NO138967B - Anordning for forbedring av virkningsgraden i et sentralvarmeanlegg - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av jernpreparater for oralt bruk.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av jernpreparater for behandling av jernmangel ved

■oral inngivelse.

Behandlingen av jernmangel er nu hovedsakelig basert på oral administrasjon av jern. Grunnen til dette er blant annet at parenteral jernbehandling, for eksempel ved intramuskulære eller intravenøse jerninj eks joner, ikke kan utføres av pasi-enten selv, og er vanligvis ledsaget av en viss risiko for pasientens reaksjon, og vil også ofte medføre lokale uønskede virknin-ger på administrasjonsstedet, for eksempel smerter og sterk misfargning av huden. Det er endog forekommet dødsfall som et resultat av sjokk som oppstår fra parenteral jernadministrasjon. Risikoen er alltid større ved parenteral enn ved oral administrasjon.

Endog når det gis oralt, medfører van-lige jernpreparater i opptil 20 pst. av de

•behandlede tilfelle bireaksjoner i fordøy-elsessystemet, slik som diaré, nausea, kon-stipasjon og en generell følelse av ubehag. En del mennesker kan i det hele tatt ikke tåle noen form for jernpreparater. Hvor alvorlige bivirkningen er er for det meste .avhengig av størrelsen av den jerndose som administreres, hvilken vanligvis må være flere ganger større enn den mengde jern som skal absorberes. For å overvinne ulem-pene ved de nuværende jernpreparater er det blitt foreslått å oppdele den totale mengde jern som tas over en hel dag og •administrere jernet i gjentatte små doser med intervaller i løpet av dagen, men dette

er imidlertid uhensiktsmessig for pasien-ten og løser ikke problemene med elimi-nering av de uønskede bireaksjoner på en tilfredsstillende måte.

En annen ulempe ved de tidligere kjente orale jernpreparater har vært van-skeligheten med tilstrekkelig hurtig å byg-ge opp jernlagrene i legemet. Disse preparater vil bare øke jerninnholdet for lagrene med en aksepterbar hastighet ved begynnelsen av administrasjonsperioden. Videre tilførsel av jern til lagrene nødven-diggjør administrering over meget lange tidsrom.

Flytende preparater for oral administrering har den ekstra ulempe at jern-smaken er ubehagelig for de fleste pasienter, og de misfarger pasientens tenner.

Det er derfor et stort behov for jernpreparater, spesielt i tablettform, hvilke har en vesentlig forbedret absorbsjon sammenliknet med tidligere kjente preparater, da et slikt preparat ville gjøre det mulig å administrere en mindre dose med samme eller større virkning, men gir lavere hyppighet og grad av bireaksjoner. Et slikt forbedret preparat ville også gjøre det mulig helt eller delvis å erstatte den intramuskulære eller intravenøse jerninjek-sjon som hittil har vært uunngåelig i noen tilfelle.

En hensikt med oppfinnelsen er å skaf-fe jernpreparater som omfatter en ab-sorbsjonsfremmer som i sterk grad øker absorbsjonen av jernkomponenten ved oral administrasjon.

Fra det amerikanske patent nr. 2 851 394 er det kjent at dioktylnatriumsulfosucci-nat har en absorbsjonsøkende virkning på visse legemidler, deriblandt ferrosulfat. I den utstrekning en slik virkning foreligger, kan den ha forbindelse med det anvendte dioktylnatriumsulfosuccinatets overflate-spenningsnedsettende virkning, som mu-liggjør en noe bedre inntrengning av det aktive stoff til de absorberende kapillarer i mavetermkanalen. Ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes imidlertid en for ferroforbindelser spesifikk promotor som ikke oppviser det ovenfor angitte middels over-flatespenningsnedsettende virkning, men deltår aktivt som energidonator i transporten av jern fra tarm til plasma og metabo-liseres. Det har i praksis vist seg at den på sistnevnte måte fremkalte absorbsjonsøkning er markert overlegen likeoverfor den som fåes ved anvendelse av overflatespen-ningsnedsettende middel.

Ifølge oppfinnelsen skaffes farmasøy-tiske jernpreparater som kan gis oralt, hvilke omfatter en blanding av en ferro-forbindelse og som fremmer for jernab-sorbsjonen et succinat (som definert i det følgende), idet både ferroforbindelsen og succinatet er fysiologisk uskadelige og lett oppløselige i fordøyelsesvæsker eller tarm-væsker eller begge deler.

Hvis ønskelig, kan preparatene om-fatte en fysiologisk uskadelig bærer. Med uttrykket «fysiologisk uskadelig» slik som det anvendes i forbindelse med ferroforbindelser, succinater og bærere, menes at stoffet ikke er skadelig for mennesker ved administrasjon på den ønskede måte.

Eksempler på oppløselige ferroforbindelser som kan anvendes i preparatene ifølge oppfinnelsen er anorganiske, orga-niske og komplekse ferroforbindelser, slik som ferrosulfat, ferroklorid, ferroglukonat og ferrosulfat-glycinkompleks.

Absorbsjonsfremmeren i preparatene er et succinat, et uttrykk som anvendes her for ravsyre eller et salt av ravsyre. Eksempler på egnede salter av ravsyre er na-trium, ammonium og magnesiumsuccinat.

Mengden av succinatet som tilsettes er ikke kritisk, men økningen av absorbsjonen som fåes er større, jo større mengden av succinatet som administreres er (sammenlikn figur 2 på tegningen). Ved bestemmel-sen av det riktige forhold mellom ferrofor-bindelse og succinat for å nå den ønskede absorbsjon, må det tas hensyn til at admi-nistrasjonen av en liten mengde jern gir en større prosent absorbsjon enn en større. Når den jerndose som administreres utgjør ca. 10 mg, er 30 mg til 500 mg ravsyre særlig egnet for formålet. Dette svarer til 1,5

—24 ekvivalenter ravsyre pr. ekvivalent jern. For større jerndoser, for eksempel ca. 30 mg jern, er mengden av ravsyrebestand-del fortrinsvis mellom 35 mg og 750 mg, det vil si y2 til 12 ekvivalenter ravsyre pr. ekvivalent jern. Fortrinsvis overskrider antall ekvivalenter av succinat antall ekvivalenter jern.

Jernpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre stoffer, således at de gir terapeutisk brukbare blan-dinger som er egnet for spesielle formål. Et slikt preparat omfatter tabletter, inneholdende en farmasøytisk bærer (slik som fyllmiddel, bindemiddel, smøremiddel og desintegrerende midler), sammen med den essentielle bestanddel, men i noen tilfelle kan annen doseringsform være for-delaktig, slik som oppløsninger, kapsler og sirup.

Eksempler på egnede faste bærere er stivelse, gelatin, talkum, stearinsyre og magnesiumtearat. Egnede bindemidler omfatter flytende glukose, stivelsepasta, aca-ciaoppløsning og gelatinoppløsninger. Det kan anvendes vanlig tabletteringsstoffer som anvendes i den farmasøytiske praksis, forutsatt at disse er blandbare med ferroforbindelsen og ravsyren.

Andre tilsetninger som er nyttige ved fremstilling av orale jernpreparater kan også med fordel inkluderes, slik som stabi-liseringsmiddel, for eksempel sorbitol og ascorbinsyre, overflateaktive midler, pH-regulatorer, vitaminer, smakstoffer, sukker og liknende.

Jernpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig vel egnet for faste preparater, slik som tabletter og kapsler, da de gjør det mulig å anvende meget opp-løselige ferroforbindelser, slik som ferrosulfat og ferroklorid. Når slike forbindelser anvendes oppløses jernsaltet hurtig, således at det oppnås en høy konsentra-sjon i fordøyelseskanalen.

På grunn av deres sterkt økede absorbsjon sammenliknet med tidligere kjente jernpreparater uten absorbsjonsfremmere tillater preparatene ifølge oppfinnelsen administrasjon med betydelig reduserte jerndoser, slik at fordøyelsesbivirkninger derfor ikke oppstår, eller reduseres. Med preparater ifølge oppfinnelsen er det også mulig å fylle legemets lagre hurtigere ved oral administrasjon, således at behovet for intramuskulær og intravenøs jernbehandling reduseres.

Det har bestått store meningsforskjel-ler med hensyn til absorbsjonsevnen for de forskjellige jernforbindelser som tidligere er blitt foreslått for oralt bruk, og den virkelige absorbsjonsvei er ikke med sikkerhet blitt fastslått. Dette kommer i noen grad fra vanskelighetene ved objektiv måling og sammenlikning av absorbsjonen av forskjellige forbindelser. Den fremgangsmåte som vanligvis anvendes er å følge regenereringen av hemoglobin hos pasientene med jernmangel etter behandling med jern. Ved denne fremgangsmåte behandles forskjellige grupper pasienter med forskjellige jernforbindelser og regenereringen som oppnås sammenliknes med visse mellomrom. Meget ofte er imidlertid resultatene fra slike forsøk misvisende og en objektiv iakttager ville ofte trekke kon-klusjoner som atskiller seg fra den som oppstilles av forsøkslederen.

Den viktigste feilkilde og vanskelighet ved sammenlikning av forskjellige jernforbindelser, når fremgangsmåten som nevnt ovenfor, anvendes er forbundet med de mange faktorer som påvirker absorbsjonshastigheten. Den siste varierer mellom forskjellige individer og også for et enkelt individ, avhengig av slike faktorer som grad av anemi, størrelse av jerndoser og nærvær av jern i jernlagrene, hvorfra jernet kan mobiliseres, for eksempel i akut-te blødende anemi. En enkelt forsker har ofte undersøkt virkningen av bare en jern-forbindelse. Prøvebetingelsene er derfor ganske ofte forskjellige ved forskjellige undersøkelser, og dette har som nevnt ovenfor, en betydelig innvirkning på resultatene. Dessuten er det blitt gitt forskjellige mengder jern til forskjellige grupper pasienter og virkningen er sammenliknet, hvilket gir villedende resultater, da graden av absorpsjon blant annet avhenger av mengden jern som er administrert (prosent absorbsjon fra en liten dose er stør-re enn fra en stor dose).

Pasienter med akutt blødende anemi har ikke alltid vært uttrykkelig utelukket som prøvesubj ekter og graden av anemi har ikke alltid vært definert etc. Det oppnås derfor lett villedende resultater. Hvor tilfellet med akutt blødende anemi har vært inkludert i prøvene, har det praktisk talt alltid vært iakttatt for høy absorbsjon, hvis absorbsjonen bestemmes ut fra hemoglobinøkningen, fordi jern kan fåes delvis fra jernet som absorberes og delvis fra legemets egne lagre. Hos prøveperso-ner med utpreget jernmangel-anemi fåes hurtigere regenerering enn hos personer hvis gjennomsnittlige anemigrad er mindre utpreget. Videre har den administrerte mengde jern ved en del undersøkelser vært så stor at mengde jern som er absorbert ikke har utøvet noen avgjort innvirkning

på regenerasjonshastigheten, det vil si

mengden har i alle grupper sammenliknet,

overskredet mengden av jern som var nød-vendig for benmargen for optimal regene-reringshastighet.

En sammenlikningsfremgangsmåte som har gitt anledning til mangel på klar-het er bestemmelse av den såkalte utnyttelseskoeffisient for forskjellige jernforbindelser. Med uttrykket «utnyttelseskoeffisient» menes prosent jern tilført som er absorbert i en viss tidsperiode og utnyttet for dannelse av hemoglobin. Denne sammenlikningsfremgangsmåte kan være to-talt villedende av flere grunner, av hvilke den viktigste er at den daglige mengde jern som tilføres i forskjellige undersøkelses-serier har vært av forskjellig størrelses-orden. Siden det ikke har vært utført noen

forsøk beregnet på å finne den minste

daglige mengde jern som gir optimal regenerering vil en utnyttelseskoeffisient

som er beregnet på denne måte bare bli grovt omvendt proporsjonal med den daglige mengde jern som tilføres, og ikke et objektivt mål for absorbsjonsevnen for forskjellige jernforbindelser. I tillegg kan den

være uriktig høy hvis tilfelle av akutt blødende anemi og en vesentlig mengde

jern i deres jernlagre er inkludert i prø-vene fordi man da teoretisk kunne ha ut-nyttelseskoeffisienter som er større enn 100 pst., idet det anvendes små jerndoser, hvilket er absurd.

Fra det foregående er det klart at et jernpreparat ikke kan betraktes som me-disinalt berettiget bare fordi kliniske un-dersøkelser utført på den tradisjonelle måte menes å indikere envterapeutisk virkning.

En spesiell teknikk for studiet av jernabsorbsjon er nå blitt utarbeidet og ved hjelp av hvilken det nå er mulig å oppnå pålitelige verdier for absorbsjonsforholdet for jern under forskjellige betingelser. Fremgangsmåten er i prinsippet basert på bruken av to jernisotoper — Fer>5 og Fe«!l

— og etterfølgende bestemmelse av radio-aktiviteten i blod, faeces etc. Denne teknikk er blitt anvendt delvis for å stu-dere de generelle faktorer som påvirker absorbsjonsmekanismen og delvis for å

sammenlikne absorbsjonen for forskjellige jernpreparater. Ved de første undersøkel-ser er mengde jern som er absorbert pr. tidsenhet blitt bestemt ved merking av oralt tatt jern med en isotop av radiojern

(for eksempel Fes<s>) og samtidig intravenøs

administrering av en spordose av en annen isotop av radiojern (Fes<»>) for kontinuerlig bestemmelse av utstrømning av

jern fra plasma, hvilket tidligere ikke har vært mulig. Ved denne fremgangsmåte er følgende fakta, blant annet blitt etablert eller bekreftet: 1. En tigangers økning av jernkon-sentrasjon i den oralt administrerte opp-løsning fører bare til en femgangers økning i jernkonsentrasjonen i tollfingertar-men. En del av det innførte jern utfelles, absorberes eller reagerer med proteiner i gastrointestinal lumen. 2. Hos pasienter med jernmangel er absorbsjonshastigheten for jern betydelig høyere enn hos slike uten jernmangel. 3. Reduserte jernlagre fører til øket jernabsorbsjon. 4. Jernlagrene i legemet kan økes ved oral administrering av jern, hvilket tidligere var betvilt. 5. Transporten av jern fra tarmene gjennom mucosa til plasma går bare i denne retning. 6. Faktorene som har innvirkning på hastigheten for transporter ing av jern fra tarmene til plasma, det vil si absorbsjonshastigheten, er jernkonsentrasjonen i tarmene og konsentrasjonen for transferrin-bundet jern (det vil si virkelig serumjern) og transferrin i plasma. De to siste faktorer er igjen påvirket ved erythropoesic virkning og tilstanden for jernlagrene. 7. Den såkalte «mucosal block» er og kan være en virkning av forandrete kon-sentrasjonsgradienter mellom forskjellige avdelinger, intestinal lumen — mucosale celler — plasma. 8. Under patalogiske tilstander avhenger absorbsjonshastigheten også av størrelsen av det intestinale område og naturen for mucosa i de avdelinger hvor jern kan eksistere i ioneform. 9. Serumj ern-transf errin-systemet danner en slags reguleringsmekanisme ved hjelp av hvilket øket behov for jern med-fører øket jernabsorbsjon. Denne regula-sjonsmekanisme vil bare hindre anemi og hemosiderose innen visse grenser. Det har nå blitt mulig å utarbeide en fremgangsmåte som gir riktig sammenlikning mellom absorbsjonsevnen for forskjellige jernforbindelser. Ifølge denne fremgangsmåte måles absorbsjonen for '. forskjellige jernforbindelser samtidig og : på samme pasient ved bruk av to jernisotoper, og et apparat for samtidig bestem-meise av strålingsintensiteten for disse to isotoper. Den prinsipielle anordning for disse prøver for hver pasient er vist på figur 1. På figur er A, og A2 de totale mengder Fes'-<>> som administreres og utskil-les respektive og B, og B, de tilsvarende mengder Fess. Den totale mengde jern som absorberes representeres av A og B respektive, og den del av avsorbert jern, hvilken tar del i dannelsen av røde blod-legemer (erythropoiesis) representeres av a og b respektive. Den del som er absorbert og lagret i jernlagrene i legemet representeres av a og (3 respektive. Det vir kelige absorbsjonsforhold - er proporsjo-B nalt med den målte — forutsatt at varia- b sjonen i fordeling av jern absorbert mellom erythropoisis og lagrene a og a, og b og(3 respektive for hvert individ er liten, hvilket er vist å være tilfelle i separate prøver. 30 mg jern ble administrert til pasienter på tom mave hver mogen i 10 dager, på dager med like data merket med Fess, og på dager med ulike data Fess». Jern-dosene som er merket med Fes» ble gitt som en oppløsning av ferrosulfat og ble anvendt som referanse i alle forsøk. På de fem avvekslende dager når jern ble merket med Fess, Var jernforbindelsen hvis absorbsjonsforhold skulle prøves gitt.

På denne måte oppnåddes fem par doser på samme individ. Virkningen for forskjellige absorbsjoner på forskjellige dager ble derved redusert og også virkningen av variasjoner i fordeling av det ab-sorberte jern mellom erythropoiesis og lagre. I tillegg virkningen av variasjoner av andre faktorer kjente og ukjente, redusert og prøvepersonen utgjør hans egen kontroll. Gjennomsnittsverdien for absorbsjonshastigheten for de fem par doser for et individ, det vil si — i figur 1, ble oppnådd

b

ved analyse av Fess og Fess) i blodprøver, hvilke ble tatt tidligst to uker etter den siste jerndose. Denne absorbsjonshastig-het ble derfor ikke påvirket av gjennom-snittlig fordeling av absorbert jern mellom røde blodceller og lagre. Den virkelige absorbsjon er i noen tilfelle blitt bestemt ved kvantitativ oppsamling av faeces i minst 18 dager. Den totale mengde isotop tilført hver prøveperson er meget liten, vanligvis ca. 20 |.iC Fes» og 20 Fess. Fremgangsmåten ble kontrollert ved administrering av begge isotoper som ferrosulfat, hvorved det oppnåddes en gjen-nomsnittsabsorbsjonshastighet på 1,02 med en fordeling på ca. 5 pst.

Ved hjelp av denne fremgangsmåte for måling av absorbsjonsforholdet be-kreftes den lenge opprettholdte mening at ferrosulfat er blant de beste absorbert av jernforbindelser i det hele tatt. Forbere-dende undersøkelser med oppløsninger av det lite oppløselige ferrosuccinat har vist en noe større absorbsjon enn det som oppnås fra oppløsning av ferrosulfat. Forskjellige reslultater oppnås imidlertid når disse stoffer administreres i form av tabletter på grunn av deres forskjellige opp-løseligheter. Før det kan oppstå noen absorbsjon må tablettene desintegrere og jernforbindelsen oppløses. Absorbsjonen av jern finner sted vesentlig utelukkende i den øvre del av den lille tarm og det fore-går derfor bare i en begrenset tid etter administrering av en jerndose. Desinte-greringstiden for tablettene og også opp-løseligheten og hastigheten av jern er av stor betydning ved bestemmelse av ab-sorbsjonsstørrelsen. Hvis således ferrosulfat og ferrosuccinat sammenliknes finnes det at både oppløseligheten og oppløsnings-hastigheten for ferrosuccinat er mindre enn en tiendedel av de tilsvarende verdier for ferrosulfat ved den laveste pH som vanligvis eksisterer i maven (ca. pH lik 1). Da dekomponeringstiden for jerntabletter er forholdsvis lang, vanligvis mer enn 30 minutter, vil oppløsningen av jernforbin-delsene i tabletten hovedsakelig finne sted i den øvre del av den lille tarm. Oppløse-lighetsgraden og oppføsningshastigheten for ferrosuccinat og ferrosulfat er imidlertid bare 1 : 20 ved den høyere pH-verdi for den lille tarm (pH ca. 5—6). Betingelsene for oppløsning og absorbsjon av ferrosuccinat er derfor endog mindre gunstig enn i maven. Den betydelig lavere oppløs-ningshastighet for ferrosuccinat er den sansynlige grunn til, til tross for den svakt økede absorbsjon av jern fra oppløsninger av ferrosuccinat, hvorfor absorbsjonen av jern fra tabletter av ferrosuccinat ikke er bedre enn absorbsjonen fra tabletter av ferrosulfat.

Tabell 1 viser mengdene (i g Fe/ml) av ferrosuccinat og ferrosulfat som er gått i vandig oppløsning etter forskjellige ti-der for rystning av 40 g ferrosulfat (FeS04

. 7H20) og 20 g ferrosuccinat (trihydrat) respektive i 50 ml oppløsningsmiddel ved 37° C ved forskjellige pH-verdier.

Grunnlaget for foreliggende oppfinnelse er at absorbsjonen av jern i den gas-trointestinale lumen stimuleres av ravsyre og liknende forbindelser.

Figur 2 viser sammenliknende absorb-sjonsprøver på 21 prøvepersoner ved hjelp av den dobbelte isotopfremgangsmåte mellom FeS04 og FeS04 hvortil det er satt forskjellige mengder ravsyre hvori økningen i absorbsjon er oppnådd ved tilsetning av ravsyre, er uttrykt i prosent av absorbsjonen oppnådd under de samme betingelser, idet det bare anvendtes FeS04. Den administrerte dose var lik 30 mg Fe. Prøveresultatene angitt på kurven refe-

rerer til prøvepersoner med et absorbsjons-område på 5—20 pst. for FeS04. Hvis det studeres personer som har et større behov for jern, og derfor viser høyere absorbsjon oppnås betydelig høyere økning i absorbsjon (200 pst.). Som det sees av figur 2 øker absorbsjonen sterkt med økende mengder ravsyre og med en tilsetning av

150 mg ravsyre pr. 30 mg jern, utgjør økningen i absorbsjon ikke mindre enn 100 pst.

En mulig forklaring på denne overras-kende absorbsjonsfremmende virkning kan være at transporten av jern fra tarmene til plasma er energiabsorberende og at ravsyre tar dei i dette system som én energi-donor. Denne forklaring styrkes av den iakttagelse at tilsetning av malonsyre blokkerer den absorbsjonsfremmende virkning for ravsyren. (Malonsyre blokkerer hele den intracellulære enzyme succinode-hydrogenas, som er nødvendig for energi-absorberingene med metabolisme for ravsyre.)

At virkningen av ravsyre er forbundet med transporten gjennom tarm veggene og ikke er et resultat av stimulert haemopoie-sis eller øket lagring av jern i lagrene er vist ved det faktum at nærvær av ravsyre påvirker ikke i målbar grad en videre metabolisme av jern i legemet. Ved disse undersøkelser ble overgangen av jern i plasma kontinuerlig målt ved hjelp av radiojern. Etter en time ble ravsyre administrert i en mengde tilsvarende de tidligere absorbsjonsprøver, men det kunne ikke oppdages noen målbar økning i overgangen.

Det faktum at ferrosulfat og ravsyre hver er vesentlige deler av preparatet betyr ikke at det lite oppløselige ferrosuccinat utfelles i den øvre del av den lille tarm. Da oppløseligheten av ferrosuccinat i den øvre del av den lille tarm er ca. 4 mg/ml (sammenlikn tabell I pH 5,5) og mengden av gastrisk og intestinal væske som er tilgjengelige utgjør minst 50 ml., vil ferrosuccinat ikke utfelles unntatt mengden av jern i hver dose er minst 200 mg. En slik dose er ca. 5 ganger større enn den som normalt brukes.

Oppfinnelsen illustreres i følgende eksempler. Rekkefølgen for blandingsopera-sjoner som er vist i eksemplene kan na-turligvis modifiseres for å tilpasses hvert spesielt tilfelle.

Eksempel 1.

Oppløsning inneholdende ca. 40 mg Fe pr. 10 ml.

Ferrokloridet, ravsyren og smaksstoffene i de forhold som er angitt ovenfor oppløses i 30 ml vann, hvoretter 50 ml suk-keroppløsning inneholdende 30 g sukker tilsettes under omrøring.Den dannede opp-løsning fortynnes med vann til et volum på 100 ml.

Eksempel 2.

Oppløsning inneholdende ca. 30 mg Fe pr. 10 ml.

Ravsyren og ferrokloridet oppløses i sorbitoloppløsningen og ca. 30 ml vann. Smaksstoffene tilsettes og deretter reguleres pH til 4,0 med 5N natriumhydrok-sydoppløsning. Vann tilsettes til slutt til et volum på 100 ml.

Eksempel 3.

Sirup inneholdende

ca. 50 mg Fe pr. 10 ml.

Ravsyre og 2 g natriumhydroksyd opp-løses under omrøring i 110 g 70 pst. sorbi-toloppløsning, hvoretter ferrosulfat og ascorbinsyre tilsettes og oppløses. pH-verdien reguleres til 4,0 med natriumhydroksyd. Smaksstoffer tilsettes deretter og volumet reguleres til 100 ml med sorbitol-oppløsning.

Eksempel 4.

Oppløsning inneholdende

ca. 24 mg Fe pr. 10 ml.

Ascorbinsyren, aneurinhydrokloridet, riboflavinfosfatet og nikotylamidet opp-løses i sorbitoloppløsningen. Ravsyren og ferroglukonatet oppløses i 50 ml vann. De to oppløsninger blandes, hvoretter smaksstoffene og sakkarinnatrium tilsettes. pH-verdien reguleres til 3,5 med natriumhydroksyd og volumet til 100 ml med vann.

Eksempel 5.

Tablett inneholdende ca. 30 mg Fe.

Ferrosulfat, ravsyre og indifferentia blandes i ovenstående mengder og presses til tabletter på 9 mm diameter. De dannede tabletter ble overtrukket på vanlig måte med sukker, gelatin, stivelse og talkum.

Eksempel 6.

Tablett inneholdende ca. 30 mg Fe.

Pulverene ble blandet i de ovenstående forhold, presset til tabletter på 11 mm diameter og deretter overtrukket.

Eksempel 7.

Tablett inneholdende ca. 20 mg Fe.

Ferrosulfatet og ravsyren fuktes med en 5 pst.'s oppløsning av polyvinylpyrroli-don i etanol og granuleres. Vitaminene og indifferentia blandes i det tørre granulat. Blandingen presses til tabletter på 10 mm's diameter og overtrekkes.

Eksempel 7.

Tablett inneholdende ca. 20 mg Fe.

Ferrosulfat og ammoniumsuccinatet granuleres med en 10 pst.'s oppløsning av gelatinet. Stivelsen og talkumet blandes i det tørre granulat, hvoretter blandingen presses til tabletter på 11 mm's diameter og overtrekkes.

Eksempel 9.

Tablett inneholdende ca. 30 mg Fe.

Ferrosulfat — aminoeddik-syrekompleks ekvivalent med 30 mg Fe

Bestanddelene blandes grundig i ovenstående forhold og presses til tabletter med 11 mm's diameter og overtrekkes.

Eksempel 10.

Tablett inneholdende ca. 30 mg Fe.

Bestanddelene blandes omhyggelig i ovenstående forhold og presses til tabletter på 9 mm's diameter og overtrekkes.

Eksempel 11.

Kapsler inneholdende ca. 30 mg Fe.

De to stoffer blandes og hårde gelatinkapsler fylles med blandingen. Som et alternativ blandes de to pulvere med paraf-finium liquidum, hvoretter blandingen gis i myke gelatinkapsler.

Eksempel 12.

Kapsel inneholdende ca. 30 mg Fe.

Bestanddelene blandes grundig og hårde gelatinkapsler fylles med blandingen.

Eksempel 13.

Sirup inneholdende ca. 40 mg Fe pr. 10 ml.

Ferroforbindelsen og ravsyren opplø-ses i 100 ml sukkersirup under opphetning til 40—50° C. Deretter tilsettes smaksstoffene under omrøring.

Eksempel 14.

Tonikum inneholdende ca.

30 mg Fe pr. 10 ml.

Vitaminene oppløses i sorbitoloppløs-ningen. I en oppløsning av 2 g ravsyre i 40 ml vann oppløses 0,4 g kaffein, hvoretter de to oppløsninger blandes og ferrosulfat og aromatiske stoffer og sakkarinnatrium tilsettes under omrøring. pH-verdien av den dannede oppløsning reguleres til 3,5 og oppløsningen fortynnes med vann til 100 ml.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av jernpreparater for oralt bruk, og som har høy absorbsjon i mage-tarmkanalens slim-hinner, karakterisert ved at en fer-roforbindelse som er lett oppløselig i for-døyelses- og tarmvæskene, tilsettes et absorbsjonsøkende middel som er lett oppløselig under de eksisterende betingelser for absorbsjon, omfattende ravsyre eller et salt av ravsyre i en mengde som er mer enn ekvivalent med mengden av ferroforbindelsen, idet den dannede blanding deretter på kjent måte opparbeides til farmasøytiske preparater, ferdig for bruk. .

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det absorb-sjonsøkende middel tilsettes i en mengde opp til 24 ekvivalenter .pr. ekvivalent jern.