NO133449B

NO133449B -

Info

Publication number: NO133449B
Application number: NO3184/71A
Authority: NO
Inventors: J Augstein; H Cairns; D Hunter; J King
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1970-08-27
Filing date: 1971-08-26
Publication date: 1976-01-26
Also published as: AT322553B; FR2103553B1; IE35567L; CH567017A5; OA03910A; DD95008A5; AU3280571A; AT319943B; FR2103553A1; ES394550A1; NO133449C; IE35567B1; LU63792A1; NL7111790A; GB1356379A; BG19182A3; BE771818A; IL37591A0; AR193042A1; HU164233B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater. Process for the preparation of therapeutically active phenthiazine derivatives.

Nærværende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater. method for the preparation of therapeutically active phenthiazine derivatives.

Det er velkjent at forskjellige N-substituerte fentiazinderivater er i besiddelse It is well known that various N-substituted phenthiazine derivatives are in possession

av verdifulle terapeutiske egenskaper. Noen of valuable therapeutic properties. Some

er anvendelige først og fremst på grunn are applicable primarily due to

av deres fremragende antihistaminvirk-ning, andre på grunn av deres usedvanlig of their outstanding antihistamine effect, others because of their extraordinary

sterke effekt som potentiatorer for droger strong effect as potentiators for drugs

som virker på nervesystemet, og for deres which acts on the nervous system, and for their

effektivitet som antisjokkmidler og andre effectiveness as anti-shock agents and others

igjen er f. eks. effektive midler for å kon-trollere eller redusere bevegelsessyke. Ikke again is e.g. effective means to control or reduce motion sickness. Not

desto mindre er det blitt vist at av det the less it has been shown that of it

meget store antall mulige N-substituerte fentiazinforbindelser, som er blitt foreslått eller prøvet av forskjellige forskere, har bare forholdsvis få arter brukbar anven-delse i medisinen eller veterinærmedisinen, og at både naturen og graden av anvende-<]>ig effekt radikalt kan endres selv ved tilsynelatende små forandringer i kjemisk struktur. very large number of possible N-substituted phenthiazine compounds, which have been proposed or tested by various researchers, only relatively few species have useful use in medicine or veterinary medicine, and that both the nature and the degree of useful effect can be radically changed even with apparently small changes in chemical structure.

Det er en hensikt ved nærværende oppfinnelse å fremskaffe nye fentiazinderiva-<t>er, som har uventet anvendelige farma-kologiske egenskaper og som tilsvarer den generelle formel: i hvilken A betyr gruppen -(CHa)»- eller gruppen It is an aim of the present invention to provide new fenthiazine derivatives, which have unexpectedly applicable pharmacological properties and which correspond to the general formula: in which A means the group -(CHa)»- or the group

X betyr et hydro- X means a hydro-

gen- eller halogenatom eller en lavere al-kyl-, alkoksy- eller acylgruppe eller en gen or halogen atom or a lower alkyl, alkoxy or acyl group or a

cyano-, metyltio-, metansulfonyl, dimetylsulfamoyl- eller trifluormetylgruppe, og et cyano, methylthio, methanesulfonyl, dimethylsulfamoyl or trifluoromethyl group, and et

eller flere av carbonatomene i piperazin- or more of the carbon atoms in piperazine-

kjernen kan bære en lavere alkylgruppe, og deres sure addisjons- og kvaternære ammonumsalter. Uttrykket «lavere» når brukt i denne beskrivelse og etterfølgende påstander betyr, at den omhandlede grup- the nucleus may bear a lower alkyl group, and their acid addition and quaternary ammonium salts. The term "lower" when used in this description and subsequent claims means that the group in question

pe ikke innholder mere enn fire carbonat-atomer. pe does not contain more than four carbonate atoms.

Ifølge nærværende oppfinnelse frem-stilles fentiazinderivatene med generell formel I ved en fremgangsmåte som be-står i å omsette en forbindelse med formelen : According to the present invention, the phenthiazine derivatives of general formula I are prepared by a method which consists in reacting a compound with the formula:

med et piperazinylalkylfentiazin med den generelle formel: i hvilke et av symbolene P og Q betyr et hydrogenatom og det annet betyr gruppen -CO-Hal, og Hal betyr et halogenatom, A og X er som foran definert, og en eller flere av carbonatomene i piperazinkjernen kan bære en lavere alkylgruppe, eller et surt addisjonssalt av dette og, hvis ønsket, omdannelse av den slik oppnådde fentiazinbase til et surt addisjons- eller kvaternært ammoniumsalt. P er fortrinnsvis gruppen -CO-Hal, dvs. reaksjonsmidlet i formel II er et morfolinkarbonylhalogenid, og Q er et hydrogenatom. with a piperazinylalkylphenthiazine of the general formula: in which one of the symbols P and Q means a hydrogen atom and the other means the group -CO-Hal, and Hal means a halogen atom, A and X are as defined above, and one or more of the carbon atoms in the piperazine nucleus may carry a lower alkyl group, or an acid addition salt thereof and, if desired, conversion of the phenthiazine base thus obtained into an acid addition or quaternary ammonium salt. P is preferably the group -CO-Hal, i.e. the reactant in formula II is a morpholine carbonyl halide, and Q is a hydrogen atom.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres ved oppvarmning av reaksjonskomponentene med eller uten et organisk oppløsningsmiddel. Det er fordelaktig å ar-beide i et aromatisk hydrocarbon- (f. eks. benzen) eller klorert alifatisk hydrocarbon (f. eks. kloroform) oppløsningsmiddel i nærvær av en organisk base, som f. eks. kan være et basisk reaksjonsmiddel eller pyridin, ved reaksjonsblandingens koke-temperatur. The method according to the invention can be carried out by heating the reaction components with or without an organic solvent. It is advantageous to work in an aromatic hydrocarbon (e.g. benzene) or chlorinated aliphatic hydrocarbon (e.g. chloroform) solvent in the presence of an organic base, such as e.g. can be a basic reactant or pyridine, at the boiling temperature of the reaction mixture.

Fentiazinderivatene oppnådd ved fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse er i besiddelse av interessante far-makodynamiske egenskaper. Særlig er de sterkt aktive neuroleptika med lav giftig-het, som har en sedativ virkning uten ka-taleptisk aktivitet. Av fremragende an-vendelighet som neuroleptika er 3-klor-10-[3 - (4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl) - propyl]fentiazin og 3-cyano-10-[3-(4-morfolinkarbonyl-l-piperazinyl)propyl]-fentiazin. The phenthiazine derivatives obtained by the method according to the present invention possess interesting pharmacodynamic properties. In particular, they are highly active neuroleptics with low toxicity, which have a sedative effect without cataleptic activity. Of outstanding utility as neuroleptics are 3-chloro-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)-propyl]phenthiazine and 3-cyano-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl) propyl]-phenthiazine.

For terapeutiske formål anvendes ba-sene med generell formel I fortrinnsvis som sådanne eller i form av sure addi-sjonssalter, det vil si salter som inneholder anioner som er relativt harmløse overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av saltene (som hydrokloridene, og andre hydrohalogenider, fosfater, nitrater, sulfater, acetater, suksinater, benzoater, maleater, fumarater teofyllinacetater, sa-licylater, fenolftalinater, eller metylen-bis-p-hydroksynaftoater) slik at basenes gun-stige fysiologiske egenskaper ikke påvirkes av bieffekter som kan tilskrives anionene. Likeledes kan de også brukes i form av kvaternære ammonumsalter oppnådd ved reaksjon med organiske halogenider (f.eks. metyl-, etyl-, jodid, -klorid eller -bromid, eller allyl- eller benzylklorid eller -bromid) eller andre reaksjonsdyktige estre, f. eks. sulfater og toluen-p-sulfonater. For therapeutic purposes, the bases of general formula I are preferably used as such or in the form of acid addition salts, i.e. salts containing anions which are relatively harmless to the animal organism in therapeutic doses of the salts (such as the hydrochlorides, and other hydrohalides , phosphates, nitrates, sulfates, acetates, succinates, benzoates, maleates, fumarates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates, or methylene-bis-p-hydroxynaphthoates) so that the beneficial physiological properties of the bases are not affected by side effects attributable to the anions. Likewise, they can also be used in the form of quaternary ammonium salts obtained by reaction with organic halides (e.g. methyl, ethyl, iodide, chloride or bromide, or allyl or benzyl chloride or bromide) or other reactive esters, e.g. e.g. sulfates and toluene p-sulfonates.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksempel 1: Example 1:

Til en oppløsning av 3-klor-10[3-(l-piperazinyl)propyl]fentiazin (9 g) i benzen (35 cc.) tilsettes pyridin (2,1 g) fulgt av en oppløsning av morfolinkarbonylklorid (4 g) i benzen (15 cc). Etter oppvarming i 2 timer under tilbakeløp behandles blandingen med fortynnet natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform og kloro-formoppløsningen tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres i vakuum. Der oppnåes 3-klor-10- [3- (4-morf olinkarbonyl-1 - piperazinyl)propyl]fentiazin (11 g), som smelter ved 148° C etter omkrystallisasjon fra etanol. To a solution of 3-chloro-10[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (9 g) in benzene (35 cc.) is added pyridine (2.1 g), followed by a solution of morpholine carbonyl chloride (4 g) in benzene (15 cc). After heating for 2 hours under reflux, the mixture is treated with dilute sodium hydroxide and extracted with chloroform and the chloroform solution is dried over potassium carbonate and concentrated in vacuo. There is obtained 3-chloro-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (11 g), which melts at 148° C after recrystallization from ethanol.

Eksempel 2: Example 2:

Ved å gå frem som i eksempel 1 men ved å begynne med 3-cyano-10[3-(l-piperazinyl)propyl]fentiazin (17,5) og morfolinkarbonylklorid (8 g) oppnåes der 3-cyano-10[3-4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl) propyl] fentiazin (17 g) som smelter ved 173° C etter omkrystallisasjon fra me-tanol. Proceeding as in Example 1 but starting with 3-cyano-10[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (17.5) and morpholine carbonyl chloride (8 g) is obtained where 3-cyano-10[3- 4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (17 g) which melts at 173°C after recrystallization from methanol.

3-cyano-10- [3- (4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl)propyl]fentiazin (1,5 g) oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp med me-tyljodid (8 cc.) og aceton (50 cc). Reak-sjonsblandingen tørres, oppløses i meta-nol og fortynnes med vannfri eter. Der oppnåes 3-cyano-10[3-(4-morfolinkarbo- 3-cyano-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (1.5 g) is heated for 4 hours under reflux with methyl iodide (8 cc.) and acetone (50 cc). The reaction mixture is dried, dissolved in methanol and diluted with anhydrous ether. 3-cyano-10[3-(4-morpholinecarbo-

nyl-1 -piperazinyl) propyl] -f entiazinmet-jodid (1,6 g), som smelter ved ca. 150° C under spaltning. nyl-1-piperazinyl)propyl]-phenthiazinmeth iodide (1.6 g), which melts at ca. 150° C during decomposition.

Eksempel 3: 10 [ 3- (1 -piperazinyl) propyl] f entiazin (8 g) oppvarmes i kloroform (50 cc.) i 4 timer under tilbakeløp med vannfritt pyridin (2,2 g) og morfolinkarbonylklorid (4 Example 3: 10 [3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazin (8 g) is heated in chloroform (50 cc.) for 4 hours under reflux with anhydrous pyridine (2.2 g) and morpholine carbonyl chloride (4

g). Blandingen behandles derpå med en vannfri oppløsning av kaliumkarbonat og g). The mixture is then treated with an anhydrous solution of potassium carbonate and

kloroformoppløsningen konsentreres; resi-diet oppløses i en blanding av benzen og cykloheksan og kromatograferes over en alumininumoksydsøyle. Der oppnåes 10-[3-(4-morfolinkarbonyl-l-piperazinyl-propyl] f entiazin (10 g), som smelter ved 108° C etter omkrystallisasjon fra etylacetat. the chloroform solution is concentrated; the residue is dissolved in a mixture of benzene and cyclohexane and chromatographed over an alumina column. There is obtained 10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl-propyl]phenthiazine (10 g), which melts at 108° C. after recrystallization from ethyl acetate.

Eksempel 4: Example 4:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-klor-10-[3-(l-piperazinyl)-2-metylpropyl] f entiazin (9,4 g) og morfolinkarbonylklorid (3,6 g) oppnåes der 3-klor-10-[3-(4-morfolinkarbonyl-l-piperazinyl) -2-metylpropyl] f entiazin (10,2 g) hvis hydroklorid, krystallisert fra meta-nol, smelter ved 238—240° C. By proceeding as in Example 3 but starting with 3-chloro-10-[3-(1-piperazinyl)-2-methylpropyl] phentiazine (9.4 g) and morpholine carbonyl chloride (3.6 g), there is obtained 3-Chloro-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)-2-methylpropyl]phenthiazin (10.2 g) whose hydrochloride, crystallized from methanol, melts at 238-240°C.

Eksempel 5: Example 5:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-cyano-10-[3-(l-piperazinyl)-2-metylpropyl] f entiazin (9,1 g) og morfolinkarbonylklorid (4 g), oppnåes der 3-cyano-10- [3- (4-morf olinkarbonyl-1-piperazinyl)-2-metylpropyl]fentiazin (7 g), som smelter ved 160° C etter omkrystallisasjon fra etanol. Proceeding as in Example 3 but starting with 3-cyano-10-[3-(1-piperazinyl)-2-methylpropyl] phentiazine (9.1 g) and morpholine carbonyl chloride (4 g), there is obtained 3 -cyano-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)-2-methylpropyl]phenthiazine (7 g), which melts at 160° C. after recrystallization from ethanol.

Eksempel 6: Example 6:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-metoksy-10-[3-(l-piperazinyl) -2-metylpropyl] f entiazin (9,3 g) og morfolinkarbonylklorid (3,6 g) oppnåes der 3-metoksy-10-[3-(4-morfolinkarbonyl-1 -piperazinyl) -2-metylpropyl] f entiazin (9 g) hvis hydroklorid smelter ved 225—230° C etter omkrystallisasjon fra iso-propanol. By proceeding as in Example 3 but starting with 3-methoxy-10-[3-(1-piperazinyl)-2-methylpropyl]phenthiazin (9.3 g) and morpholine carbonyl chloride (3.6 g), there is obtained 3-Methoxy-10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)-2-methylpropyl]phenthiazin (9 g) whose hydrochloride melts at 225-230° C. after recrystallization from iso-propanol.

Eksempel 7: Example 7:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-metoksy-10-[3-(l-piperazinyl) propyl] f entiazin (17,8 g) og morfolinkarbonylklorid (8,2 g) oppnåes der 3-metoksy-10-[3-(4-morf olinkarbonyl-1-piperazinyl)propyl]fentiazin (18 g) som smelter ved 119° C etter omkrystallisasjon fra etylacetat. Det tilsvarende sure maleat smelter ved 120—121° C etter omkrystallisasjon fra etylacetat. Proceeding as in Example 3 but starting with 3-methoxy-10-[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazin (17.8 g) and morpholine carbonyl chloride (8.2 g) is obtained where 3-methoxy -10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (18 g) melting at 119° C. after recrystallization from ethyl acetate. The corresponding acidic maleate melts at 120-121° C after recrystallization from ethyl acetate.

Eksempel 8: Example 8:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-metyl-10-[l-piperazinyl)propyl]fentiazin (8,5 g) og morfolinkarbonylklorid (4 g) oppnåes der 3-metyl-10-[3-(4-morfolinkarbonyl-l-piperazinyl)-propyl]fentiazin (9,3 g) som smelter ved 110° C etter omkrystallisasjon fra aceton. Det tilsvarende sure maleat smelter ved 150° C etter omkrystallisasjon fra etylacetat. By proceeding as in Example 3 but starting with 3-methyl-10-[1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (8.5 g) and morpholine carbonyl chloride (4 g), 3-methyl-10-[3- (4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)-propyl]phenthiazine (9.3 g) melting at 110° C. after recrystallization from acetone. The corresponding acidic maleate melts at 150° C after recrystallization from ethyl acetate.

Eksempel 9: Example 9:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men med å begynne med 3-trifluormetyl-10[3-(1-piperazinyl) propyl] f entiazin (7,8 g) og morfolinkarbonylklorid (3,3 g) oppnåes der 3-trifluormetyl-10-[3-(4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl)propyl]fentiazin (8,2 g) som smelter ved 100° C etter omkrystallisasjon fra petroleter (k.p. 70—120° C). By proceeding as in Example 3 but starting with 3-trifluoromethyl-10[3-(1-piperazinyl) propyl] phentiazine (7.8 g) and morpholine carbonyl chloride (3.3 g) is obtained where 3-trifluoromethyl- 10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (8.2 g) which melts at 100° C. after recrystallization from petroleum ether (b.p. 70-120° C.).

Eksempel 10: Example 10:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-metyltio-10-[3-(l-piperazinyl) propyl] f entiazin (7,4 g) og morfolinkarbonylklorid (3,3 g) oppnåes der 3-metyltio-10-[3-(4-morf olinkarbonyl-1-piperazinyl) propyl] f entiazin (8 g), hvis sure oksalat smelter ved 180° C etter omkrystallisasjon fra aceton. Proceeding as in Example 3 but starting with 3-methylthio-10-[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazin (7.4 g) and morpholine carbonyl chloride (3.3 g) is obtained where 3-methylthio -10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl) propyl] phentiazine (8 g), whose acid oxalate melts at 180° C. after recrystallization from acetone.

Eksempel 11: Example 11:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-metansulfonyl-10-[3-(1-piperazinyl) propyl] f entiazin (4 g) og morfolinkarbonylklorid (1,6 g) oppnåes der 3-metansulfonyl-10-[3-(4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl)propyl]fentiazin (4,6 g) hvis sure oksalat smelter ved 174° C etter omkrystallisasjon fra aceton. Proceeding as in Example 3 but starting with 3-methanesulfonyl-10-[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazin (4 g) and morpholine carbonyl chloride (1.6 g) is obtained where 3-methanesulfonyl-10 -[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (4.6 g) whose acid oxalate melts at 174° C. after recrystallization from acetone.

Eksempel 12: Example 12:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-dimetylsulfamoyl-10 By proceeding as in Example 3 but starting with 3-dimethylsulfamoyl-10

[3-(l-piperazinyl)propyl]fentiazin (9,6 g) [3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (9.6 g)

og morfolinkarbonylklorid (3,3 g) oppnåes der 3-dimetylsulfamoyl-10[3-(4-morfolinkarbonyl-1 -piperazinyl) propyl] f entiazin and morpholine carbonyl chloride (3.3 g) is obtained where 3-dimethylsulfamoyl-10[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl) propyl] phentiazine

(5,9 g), hvis sure oksalat smelter ved 185° C etter omkrystallisasjon fra aceton. (5.9 g), whose acid oxalate melts at 185° C. after recrystallization from acetone.

Eksempel 13: Example 13:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men ved å begynne med 3-acetyl-10[3-(l-piperazinyl) propyl] f entiazin (7,5 g) og morfolinkarbonylklorid (3 g) oppnåes der 3-ace-tyl-10[3-(4-morf olinkarbonyl-l-piperazinyl)propyl] f entiazin (7 g) hvis sure oksalat, krystallisert fra aceton, smelter ved 189° C, blir fast igjen og smelter ved 206° C. By proceeding as in Example 3 but by starting with 3-acetyl-10[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthazine (7.5 g) and morpholine carbonyl chloride (3 g) is obtained where 3-acetyl- 10[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl] phentiazine (7 g) whose acid oxalate, crystallized from acetone, melts at 189° C., solidifies again and melts at 206° C.

Eksempel 14: Example 14:

Ved å gå frem som i eksempel 3 men By proceeding as in example 3 but

ved å begynne med 3-metoksy-10-[3-(2,5-dimetyl-1 -piperazinyl) propyl] f entiazin starting with 3-methoxy-10-[3-(2,5-dimethyl-1-piperazinyl) propyl] phentiazine

(7,6 g) og morfolinkarbonylklorid (3,3 g) (7.6 g) and morpholine carbonyl chloride (3.3 g)

oppnåes der 3-metoksy-10-[3-(2,5-dimetyl-4- morfolinkarbonyl-1 -piperazinyl)propyl] - is obtained where 3-methoxy-10-[3-(2,5-dimethyl-4-morpholinecarbonyl-1-piperazinyl)propyl] -

fentiazin (4,9 g) i form av en harpiks. phenthiazine (4.9 g) in the form of a resin.

Eksempel 15: 3-klor-10-[3-(4-klorbarbonyl-l-piperazinyl) propyl] - f entiazinhydroklorid (2,1 Example 15: 3-chloro-10-[3-(4-chlorocarbonyl-1-piperazinyl)propyl]-phenthiazin hydrochloride (2,1

g) oppvarmes på vannbad med morfolin g) heated in a water bath with morpholine

(4,4 g). Etter behandling med natriumhydroksyd og kloroform oppnåes der 3-klor--10-[3-(4-morf olinkarbonyl-l-piperazi- (4.4g). After treatment with sodium hydroxide and chloroform, 3-chloro--10-[3-(4-morpholinecarbonyl-1-piperazi-

nyl)propyl]-fentiazin (2 g), identisk med produktet i eksempel 1. nyl)propyl]-phenthiazine (2 g), identical to the product in example 1.

3-klor-10-[3-(4-klorkarbonyl-l-(piperazinyl)ipropyl]-fentiazinhydroklorid (1,3 3-Chloro-10-[3-(4-chlorocarbonyl-1-(piperazinyl)ipropyl]-phenthiazine hydrochloride (1,3

g) oppnåes ved behandling av 3-klor-10-[3-(l-piperazinyl)propyl]fentiazin (14,4 g) g) is obtained by treating 3-chloro-10-[3-(1-piperazinyl)propyl]phenthiazine (14.4 g)

med en 20 %'s oppløsning (220 cc.) av fos-gen i toluen og pyridin (3,2 g) ved ca. 5— 10° C. Etter henstand over natten, filtreres det tungt oppløselige hydroklorid fra, vas-kes med vann og tørkes. with a 20% solution (220 cc.) of phosgene in toluene and pyridine (3.2 g) at approx. 5-10° C. After standing overnight, the poorly soluble hydrochloride is filtered off, washed with water and dried.

Claims

1. Process for the preparation of therapeutically active phenthiazine derivatives with the general formula: in which A means the group -(CH2)3- or the group X means a hydro- gen or halogen atom or a lower alkyl, alkoxy or acyl group or a cyano, methylthio, methanesulfonyl, dimethylsulfamoyl or trifluoromethyl group, and one or more of the carbonate atoms in the piperazine nucleus may bear a lower alkyl group, and their acid addition - and quaternary ammonium salts, characterized in that a compound with the formula is reacted with a piperazinylalkylphenthiazine of the general formula in which one of the designations P and Q, preferably Q, means a hydrogen atom and the other means the group -CO-Hal, and Hal means a halogen atom, A and X are as defined above, and one or more of the carbon atoms in the piperazine nucleus may carry a lower alkyl group, or an acid addition salt thereof and, if desired, converting the phenthiazine base thus obtained into an acid addition or quaternary ammonium salt.

2. Method according to claim 1 characterized in that the reaction is carried out by heating the reaction components in an aromatic hydrocarbon or chlorinated aliphatic hydrocarbon solvent in the presence of an organic base.