NO138092B - Fremgangsmaate til fremstilling av 21-o-fosfat-og-sulfatestere av corticosteroider eller salter derav - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte til fremstilling av 21-o-fosfat-og-sulfatestere av corticosteroider eller salter derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av 21-o-fosfat- og-sulfatestere av corticosteroider eller salter derav.

21-sulfat- og -o-fosfatmonoestere av corticosteroider

er spesielt verdifulle fordi mono- eller dinatrium- eller kalium-saltene er oppløselige i vann og derfor kan anvendes til paren-teral inngivelse og til fremstilling av salver som gir bedre absorbsjon ved utvortes påføring. Videre blir slike estere ved oral inngivelse fint dispergert i magen, noe som i vesent-lig grad reduserer opptreden av mageblødninger.

Fremstillingen av 21-fosfatestere av corticosteroider

er først beskrevet i US-PS nr. 2.939.873. En annen fremgangsmåte til fremstilling av 21-fosfater av steroider er beskrevet av Irmscher i "Chemistry and Industry", 8. juli 1961, side 1035. Videre beskriver tysk patent nr. 1.066.581 fremstillingen av 21-sulfatet av prednisolon, mens US-PS nr. 3.564.028 beskriver en annen ny.fremgangsmåte til fremstilling av 21-fosfåtene og -sulfatene av steroider. Sistnevnte beskriver for første gang fremstillingen av fosfatestere av 16-ft-alkylsteroider, nemlig 3-metason.

Alle de nevnte fremgangsmåter anvender 21-hydroksylerte forbindelser som utgangsstoffer, og forestringen utføres i minst to trinn. Ifølge US-PS nr. 2.939.873 fremstiller man således først 21-metyTater av 21-hydroksylerte steroider, og deretter fremstilles 21-monojodderivater, som omsettes med et tertiært aminsalt av orto-fosforsyre, slik at det fremkommer 21-fosfater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av 21-fosfater eller -sulfater av steroider eller natrium- eller kaliumsalter derav, hvilken fremstilling kan gjennomføres direkte uten først å skulle gjennom de 21—hydroksylerte derivater, slik at reaksjonsfølgen reduseres med i dat minste tre trinn,

noe som representerer vesentlige fordeler både med henblikk på utbytte og reaksjonstiden.

Den foreliggende fremgangsmåte er basert på den oppdag-else at det har vist seg mulig direkte å oppnå 21-estere av svovelsyre eller fosforsyre, ved omsetning av 21-dijodsteroider med et natrium-, kalium- eller tertiært aminsalt av svovelsyre eller fosforsyre eller en blanding av slike salter, hvorved man på overraskende., måte for -21-monoestrene . av de nevnte uorganiske oksysyrer.

Med utgangspunkt i at 21-dijodderivatene allerede er kjent og danner utgangsforbindelser for fremstilling av 21-hyd-roksysteroider, som f.eks. ifølge britiske patenter nr. 877.227 og 934.707 samt allment tilgjengelig norsk søknad nr. 4780/70, frembyr den foreliggende oppfinnelse vesentlige industrielle fordeler med henblikk på nedskjæring av antall reaksjoner som trenges til fremstilling av 21-estere med oksysyrer, hvortil det kommer at reaksjonen mellom.et 21-dijodderivat og alkalimetall eller tertiære aminsalter av oksysyre gir et utbytte som er betyd-elig høyere enn i den tilsvarende reaksjon med et 21-monojod-derivat.

De anvendte utgangsstoffer ved foreliggende fremgangsmåte kan f.eks. oppnås ved en av de ovenfor omtalte kjente pros-esser, og det for den spesielle fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen karakteristiske fremgår av krav l's karakteriserende del.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man således fremstille 21-fosfater eller -sulfater av steroider ved omsetning av 21-dijodderivater av slike steroider med et overskudd av dikalium- eller dinatriumfosfat eller med det syreaddisjonssalt, som inneholder 2 mol trietylamin pr. mol ortofosforsyre når det gjelder 21-fosfater, eller med natriumbisulfat eller trietyl-aminsulfat eller en blanding av slike "når det gjelder 21-sulfater, idet omsetningen fortrinnsvis foregår i et inert oppløsnings-middel, slik som dimetylformamid, aceton eller acetonitril.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur og tilsetning til reaksjonsblandingen av en liten mengde av den tilsvarende frie oksysyre forbedrer utbyttet. Vanligvis er en tidsperiode på 1 time og 30 min. til

4 timer tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen, idet reaksjons-

tiden er avhengig av tilbakeløpstemperaturen, reaksjonsbland-

ingen og dennes pH-verdi. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis

under utelukkelse av lys og i en nitrogenatmosfære. Reaksjons-produktet isoleres på kjent måte, f.eks. i form av et natrium-

eller dinatriumsalt eller i form av fri syre, dvs. hvor de ikke-forestrede grupper av syren ikke er nøytralisert, idet det i slike tilfelle kan skje en etterfølgende nøytralisering for å opp-

nå de ønskede natrium- eller kaliumsalter.

Et- annet fordelaktig "trekk ved foreliggende fremgangs-

måte er at den tillater en lett isolering av 21-fosfatene eller

-sulfatene i form av syreaddisjonssalter med N,N'-dibenzyletyl-

endiamin (DBED). Disse hittil ukjente derivater er meget oppløse-

lige i vann, og de kan derfor anvendes til fremstilling av léhgé-virkénde farmasøytiske preparater. Således kan det, når N,N'-dibenzylétylendiaminsaltene av 21-fosforsyre- eller -svovel-syreestrene av cortisoner inngis intramuskulært, opprettholdes terapeutisk nyttige blodkonsentrasjoner i et tidsrom på fra 7-10

dager., og ved .oral inngivelse tillater disse forbindelser at tidsrommet mellom inngivelsene av vedlikeholdelsesdoser strekkes til mellom' 2' 4 ~~ 6q 48 timer. Fremstillingen av dibenzyletylendi-aminderivatene skjer enten ved utfelling fra en vandig oppløsning

av natrium- eller kaliumsaltet .av en 21-monoester av et steroid

med én oksysyre ved tilsetning aven vandig oppløsning av N,N1 -di-benzyléty léndiaminace tat eller -laktat, eller ved nøytralisering av den angjeldende 21-ester med oksysyre med ikke-nøytralisert syréfunksjon ved hjelp av en oppløsning av N,N'-dibenzylétylendi-

amin "i et inert organisk oppløsningsmiddel.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal nedenfor belyses nærmere ved hjelp 'av utførélseseksempler.

Eksempel 1

5 g 21-dijod-16g-metyl-9a-fluor-lie,17a-dihydroksy-l,4-pregnadien-3,20-dion oppløses i 50 ml aceton som inneholder 0,5

ml vann, 5 g dikaliumsulfat og 0,3 ml 85%-ig ortofosforsyre, og oppløsningen kokes i 3 timer under omrøring og tilbakeløp i en nitrogenatmosfære under utelukkelse av lys. Etter at reaksjonen er avsluttet tilsettes 1,8 g.natriumbikarbonat i 25 ml vann, og

blandingen inndampes i vakuum, inntil all aceton er fjernet. Oppløsningen dekanteres og surgjøres med fortynnet saltsyre, hvor-

etter 21-fosfatet av 8-metason utkrystalliserer som fri syre. Krystallene filtreres fra, vaskes og tørkes. Utbyttet er 3,47 g, noe som tilsvarer 92,5%. [a]D = + 100° (c=l% i metanol). Smelte-punkt = 180-183°C under spaltning. e1 }% cm 310 ved 239 um. Eksempel 2

1,2 g ortofosforsyre, som er nøytralisert med 5,8 ml trietylamin i 20 ml aceton og 40 ml acetonitril, tilsettes til 3,2 g 21-di jod-16 8-me tyl-9a-f luor-HB , 17a-dihydroksy-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion i 40 ml aceton, og blandingen kokes i 3% time under til-bakeløp i en nitrogenatmosfære under utelukkelse av lys. Deretter avdestilleres acetonet, og kokingen under tilbakeløp fort-settes, i ytterligere lh time. • Reaksjonsblandingen inndampes til tørr tilstand i vakuum, og det tilsettes 50 ml fortynnet saltsyre, hvoretter 21-fosfatet av 8-metason i fri syreform krystalliserer ut. Dette frafiltreres og vaskes med en oppløsning av natriumbi-sulfitt og med vann. Det oppnådde produkt tilsvarer det som ble

1%

oppnådd ifølge eks. 1, og det veier 2,1 g. Ei cm314 ved 239 ym.

Eksempel 3

Eksempel 2 gjentas, men det tilsettes 2 g dinatriumfosfat og 0,4 ml vann. Det oppnås 2,33 g 21-fosfat av 8-metason. Utbyttet er 96,7%.

Eksempel 4

Det ifølge eks. 1 oppnådde produkt oppløses i metanol og pH-verdien innstilles til 10,5 ved hjelp av en kald oppløsning av natriumhydroksyd i metanol. Ved tilsetningen av dietyleter faller 21-fosfatet av 8-metason ut i form av dinatriumsaltet, som er ytterst oppløselig i vann og oppløselig i metanol. ta^D =

+ 105°. e}% 288 ved 239 ym.

1 cm

Eksempel 5

Det ifølge eksempel 2 oppnåddé produkt oppløses i metanol og det tilsettes 1 mol N,N'-dibenzyletylendiamin i metanol-isk oppløsning for hver 2 mol av 21-fosfatet. Deretter tilsettes vann inntil det oppnås en fullstendig utfelling av det nye derivat N,N'-dibenzyletylendiamin-bis-(21-fosfat eller -sulfat

1%

av 168-metyl-9a-fluorprednisolon). E1 cm 240 ved 239 ym, bereg-net på vannfri substans. [<*]D = + 80° (c = 1% i metanol). pH-verdien av en 0,5%-ig suspensjon = 5,9. Produktet er lett opp-løselig i metanol og oppløselig i etanol, tetrahydrofuran og dimetylformamid. Oppløseligheten i vann er 0,79 mg/ml.

E ksempel 6

Eksempel 5.gjentas, med det tilsettes 1 mol N,N'-diben-zyietylendiamin pr. mol av det sure 21-fosfat, og det oppnås N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet av 21-fosfatet av 8-metason. E^% 208 ved 239 ym.

1 cm

Eksempel 7

En oppløsning av 2,0 g N,N'-dibenzyletylendiaminacetat

i 20 ml vann tilsettes langsomt under omrøring til en vandig opp-løsning (50 ml) av- 5 g natriumsalt av 21-fosfatet av 6-metason. Derved skjer utfelling og krystallisering av N,N'-dibenzyletylen-diamin-bis-(21-fosfat eller -sulfat av 166-metyl-9a-fluorpredni-solon), hvilket produkt er identisk med det som er beskrevet i eks. 5. Fuktighetsinnholdet bestemt ved Karl Fischer-metoden er 4,8%.

Eksempel 8

På tilsvarende måte som i de foregående eksempler kan det fremstilles N,N<1->dibenzyletylehdiamin-mono- og -bis-(21-fosfater) av følgende steroider:

Cortison

Hydrocortison

Prednison

Prednisolon

Triamcinolon

Fluorcinolon

Parametason

6a-metylprednisolon

16ot-metyl-9a-f luorprednisolon.

De på denne måte oppnådde N,N'-dibenzyletylendiaminsalter (benzatin) hadde følgende absorbsjonsmaksima i det ultrafiolette spektrum:

Eksempel 9

Fremgangsmåten ifølge eks. 1 følges, men det tilsettes

5 g kaliumbisulfat i stedet for 5 g dikaliumfosfat og 0,3 ml 80%-ig svovelsyre i stedet for 0,3 ml 85%-ig fosforsyre. Det oppnås 21-sulfatet-av 8-metason, som er identisk med det ifølge US-PS nr. 3.564.028 fremstilte produkt.

Eksempel 10

Eksempel 7 gjentas, men det anvendes natriumsaltet av 6-metasonets 21-sulfat i stedet for natriumsaltet av 21-fosfatet. Derved oppnås det nye N,N'-dibenzyletylendiamin-bis-(21-sulfat

1%

av 166-metyl-9a-fluorprednisolon). E, 249 ved 239 ym..

J r 1 cm

Eksempel 11

På tilsvarende måte kan det fremstilles N,N'-dibenzyl-etylendiaminsaltene av 21-sulfåtene av:

Cortison

Hydrocortison

Prednison

Prednisolon

Triamcinolon

Fluorcinolon

Parametason

6a-metylprednisolon

16ct-metyl-9 a-f luorprednisolon.

De på denne måte oppnådde N ,~N1-dibenzyletylendiaminsalter (benzatin) hadde følgende absorbsjonsmaksima i det ultrafiolette spektrum:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling-av 21-o-fosfat- og -sulfatestere av corticosteroider eller salter derav, karakterisert ved at 21-jodderivatet av det angjeldende steroid omsettes med et natrium- eller kaliumsalt eller et addisjonssalt av svovelsyre eller fosforsyre med et mono- eller disubstituert tertiært amin, eller med en blanding av de nevnte organiske og uorganiske salter, for oppnåelse av de angjeldende 21-monoestere, hvoretter det, hvis ønskelig, foretas en total eller partiell nøytralisering av ikke ved forestringen beslaglagte syrefunksjoner med alkalimetallfor-bindelser eller med et organisk amin.