-, di- or tri-alkylamine base or with an alkanolamine base in which the alkyl chain has from 1 to 4 carbon atoms, or with a salt of said amine base, whereupon the reaction products obtained are isolated.