NO135632B

NO135632B -

Info

Publication number: NO135632B
Application number: NO4655/72A
Authority: NO
Inventors: D R Buckle; H Smith
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1972-01-25
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1977-01-24
Also published as: CH592603A5; FR2181661A1; CA1017757A; US3936504A; DK137379C; DK560577A; BE792867A; NL7217175A; DE2261568A1; DK137379B; NO135632C; SE401821B; GB1412291A; SE7610364L; FR2181661B1; CA1021799A

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nitroindandionforbindelser som er nyttige for in-hibering av effektene av visse typer av antigen-antistoff-reaksjoner, og de er derfor nyttige i profylaksen og behand-

lingen av sykdommer som er assosiert med allergiske eller immunologiske reaksjoner, f.eks. visse typer av astma og høy-feber, og også ved behandling av rhinitis.

Søkeren har oppdaget at visse derivater av 2-nitro-indan-1,3-dion har nyttig aktivitet hos varmblodige pattedyr ved det at de inhiberer effektene av visse typer antigen-anti-stof f-reaks joner . Spesielt viser de seg å inhibere frigjøring av mediator-substanser, f.eks. histamin, som normalt frigjøres etter antigen-antistoff-kombinasjoner og som normalt medierer den allergiske respons. Klassen av 2-nitroindan-l,3-dion-derivater som søkeren har funnet er aktive på denne måte, har formel

(I) :

og saltene av forbindelsene (i) er også aktive. I formel (i)

er R^, R2, R3 og R. hver hydrogen, en alkyl- eller alkoksy-gruppe med 1-6 karbonatomer, halogen eller en fenylgruppe,

eller R^ og R2, R2 og R^ eller R^ og R^ kan sammen danne en

butadienylen-, tetrametylen- eller trimetylen-gruppe. Imidler-tid har en undersøkelse av den kjemiske litteratur avslørt at ikke alle medlemmer av klasse (i) er nye forbindelser. Nedenunder angis slike forbindelser av formel (I) som er omtalt i litteraturen, sammen med den aktuelle litteraturhenvisning:

I ovennevnte liste ér det ikke gitt noen henvisning til den første forbindelse, dvs. 2-nitroindan-l,3-dion selv, som naturligvis er et vanlig laboratoriereagens.

Selv om de ovennevnte forbindelser er angitt i

litteraturen, har de ikke vært tilskrevet noen form for nyttig biologisk aktivitet. Likeledes forekommer det i litteraturen ingen forslag om at slike forbindelser sannsynligvis besitter noen form for nyttig biologisk aktivitet, og spesielt er opp-dagelsen av at de har anti-allerigen aktivitet ikke på noen måte blitt forutsagt.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at et indan-1,3-dio'n med formel (III) :

i

I

hvor Rn, R„, R_ og R. er som tidligere definert nitreres med salpetersyre og om ønskes, omsettes det resulterende 2-nitroindan-1,3-dion med en' base for fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt salt av 2-nitroindan-l,3-dionet.

Det skal bemerkes at ovenstående definisjon av de forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, spesifikt utelukker forbindelsen 2-nitroindan-1,3-dion selv.

Forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, kan, sammen med en eller flere far-masøytisk akseptable bærere, formes til preparater. Disse preparater kan presenteres som et mikrofint pulver for innåndning, f.eks. i kapsler av hard gelatin. De kan også presenteres sammen med en steril, flytende bærer for injeksjon.

Noen av forbindelsene med formel (i) viser seg å være aktive når de inngis ad oral vei, og derfor kan preparatene i henhold til oppfinnelsen være i form av tabletter, kapsler, piller eller siruper. Fortrinnsvis presenteres preparatene som fremstilles av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen i enhetsdose-form, eller i en form i hvilken pasienten kan administrere en eneste dose til seg selv. Om ønskes, kan en liten mengde av bronkodilator-forbindelse tilsettes i slike preparater, både for å inhibere hosterespons hvis preparatet innåndes, og for å skaffe øyeblikkelig lindring under et astma-anfall. Den effektive dose av forbindelse (I) beror på den spesielle forbindelse som anvendes, men ligger vanligvis i området fra 0,1 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag.

Den nøyaktige natur av den farmasøytiske bærer som anvendes i de beskrevne preparater, er ikke viktig. Standard farmasøytisk praksis kan følges, men det er kanskje verd å merke seg at hvis preparatet skal administreres ved innåndning, foretrekkes et mikrofint pulver hvor i alt vesentlig alle par-tikler har diametre på mindre enn 50 mikron.

I resten av beskrivelsen skal det, når frasen "forbindelser i henhold til oppfinnelsen" anvendes, forståes at det menes forbindelser av formel (i) og salter derav, eksklusive de åtte forbindelser som er spesifikt angitt ovenfor, og deres salter.

Eksempler på gruppene R^, R^, R^ og R som kan være til stede i forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, omfatter metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek- og tert-butyl;

metoksy, etoksy, n- og iso-prbpoksy, n-, sek- og tert-butoksy, fenyl, fluor, klor, brom eller jodgrupper. I tillegg kan R1 og R2 eller R^ og R3 og R4< sett sammen, representerer resten av .en 1,2-cykloheksylenring#

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen som er spesielt foretrukket på grunn av sin høye aktivitet, omfatter følgende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter: 5,6-dimetyl-2-nitroindan-l,3-dion;

2-nitrobenz[f]indan-1,3-dion;

4-metoksy-6-etyl-2-nitroindan-l,3-dion;

4- n-butoksy-2-nitroindan-l,3-dion;

4,6-dimetyl-2-nitroindan-l,3-dion;

5- metyl-2-nitroindan-l,3-dion;

4-fluor-2-nitroindan-l,3-dion;

I de foregående avsnitt er det referert til farma-søytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I). Slike salter omfatter alkalimetallsaltene, f.eks. natrium-eller kaliumsalter og salter med organiske baser, f.eks. 'aminer eller aminoforbindelser. Disse forbindelser kan fra tid til annen være istand til å eksistere i en vannfri form eller som ett eller flere hydrater. Oppfinnelsen inkluderer alle disse former.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter nitrering av mor-forbindelsen indan-1,3-dion av formel (III):

hvor R^, R2. R3 og R^ er som tidligere definert. Nitrerings-trinnet kan utføres ved varierende temperaturer, skjønt vanligvis under 25°C. Generelt vil et temperaturområde på fra -20°C

til +20°C være passende, og +10°C foretrekkes.

Utgangsmaterialene av formel (III) ovenfor kan fremstilles ved kjente metoder, idet metode-valget er avhengig av naturen av de tilstedeværende substituenter. Med en eneste, relativt kjemisk inert substituent såsom en metyl-, metoksy- eller fenylrest, er den metoden som velges Claisen-kondensasjonen, hvorved en forbindelse av formel (IV):

hvor R er den inerte substituent og X er en alkylgruppe, omsettes med etylacetat.

Med alkyl- eller alkoksy-substituens i både 3- og 6-stillingen i (IV) kan Claisen-kondensasjonen av og til gi dårlige utbytter med hensyn til de ønskede dioner.

I slike tilfelle innebærer den foretrukne metode reaksjonen mellom en forbindelse av formel (V), dannet av det tilsvarende anhydrid og eddiksyreanhydrid

hvor både R^ og R,, er 4- eller 7-alkyl- eller alkoksy-grupper, med en sterk base, f.eks. natriummetoksyd.

Ingen av de ovennevnte metoder er tilrådelig i nærvær av halogen-funksjoner, og her er Knoevenagel's reaksjon best egnet. Denne innebærer reaksjonen mellom en aktiv metylen-forbindelse og en forbindelse av formel (VI): hvor R^, R2< R3 og R^ er like eller forskjellige, og hver er hydrogen eller en halogengruppe. Anvendelsen av etylacetoacetat som den aktive metylenforbindelse er mest egnet (og økonomisk), men har ført til vanskeligheter både med 4-brom-og tetraklorforbindelser, i hvilke karbetoksyintermediatene er isolert (henholdsvis (VII) og (VIII))

Av denne grupp er etylacetoacetat blitt erstattet av det lettere fjernbare t-butylacetoacetat med fullstendig suksess.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og illustrerer den biologiske aktivitet av slike forbindelser.

EKSEMPEL 1

(a) 5- metylindan- 1, 3- dion

Til en 50% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (8,2 g; 0,17 mol NaH) ble det tilsatt en løsning av dietyl-4-metylftalat (28 g; 0,119 mol) i etylacetat (40 ml), og blandingen ble kokt med tilbakeløp mens den leilighetsvis ble hvirvlet rundt på et dampbad i 4 timer. <\ Etter avkjøling ble det klart gule natriumsalt filtrert og vasket med litt kaldt etylacetat. Til det tørkede natriumsalt (ca. 2 7,2 g) ble det hurtig tilsatt en varm (80°C) løsning av saltsyre (48 ml) i vann (480 ml), og produktet ble holdt ved 70°c til dekarboksy-leringen opphørte (7 min.), avkjølt til 5°C og det blekgule faste stoff filtrert og vasket med vann. Rekrystallisering fra benzen ga et blekgult krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 114-116°C. (Funnet: C, 75,04; H, 5,19; C^H^ krever; C, 74,99; H, 5,03%).

(b) 5- metyl- 2- nitroindan- l, 3- dion

Til en omrørt suspensjon av 5nnetylindan-1,3-dion (1,02 g(-0,006 mol) i vannfri eter (5 ml) ved ca. 10°C ble dråpevis og under omrøring tilsatt rykende salpetersyre (2,0 ml). Etter 10 minutter dannet det seg en klar, mørk løsning, fulgt

av utfelling av et sterkt gult,fast stoff. Massen ble filtrert og vasket med 5n saltsyre. Rekrystallisasjon utfra vann/saltsyre ga den forbindelse som er angitt i overskriften, smeltepunkt 115-117°C. (Funnet: C, 58,43; H, 3,39; N, 6,86; C10H7N°4 kreVSr: C' 58'54; H' 3'44' N, 6,83%).

EKSEMPEL 2

(a) 4- metoksyindan- l, 3- dion

Dimetyl-3-metoksyftalat (13,8 g; 0,062 mol) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt til en 50% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,1 g; 0,085 mol NaH), og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer på vannbad. Etter avkjøling ble den røde olje behandlet med vann og det gule, faste stoff filtrert og vasket godt med kaldt vann. Natriumsaltet (15,8 g) ble dekarboksylert med 5n saltsyre (23 ml) ved 70°C. Smeltepunkt (benzen) 145-147°C (d). (Funnet: C, 68,22; H, 4,63; C10H803 krever; C, 68,18; H, 4,58%).

(b) 4- metoksy- 2- nitroindan- l, 3- dion

Nitrering av 4-metoksyindan-1,3-dion som angitt i eksempel l(b) ga ovennevnte forbindelse, smp. (vann/saltsyre) 132-4°C. (Funnet; C, 54,39; H, 3,22; N, 6,42; C,„H-NOc

XO / o krever; C, 54,31; H, 3,19; N, 6,33 %).

EKSEMPEL 3

(a) 4- etoksyindan- l, 3- dion

Dimetyl-3-etoksyftalat (smp. 58°C) ble omdannet til 4-etoksyindan-1,3-dion i henhold til eksempel l(a), smp.

(benzen) 111°C. (Funnet: C, 69,48; H, 5,34; c11Hl0°3 krever;

C, 69,46; H, 5,30 %).

(b) 4- etoksy- 2- nitroindan- l, 3- dion

Direkte nitrering av 4-etoksyindan-1,3-dion med rykende salpetersyre som angitt i eksempel l(b) ga 2-nitro-derivatét, smp. (vann/saltsyre) 95-96°C. (Funnet; C, 48,83;

H, 4,81; N, 4,97; Cl0HgN05.2H20 krever; C, 48,71; H, 4,83;

N, 5,17 %).

EKSEMPEL 4

(a) Benz[ f]- indan- 1, 3- dion

Dette ble fremstilt ved en metode analog den som er beskrevet i eksempel l(a), smp. 136°C (d) av benzen. (Funnet;

•"C, 73,80; H, 4,15; C^HgO^H^1 krever; C, 72,89; H, 4,71

(b) 2- nitro- benz[ f]- indan- 1, 3- dion

Nitrering av benz[f]-indan-1,3-dion med rykende salpetersyre i eter ved 10°C ga ovennevnte forbindelse, smp.

(vann/saltsyre) 163-4°C. (Funnet: C, 64,89; H, 3,06;

N, 5,03; C13H7N04 krever; C, 64,74; H, 2,93; N, 5,81 %).

EKSEMPEL 5

(a) 3- metoksy- 6- metylftalalyleddiksyre

3-Metoksy-6-metylftalsyreanhydrid (21,29 g; 0,11 mol) ble behandlet med friskt smeltet kaliumacetat (16,7 g) og eddiksyreanhydrid (35 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet i 1 time ved 100°C og deretter i ytterligere 4 timer ved 150-5°C. Etter avkjøling ble 100 ml vann tilsatt og det mørke utfellingsprodukt filtrert og vasket godt med kaldt vann og metanol til filtratet'var nesten farveløst. Det faste stoff ble ekstrahert med 5 % vandig natriumbikarbonat

(500 ml) og den filtrerte ekstrakt surgjort. Et blekgult utfellingsprodukt av ftalalyleddiksyre skiltes ut i kvanti-tativt utbytte, smp. (dioksan) 260-2°C (d). (Funnet; C, 61,13;

H, 4,40; C12H1Q<0>5 krever; C, 61,54; H, 4,30%).

(b) 4- Metoksy- 7- metylindan- l, 3- dion

Natriummetoksyd [fra natrium (10,8 g)1 i metanol

(100 ml) ble tilsatt under kraftig risting til en løsning av 3-metoksy-6-metylftalalyleddiksyre (10,8 g; 0,046 mol) i metanol (250 ml), og blandingen hensto ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Det resulterende orange-farvede gel ble oppvarmet i 5 timer ved 100°C, avkjølt og så filtrert. Ved tilsetning av varm (80°C) 5n saltsyre (160 ml) fulgte spontan dekarboksylering, og det dannet seg et orange-gult fast stoff. Filtrering og rekrystallisering (benzen) ga indandionet,

smp. 172°C som et lærfarvet fast stoff. (Funnet: C, 69,50;

H, 5,3<4;><C>1i<H>io°3 krever; C, 69,46; H, 5,30%).

(c) 4- Metoksy- 7- metyl- 2- nitroindan- l, 3- dion

Behandling av 4-metoksy-7-metylindan-l,3-dion med rykende salpetersyre som angitt i eksempel l(b) ga 2-nitro-derivatet som et gult, fast stoff, smp. (vann/saltsyre) 143-146°C. (Funnet: C, 56,61; N, 3,93; N, 5,80; C^HgNOg krever; C, 56,18; H, 3,86; N, 5,96 %).

EKSEMPEL 6

(a) 4- brom- indan- i, 3- dion

En løsning av 4-brom-ftalsyreanhydrid (4,15 g; 0,018 mol) i eddiksyreanhydrid (10 g) som inneholdt trietylamin (4 g), ble behandlet ved romtemperatur med t-butyl-acetoacetat (0,02 mol). Etter 24 timer med omrøring ble knust is (20 g) og konsentrert saltsyre (10 ml) tilsatt og det utfelte, røde, faste stoff filtrert. Tilsetning av en varm (70-80°C) løsning av saltsyre (150 ml) i vann (750 ml) til dette faste stoff resul-terte i dekarboksylering og utvikling av 5-brom-indan-1,3-dion som røde plater, spaltes over 120°C.

(b) 4- brom- 2- nitroindan- l, 3- dion

Nitrering som beskrevet i eksempel l(b) omdannet 5-brom-indan-1,3-dion til sitt 2-nitro-derivat, smp. (vann/saltsyre) 12 7-128°C. (Funnet: C, 40,16; H, 1,60; N, 5,36; Br,

28,65; CgH4Br N04 krever; C, 40,01; H, 1,49; N, 5,18; Br, 29,58%).

EKSEMPEL 7

(a) 4- fluor- indan- 1, 3- dion

Ved bruk av den metode som er angitt i eksempel 6(a) fikk man 4-fluor-indan-1,3-dion, smp. (benzen) 117-118°C av 4-fluorftalsyreanhydrid. (Funnet: C, 65,87; H, 3,15; CoH_F0o krever; C, 65,86; H, 3,07%).

(b) 4- fluor- 2- nitroindan- l, 3- dion

Denne forbindelse ble fremstilt ved nitrering av 4-fluor-indan-1,3-dion ved 10°C, smp. (vann/saltsyre) 124°C.

(Funnet: C, 47,75; H, 2,68; N, 6,19; CgH^F N04-H20 krever;

C, 47,59; H, 2,66; N, 6,17%).

EKSEMPEL 8

(a) 4, 5, 6, 7- tetraklor- idan- l, 3- dion

Tetraklorftalsyreanhydrid ble omdannet til indan-dionet ved den metode som er beskrevet i eksempel 6(a), og dette spaltes ved oppvarmning. (Funnet: C, 39,01; H, 0,75; Cl, 50,15; c9H2Cl4°2 krever' C' 38,07; H, 0,71; Cl, 49,60%).

(b) 2- nitro- 4, 5, 6, 7- tetraklor- indan- 1, 3- dion

Nitrering av 4,5,6,7-tetraklor-indan-l,3-dion ved 10°C ga 2-nitroderivatet, smp. (vann/saltsyre) 184-185°C.

(Funnet: C, 2 7,89; H, 1,40; N, 3,41; CgH Cl4N04.3H20 krever; C, 28,22; H, 1,84; N, 3,66%).

EKSEMPEL 9

(a) Dimetyl- 3, 6- dihydro- 4, 5- dimetylftalat

2,3-Dimetylbutadien (30 g; 0,366 mol) og dimetylacetylendikarboksylat (47,69 0,366 mol) ble oppvarmet til 140°C i en autoklav og holdt ved denne temperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble eter tilsatt og løsningen filtrert. Inndampning av filtratet ga ovennevnte forbindelse som ble rekrystallisert ut fra metanol/le'tt petroleum (40-60) , smp.

71-72°C (Funnet: C, 64,41; H, 7,1<6;> ^ 12niQ°4 krever C, 64,27;

H, 7,19 %).

(b) Dimetyl- 4, 5- dimetylftalat

Ovennevnte dihydro-aromatiske forbindelse (50 g) ble tilsatt til 10 % palladium på trekull (2,5 g) og blandingen luftet ved 220-225°C i 3 timer. Etter avkjøling ble eter tilsatt og blandingen filtrert". Inndampning og destillasjon ga dimetyl-4,5-dimetylftalat, smp. (metanol/lett petroleum

(40-60), smp. 53-4°C. (Funnet: C, 64,87; H, 6,36; C12H14<0>4 krever; C, 64,85; H, 6,35 %).

(c) 5, 6- Dimetyl- indan- l, 3- dion

Dimetyl-4,5-dimetylftalat (14,6 g; 0,066 mol) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,63 g; 0,096 mol NaH) og blandingen kokt med tilbakeløp i 4 timer på dampbad. Etter avkjøling ble det gule, faste stoff filtrert og vasket med litt kaldt etylacetat. Behandling med en varm (80°C) løsning av konsentrert saltsyre (20 ml) i vann (200 ml) i 1 min. ga ovennevnte forbindelse, smp. (benzen) 159°C. (Funnet: C, 75,77;

H, 5,79; Ci;LHl0<0> krever; C, 75,84; H, 5,79

(d) 5, 6- Dimety1- 2- nitro- indan- l, 3- dion

5,6-Dimetyl-indan-l,3-dion (0,52 g; 0,003 mol) suspendert i vannfri eter (5 ml) ble omrørt ved 10°C under dråpevis tilsetning av rykende salpetersyre (1,0 ml). Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og det utfelte, gule, faste stoff filtrert. Smp. (vann/saltsyre) 111-113°C. (Funnet: C, 60,11; H, 4,10; N, 6,14; Ci;LHgN04 krever; C, 60,28; H, 4,14; N, 6,39

EKSEMPEL 10

(a) 4- Isopropyloksy- indan- 1, 3- dion

Dimetyl-3-isopropyloksyftalat (41,93 g; 0,166 mol)

i etylacetat (55 ml) ble forsiktig tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (11,0 g; 0,228 mol NaH) og blandingen kokt med tilbakeløp i 4 timer på dampbad. Det skilte seg ut et gult, fast stoff som, etter avkjøling, ble filtrert og vasket med litt etylacetat. Tilsetning av dette faste stoff til ln saltsyre ved 80°C forårsaket øyeblikkelig dekarboksylering som var fullført innen 10,15 minutter.

Etter avkjøling og filtrering ga rekrystallisering (benzen, petroleum (40-60°)) ovennevnte produkt, smp. 69-70°C.

(Funnet: C, 70,88; H, 5,9<3;> C12H1202 krever; C, 70,58;

H, 5,92 %).

(b) 4- Isopropyloksy- 2- nitro- indan- l, 3- dion

4-Isopropyloksy-indan-l,3-dion (0,16 g; 0,003 mol) suspendert i tørr eter (5 ml) ble behandlet dråpevis og

under omrøring med rykende salpetersyre (1,0 ml) ved 10°C. Den resulterende, mørke løsning ble behandlet med 5n saltsyre og inndampet til et gult, krystallinsk produkt, smp.

(vann/saltsyre) 80-81°C. (Funnet: C, 57,94; H, 4,43; N,

5,46; C12H1;LN05 krever; C, 57,83; H, 4,45; N, 5,62 96).

EKSEMPEL 11

(a) 4, 6- Dimety1- indan- l, 3- dion

Dimety1-3,5-dimetylftalat (15,1 g; 0,068 mol) i etylacetat (22 ml) ble behandlet med en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,80 g; 0,10 mol NaH) og blandingen kokt med tilbakeløp i 4 timer ved 100°C. Etter filtrering ble det resulterende gule natriumsalt behandlet i 7 minutter ved 70-80°C med saltsyre (11,0 ml) i vann (110 ml) og dion-produktet filtrert og rekrystallisert, smp. (benzen) 137-138°C. (Funnet: C, 75,73; H, 5^,67; C1±^ l002 krever; C, 75,84; H, 5,79 %) .

(b) 4, 6- Dimetyl- 2- nitro- indan- l, 3- dion

4,6-Dimetyl-indan-l,3-dion (0,52 g; 0,003 mol) suspendert i vannfri eter (5 ml) ble nitrert til det produkt som er angitt i overskriften, som beskrevet i eksempel 12, smp.

(vann/saltsyre) 111-112°C. (Funnet: C, 60,12; H, 4,16;

N, 6,14; Ci;LHgN04 krever; C, 60,28; H, 4,14; N, 6,39

EKSEMPEL 12

(a) Benz( e)- indan- 1, 3- dion

Til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,55 g) ble det tilsatt til eni løsning av dietylnaftalen-I, 2-dikarboksylat (18,5 g) i etylacetat (22 ml) og blandingen kokt med tilbakeløp 3,5 timer på dampbad. Etter av-kjøling ble det utfelte, orange-farvede faste stoff filtrert og dekarboksylert med saltsyre (35 ml) i vann (350 ml) ved 70°C i 7 minutter og ga da benze(e)-indan-1,3-dion, smp.

(benzen) 178°C (spaltes). (Funnet: C, 79,21; H, 4,22; C13H8°2 <k>rever*c' 79'585 H' 4'xl • ;(b) 2- Nitrobenz ( e) - indan- 1, 3,- dion ;Nitrering av benz (e)-indan-1,3-dion som beskrevet i eksempel 12 ga 2-nitro-derivatet som et orange-farvet, krystallinsk, fast stoff, smp.. (vann/saltsyre) 134,5-135,5°C. ;(Funnet: C, 64,76; H, 2,91; N, 5,59; C13H7N04 krever; ;C, 64,74; H, 2,93; N, 5,81 %). ;EKSEMPEL 13 ;(a) 3, 6- Dimetylftalalyleddiksyre ;3.6- Dimetylftalsyreanhydrid (smp. 144-5°C; 15,3 g; 0,087 mol) ble behandlet med friskt smeltet ka.liumacetat (13,3 g) og eddiksyreanhydrid (27 ml) og oppvarmet ved 100°C i 1 time. Blandingen ble så oppvarmet til 150-155°C ved hvilken temperatur den ble holdt i 4 timer. Etter avkjøling ble vann (80 ml) tilsatt og det brune, faste stoff filtrert fra og vasket godt med vann og kald metanol. Etter ekstra-hering av resten med 5 % natriumbikarbonat, fulgt av sur-gjøring av ekstrakten, ble tittelforbindelsen isolert som et gult, fast stoff, smp. (dioksan) 264-5°C. (Funnet; ;C, 66,04; H, 4,69; <C>12<H>lO°4 krever; C, 66,05; H, 4,62 %). ;(b) 4, 7- Dimetyl- indan- l, 3- dion ;Natriummetoksyd (av natrium 8,05 g i metanol (80 ml)) ble tilsatt under kraftig omrøring til en løsning av 3,6-dimetylftalalyleddiksyre (7,5 g) i metanol (200 ml) og gelen fikk henstå i 2 timer. Den røde suspensjon ble så kokt med tilbakeløp i 5 timer på dampbad, avkjølt og filtrert. Tilsetning av det faste stoff til varm (80°C) 5n saltsyre ;(120 ml) forårsaket øyeblikkelig dekarboksylering og utvikling av dionet. Etter avkjøling ble indan-dionet filtrert, tørket, rekrystallisert, smp. (benzen) 187-188°C. (Funnet: C, 75,48; H, 5,88; C1]LH1002 krever; C, 75,84; H, 5,79 ;(c) 4, 7- Dimetyl- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;4.7- Dimetyl-indan-l,3-dion (0,52 g; 0,003 mol) i tørr eter (5 ml) ble nitrert med rykende salpetersyre (1,0 ml) ;som beskrevet i eksempel 12 å ga 4,7-dimetyl-2-nitro-indan-1,3-dion, smp. (vann/saltsyre) 108-110°C. (Funnet: C, 60,07; H, 4,20; N, 6,29; C-^HglTOj krever; C, 60,28; H, 4,14; ;N, 6,39 %). ;EKSEMPEL 14 ;(a) Dimetyl- 3- etylftalat ;Dimetylacetylendikarboksylat (26,0 g; 0,183 mol) ble tilsatt til en løsning av 1,3-heksadin (15,0 g; 0,183 mol) i tørr benzen (100 ml) og blandingen omrørt i en autoklav ved 65°C i 24 timer. Inndampning og destillasjon ga da det dihydro-aromatiske addukt som en farveløs olje, kp^ „ 80- ;^ J r0,3mm Hg ;100°C. Lufting av denne ved ,220-225°C i nærvær av 10 % palladinisert trekull i 3 timer ga så, etter "spinning bend"-separasjon, tittel-forbindelsen som en farveløs olje, ;kpl 2 mm Hg<1>26°C; (Funnet: 64,46; H, 6,46; C12<H>14<0>4 krever; C, 64,85; H, 6,35 %) . ;(b) 4- Etyl- indan- l, 3- dion ;En løsning av dimetyl-3-etylftalat (7,38 g; 0,033 mol) i etylacetat (10 ml) ble tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (2,32 g) og blandingen kokt med tilbakeløp i 4 timer på dampbad. Etter avkjøling ble det gule natriumsalt filtrert, vasket godt med tørr eter og tørket. Behandling med en varm (80°C) løsning av saltsyre (10 ml) i vann (100 ml) i 10 minutter ga da det ønskede dion; smp. ;(benzen) 148°C; (Funnet: C, 76,65; H, 5,45; <c>11Hl0°2 krever; C, 75 ,85; H, 5,80 %). ;(c) 4- Etyl- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;En suspensjon av 4-etyl-indan-l,3-dion (0,52 g; 0,003 mol) i tørr eter (5 ml) ble behandlet dråpevis ved 10°C med rykende salpetersyre (1,0 ml) og det utfelte produkt filtrert etter 40 minutter ved romtemperatur; smp. (vann/saltsyre) 98-100°C; (Funnet: C, 59,98; H, 4,18; N, 6,34; C1;jHgN04 krever; C, 60,28; H, 4,14; N, 6,39 ;EKSEMPEL 15 ;(a) 4- Metoksy- 6- metyl- indan- l, 3- dion ;Dimetyl-3-metoksy-5-metiylftalat (14,8 g; 0,062 mol) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (4,1 g; 0,085 mol) og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer ved 100°C. Tilsetning av eter, etylacetat til den resterende, avkjølte olje ga et gult, fast stoff som ble filtrert. Behandling av dette faste stoff med 5n saltsyre (30 ml) ved 70°C i 7 minutter ga det ønskede produkt, smp. (benzen) 172-3°C. (Funnet: C, 69,45; ;H, 5,43; C11H10<0>3 krever; C, 69,46; H, 5,30%). ;(b) 4- Metoksy- 6- metyl- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;En suspensjon av 4-metoksy-6-metylindan-l,3-dion i tørr eter ble nitrert som angitt i eksempel 16(c) og ga 2-nitroderivatet; smp. (vann/saltsyre) 156-57°C. (Funnet: C, 56,00; H, 3,86; N, 5,90; C11HgN05 krever; C, 56,16; ;H, 3,86; N, 5,96 %). ;EKSEMPEL 16 ;(a) 6- Etyl- 4- metoksy- indan- l, 3- dion ;Claisen-kondensasjon av dimetyl-5-etyl-3-metoksyftalat (smp. 89°C) som angitt i eksempel 16(b) ga det ønskede produkt smp. (benzen, petroleum [40-60°C]) 112-113°C. ;(Funnet: C, 70,60; H, 5,97; C12H1203 krever; C, 70,57; ;H, 5,92 %) . ;(b) 6- Etyl- 4- metoksy- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;Nitrering av en suspensjon av 6-etyl-4-metoksy-indan-I, 3-dion i tørr eter som beskrevet i eksempel 16(c) ga 2-nitroderivatet, smp. (vann/saltsyre) 116°C; (Funnet: C, 57,85; H, 4,47; N, 5,77; C12H11<N>°5 krever; C, 57,83; H, 4,45; N, 5,62 %). ;EKSEMPEL 17 ;(a) 5- Fenyl- indan- l, 3- dion ;En løsning av dimetyl-4-fenylftalat (kp 0,1 170-80°C) i etylacetat ble cyklisert til indan-dionet som beskrevet i eksempel 16(b), smp. (benzen, petroleum [40-60°]) 116°C. ;(Funnet: C, 80,96; H, 4,7<0;><C>15Hl0<0>2 krever; C, 81,07; ;H, 4,54%). ;(b) 2- Nitro- 5- fenyl- indan- 1, 3- dion ;Nitrering av 5-fenyl-indan-1,3-dion med rykende salpetersyre som beskrevet i eksempel 16 (c) ga 2-nitro-5-fenyl-indan-1,3-dion , smp. (vann/saltsyre) 119°C. (Funnet: C, 65,54; H, 3,39; N, 4,93; C15HgN04. 1/ 2 H20 krever; C, 65,21; H, 3,65; N, 5,07 %). ;EKSEMPEL 18 ;(a) 4- Isobutyloksy- indan- l, 3- dion ;En løsning av dimetyl-3-isobutyloksyftalat (26,6 g; 0,1 mol; kpQ -L ^ Hg140-144°C i etylacetat (34 ml) ble behandlet med en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (6,64 g; 0,137 mol) og den brune løsning kokt med tilbakeløp i 4 timer på dampbad. Det sterkt gule, faste stoff som separerte ut, ble filtrert og renset ved triturer-ing med etanol:eter (3:1). Dekarboksylering med 5n saltsyre (45 ml) ved 70°C i 10 minutter ga det ønskede dion; smp. ;(benzen, petroleum [40-60°]) 65°C. (Funnet: C, 71,63; H, 6,5<2;> C13H1404 krever; C, 71,54; H, 6,47 %). ;(b) 4- Isobutyloksy- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;4-Isobutyloksy-indan-l,3-dion (0,654 g; 0,003 mol) suspendert i tørr eter (5 ml) ble behandlet dråpevis med rykende salpetersyre (1,0 ml) ved 10°C og den klare, mørke-røde løsning ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Inndampning i nærvær av 5n saltsyre ga 2-nitroderivatet som et gult, fast stoff, smp. (vann/saltsyre) 75-77°C. (Funnet: C, 58,92; H, 5,00; N, 5,48; C13H13N05 krever; C, 59,31; ;H, 4,98; N, 5,32 %). ;EKSEMPEL 19 ;(a) 4- n- Butyloksy- indan- l, 3- dion ;Claisen-kondensasjon av dimetyl-3-n-butyloksyftalat (smp. 48°C) med etylacetat som beskrevet i eksempel 16(b) ;ga den ønskede forbindelse, smp. (benzen, petroleum [40-60°]) 66°C. (Funnet: C, 71,41; H, 6,5<4;><C>13<H>1404 krever; C, 71,54; H, 6,47%). ;(b) 4- n- Butyloksy- 2- nitro- indan- l, 3- dion ;Nitrering av 4-n-butylpksy-indan-l,3-dion som beskrevet i eksempel 20(b) ga 2-nitroderivatet, smp. (vann/ saltsyre) 85°C. (Funnet: C, 58,07; H, 5,13; N, 5,13; C13H13N05 krever; C' 59'31? H' 4,98; N, 5,32 %) . ;EKSEMPEL 20 ;.(a) 4- n- Propyloksy- indan- l, 3- dion ;Claisen-kondensasjon av dimetyl-3-n-propyloksyftalat med etylacetat som beskrevet i eksempel 20(a) ga 4-n-propyloksy-indan-1,3-dion, smp. (benzen) 94-95°C. (Funnet: C, 70,69; H, 6,05; C12H1203 krever; C, 70,58; H, 5,92 %). ;(b) 2- Nitro- 4- n- propyloksy- indan- l, 3- dion ;Nitrering av 4-n-propyloksy-indan-l,3-dion som beskrevet i eksempel 16(c) ga 2-nitroderivatet, smp. (vann/saltsyre) 114-115°C. (Funnet: C, 57,57; H, 4,43; N, 5,48; <C>12<H>11N05 krever* c' 57,83; H, 4,45; N, 5,62 %) .

EKSEMPEL 21

(a) 4- Fenyl- indan- l, 3- dion

Dimetyl-3-fenylftalat (15,0 g; 0,055 mol) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid

i mineralolje (3,67 g) og blandingen kokt med tilbakeløp i 4 timer på et dampbad. Separasjon av det sterkt gule, faste stoff, fulgt av dekarboksylering med en varm (80°C) løsrLnq

av saltsyre (25 ml) i vann (250 ml) i 7 minutter ga det ønskede produkt, smp. (benzen) 125-128°C. (Funnet: C, 80,94; H, 4,6<9;><C>15<H>10<0>2 krever; C, 81-07; H, 4,54 %).

(b) 2- Nitro- 4- Fenyl- indan- l, 3- dion

Nitrering av 4-fenyl-indan-1,3-dion som beskrevet i eksempel 16(c) ga 2-nitroderivatet, smp. (vann/saltsyre) 119°C; (Funnet: C, 67,04; H, 3,37; N, 4,9<6>; <C>15<HgN>04 krever; C, 67,42; H, 3 ,39; N, 5,24 %) .

EKSEMPEL 22

Biologiske resultater

Alt 2-nitro-indan-l,3-dion fremstilt i henhold til de foregående eksempler ble underkastet biologisk testing. Test-systemet var den passiv kutane anafylakse-test for rotter (PCA-test) som er beskrevet nedenunder under (II). (i) Serum som inneholdt varme-labilt homocytotropisk antistoff, ble dyrket i rotter ved en metode i likhet med den som anvendes av Mota. (I. Mota Immunology 1964, 7,681). Hann-Wistar-rotter med vekt 250-300 g ble injisert intraperitonalt med 0,5 ml av Bordatella pertussis-vaksine (inneholdende 4 x 10"^° død organisme pr. ml) og subkutant med 0,5 ml av en emulsjon av 100 mg ovalbumin i 2 ml saltvann og 3 ml ufullstendig Freunds' adjuvant. Blod ble fjernet fra rotter ved kardia-punktur på dag 18, blodet ble oppsamlet og separert og serumet lagret ved -20° og tinet bare én gang før bruk. (II) PCA-testen var lik den som er beskrevet av Ovary og Bier (A. Ovary and O.E. Bier, Proc.Soc. Exp.. Biol. Med. 1952, 81, 584) og av Goose og Blair (J. Goose and A.M.J.

N Blair, Immunology 1969, 16, 769).

0,1 ml av hver av seks dobbelte seriefortynninger av serumet i 0,9 % saltvann ble injisert intradermalt på separate steder av den barberte ryggflate på Wistar-rotter med vekt 250-350 g. 72 timer senere ble dyrene eksponert ved i.v.-injeksjon av 0,3 ml 1 % ovalbumin blandet med 0,1 ml av en 5 % løsning av "Pontamine Sky Blue" farvestoff begge i isotonisk saltvann pufret med Sorenson-puffer med pH 7,2 (P.B.S.). Rottene ble drept etter 20 minutter, og diameteren av de blå striper ved antistoff-injeksjonsstedene ble målt. Utgangsfortynningen av serumet ble justert slik at det ikke

var noen respons, etter eksponering, ved injeksjonsstedet med den høyeste fortynning og en maksimal respons ved den laveste fortynning. Typisk ble det anvendt seks dobbelte serie-fortynninger av serumet fra 1/4 til 1/128.

Forbindelser ble testet med hensyn til sin evne til å redusere diameteren av stripene ved injeksjonstedene av fortynninger av antistoff som på alle kontrollprøvene hadde mindre enn maksimal respons. Det ble administrert mengder av forbindelsene til rotter, hver mengde til en testgruppe på seks dyr på et spesifisert tidspunkt før intravenøs eksponering med ovalbumin. Diametrene til de blå striper som ut-viklet seg på testgruppen av dyr, ble sammenlignet med stripene på en kontrollgruppe bestående av seks dyr som var behandlet på samme måte som testgruppen, men som ikke hadde fått den forbindelse som skal testes.

a Gjennomsnittet av summen av diametrene av stripene som er oppstått i testgruppen av dyr ved de antistoff-

i

steder hvor hele kontrollgruppen av dyr ga mindre enn maksimal respons.

b = Gjennomsnittet av summen av diametre av striper som fremkom hos kontrollgruppen av dyr ved de antistoff-steder hvor alle dyrene i gruppen ga mindre enn maksimal respons.

Den foretrukne administreringsmetode var en løsning av testforbindelsen oppløst i puffer med pH 7,2 og nøytralisert med natriumbikarbonat. For de forbindelser som har uløselige natriumsalter, ble saltene isolert ved omsetning av den frie nitroforbindelse med 2,5n natriumhydroksyd og det filtrerte natriumsalt vasket fritt for alkali med vann. De tørkede salter ble så administrert som en suspensjon i 1 % metyl-cellulose.

EKSEMPE1 23

(a) 4, 5- Cykloheksano- indan- l, 3- dion

Claisen-kondensasjonen av dimetyltetralin-5,6-dikarboksy-lat (11,6; 0,0465 mol) med etylacetat (15 ml) som beskrevet i eksempel l(b), ga 4,5-cykloheksano-indan-l,3-dion som en gul krystallinsk forbindelse, smp. (benzen) 97-99°C. (Funnet: C. 77,80; H, 5,74; C13H1202 krever; C, 77,98; H, 604).

(b) 4, 5- Cykloheksano- 2- nitroindan- l, 3- dion

Til en omrørt suspensjon av 4,5-cykloheksano-indan-l,3-dion (1,0 g; 0,005 mol) i vannfri eter (8,0 ml) ved -20°C ble det tilsatt rykende salpetersyre (1,0 ml) dråpevis. Etter omrøring ved 0-5°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time til ble vann (20 ml) tilsatt, eteren fjernet under vakuum og løsningen filtrert. Tilsetning av konsentrert saltsyre til det klare, gule filtrat ga den ønskede forbindelse ved avkjøling, smp. (vann/saltsyre) 108-109°C. (Funnet: C, 63,67; H, 4,48; N, 5,4<3;><G>13H11N04 krever; C, 63,67;

H, 4,52; N, 5,71

EKSEMPEL 24

(a) 4, 5- Cyklopentano - indan- 1, 3- dion

Kondensasjon av dimetyl-indan-4,5-dikarboksylat (12,42 g; 0,053 mol) med etylacetat som i eksempel l(b) ga dionet som et gult, fast stoff, smp. (benzen, petroleum [40-60°]) 159-162°(d).

(Funnet: C, 77,55; H, 5,65; C12H10<0>2 krever; C, 77,40; H,

5,41 %) .

(b) 4, 5- Cyklopentano. - 2- nitro- indan- 1, 3- dion

Rykende salpetersyre (1,0 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 4,5-cyklopentano -indan-1,3-dion

(0,95 g; 0,005 mol) i tørr eter (8,0 ml) ved 5-10°C og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 45 minutter. Ytterligere omrøring ved romtemperatur i 1 time, fulgt av tilsetning av vann (20 ml), inndampning av eter, samt filtrering ga et klart, gult filtrat. Tilsetning av samme volum konsentrert saltsyre til sistnevnte ga som utbytte 2-nitro-derivatet som et gult, krystallinsk fast stoff, smp. (vann/ saltsyre) 128-130°C. (Funnet: C, 59,96; H, 3,96; N, 5,89;

C-, 2HgN04.1/2 H20 krever; C, 60,80; H, 4,20; N, 5,83

EKSEMPEL 25

(a) 5- Metoksy- 6- metyl- indan- 1, 3- dion

En løsning av dimetyl-4-metoksy-5-metylftalat (14,21 g; 0,06 mol; smp. 66-68°C) i etylacetat (20 ml) ble tilsatt til en 50 % dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (3,95 g;

0,082 mol NaH), og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Det orange-brune natriumsalt som skiltes ut, ble brukket opp med 1:1 etanol:eter, filtrert og tørket i vakuum. Tilsetning av det tørkede, faste stoff til varm (80°C) 5n saltsyre (15 ml), fulgt av omrøring ved 70°C i 7 minutter ga det ønskede dion som et gult, fast stoff, smp. (benzen) 215-2:16°C. (Funnet: C, 69,11; H, 5,50; C-j^H^O-j krever; C, 69,46; H, 5,30).

(b) 5- Metoksy- 6- metyl- 2- nitro- indan- l, 3- dion

Nitrering av 5-metoksy-6-mety1-indan-1,3-dion som angitt i eksempel l(b), ga 2-nitro-derivatet som et innlednings-vis gult, fast stoff som skiftet til orange ved dehydratiser-ing, smp. 110°C. (Funnet: C, 56,59; H, 3,83; H, 6,03; C11H9N05 krever5 c' 56,17; H, 3,86; N, 5,96 %).

Biologiske data for forbindelser som ikke er inkludert i tabell I

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nitroin-dandioner med anti-allergene egenskaper og med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvor R^, R2, R3 og R4 hver er hydrogen, en alkyl- eller alkoksy-gruppe med 1-6 karbonatomer, halogen eller en fenylgruppe, eller R-^ og R2, R2 og R^ eller R^ og R^ kan sammen danne en butadienylen-, tetrametylen- eller trimetylen-gruppe, med unntagelse av følgende forbindelser: 2-nitroindan-l,3-dion 4,5-dimetoksy-2-nitroindan-l,3-dion 5-metoksy-2-nitroindan-l,3-dion 4-klor-2-nitroindan-l,3-dion 5-klor-2-nitroindan-1,3-dion 5-brom-2-nitroindan-1,3-dion 4- metyl-2-nitroindan-1,3-dion 5- jod-2-nitroindan-1,3-dion

karakterisert ved at et indan-1,3-dion med formel (III) :

hvor R1, R2, R^ og R4 er som tidligere definert, nitreres med salpetersyre og om ønskes, omsettes det resulterende 2-nitroindan-1,3-dion med en base for fremstilling av et farma-søytisk akseptabelt salt av 2-nitroindan-l,3-dionet.