DE2142556A1 - New tetrazole derivatives and processes for their preparation - Google Patents
New tetrazole derivatives and processes for their preparationInfo
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- DE2142556A1 DE2142556A1 DE19712142556 DE2142556A DE2142556A1 DE 2142556 A1 DE2142556 A1 DE 2142556A1 DE 19712142556 DE19712142556 DE 19712142556 DE 2142556 A DE2142556 A DE 2142556A DE 2142556 A1 DE2142556 A1 DE 2142556A1
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- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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Description
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P-. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en berg DR. Y. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I M HOLD · DR. D. G UDELdr. W. Schalk dipl.-ing. P-. Wirth dipl.-ing. G. Dan ν en berg DR. Y. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WE I M HOLD · DR. D. G UDEL
6 FRANKFURT AM MAIN . B. A. 41 225/706 FRANKFURT AM MAIN. B.A. 41 225/70
FISONS LIMITED ■: Harvest House Felixstowe, Suffolk' EnglandFISONS LIMITED ■: Harvest House Felixstowe , Suffolk 'England
Neue Tetrazolderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungNew tetrazole derivatives and processes for their preparation
1 0 / T9781 0 / T978
Die Erfindung bezieht sich aufThe invention relates to
:. neue Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel:. new tetrazole derivatives of the general formula
und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, worinand their pharmaceutically acceptable derivatives, wherein
1 "? 3 U S B1 "? 3 USB
R, R, R, R, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Viasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, substituiertes Alkyl oder Alkoxy (z.B. eine Hydroxy-Alkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe) und X eine gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann, bedeuten; sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.R, R, R, R, R and R are identical or different and are each hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, substituted Alkyl or alkoxy (e.g. a hydroxy-alkoxy, alkoxyalkoxy or carboxyalkoxy group) and X is a saturated one or unsaturated, optionally substituted, straight or branched hydrocarbon chain replaced by a carbocyclic or heterocyclic ring or be interrupted by one or more oxygen atoms or carbonyl groups can mean; and a method for their production.
Im allgemeinen wird es vorgezogen, daß nicht mehr alsGenerally it is preferred that no more than
12 3 einer der Substituenten R , R und R und nicht mehr als einer12 3 one of the substituents R, R and R and not more than one
der Substituenten R , R und R von Wasserstoff verschieden ist. ' Vorzugsx^eise werden Verbindungen der allgemeinenthe substituents R, R and R are different from hydrogen. 'Preferred are compounds of the general
0 X..Ö0 X..Ö
(Ia)(Ia)
209810/1978209810/1978
und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate hergestellt, wo-and their pharmaceutically acceptable derivatives prepared, where-
■rin K und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser-■ rin K and R are the same or different and each water
Alkoxy
stoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy,/oder substituiertes AlkoxyAlkoxy
substance, halogen, alkyl, hydroxy, / or substituted alkoxy
bedeuten und X die obige Bedeutung hat.mean and X has the above meaning.
A O O h C C* A OO h CC *
Bedeutungen yon R ,1R t R., R , R und R sind beispielsweise Wasserstoff, Chlor, Brom, nied. Alkyl, Hydroxy, nied. Alkoxy, Hydroxy-nied.alkoxy, nied.Alkoxy-nied.alkoxy und Carboxy-nied.alkoxy. 'Meanings of R, 1 R t R., R, R and R are, for example, hydrogen, chlorine, bromine, lower. Alkyl, hydroxy, lower. Alkoxy, hydroxy-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy and carboxy-lower alkoxy. '
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig", wie er z.B. bei Alkyl oder Alkoxy angewendet wird, bedeutet, daß die Gruppe bis zu 6 Kohlenstoff atome enthält..The term "lower" as used herein, as applied to alkyl or alkoxy, for example, means that the group contains up to 6 carbon atoms ..
"Besonders- bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte Ver-~ bindunge'n sind solche, worin R bis R Wasserstoff bedeuten."Particularly preferred compounds produced according to the invention bonds are those in which R to R are hydrogen.
.Die Gruppe X kann eine Vielzahl von Gruppen bedeuten.The group X can mean a large number of groups.
eine
Beispielsweise kann sie/substituieriE oder unsubstituieriE, gerade
oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette
sein. Weiters kann X eine derartige Kette sein, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatomey. Carbonylgruppen oder durch
einen carbocyclischen oder heterocyclischen.Ring unterbrochen und durch ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chlor- oder Bromatome:),
Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann. Spezifische Beispiele der Gruppe X sind Gruppen der Formeln:
-(CH0),.-, -CH0-CH = CH-CH0-, -CH0CH0CH-(CH. )-CH0CH '-,one
For example, it can be substituted or unsubstituted, straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain. Furthermore, X can be a chain of this type which is formed by one or more oxygen atoms y. Carbonyl groups or interrupted by a carbocyclic or heterocyclic ring and substituted by one or more halogen atoms (for example chlorine or bromine atoms), hydroxyl or alkoxy groups. Specific examples of group X are groups of the formulas: - (CH 0 ), .-, -CH 0 -CH = CH-CH 0 -, -CH 0 CH 0 CH- (CH.) -CH 0 CH '-,
COCh2-, <f3 ,"-CH2-CH (OC2H5)-CH2-,COCh 2 -, <f3, "- CH 2 -CH (OC 2 H 5 ) -CH 2 -,
-CH ,CH- ■ - / OH0OH -CH, CH- ■ - / OH 0 OH
-CH-C-CH0-,. - CH0CIiOIlCIi0-, -CH0CPiOHCH0OCIi0CHOHCH..--CH-C-CH 0 - ,. - CH 0 CIiOIlCIi 0 -, -CH 0 CPiOHCH 0 OCIi 0 CHOHCH ..-
CH ClCH Cl
2 und-CH2CIiClCH2. .2 and-CH 2 CIiClCH. 2 .
2 0 9'8TO/'2 0 9'8TO / '
Die Gruppe X ist vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte,
gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein
kann und 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. Gewünschtenfalls
ist eine derartige Kette durch eine oder mehrere Chlor- oder
Hydroxylgruppen substituiert; eine besonders bevorzugte Kette ist die 2-Hydroxy-trimethylen-Kette (-CH2CIlOHCH2-).The group X is preferably a substituted or unsubstituted, straight or branched hydrocarbon chain which is interrupted by one or more oxygen atoms
can and contains 3 to 7 carbon atoms. If so desired
is such a chain through one or more chlorine or
Substituted hydroxyl groups; a particularly preferred chain is the 2-hydroxy-trimethylene chain (-CH 2 CIlOHCH 2 -).
Gemäß einer Ausführüngsform der vorliegenden Erfindung werden bis-Benzopyranylverbindungen der FormelAccording to one embodiment of the present invention are bis-benzopyranyl compounds of the formula
OH
tOH
t
OCH2CH-CH2OOCH 2 CH-CH 2 O
(Ib)(Ib)
und deren pharmazeutisch Verwendbare. Derivate hergestellt. Die Kette -0-X-O- kann verschiedene oder entsprechende Stellungenand their pharmaceutically usable. Derivatives produced. The chain -0-X-O- can have different or corresponding positions
den .the .
an/Benzopyronkernen verbinden.connect to / benzopyrone cores.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen,Particularly preferred are compounds
worin die -OXO-Gruppe die 5,5'-Stellungen verbindet, z.B. die Verbindung der Formelwherein the -OXO- group connects the 5,5 'positions, e.g. Compound of formula
H«H"
OH fOH f
0-CH0CHCH0-O0-CH 0 CHCH 0 -O
(Ic)(Ic)
2098 10/197 82098 10/197 8
2K25562K2556
und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate hergestellt. Das erf indungsgemäße- Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) besteht άτίη, daß man a) eine Verbindung der Formeland their pharmaceutically acceptable derivatives. The inventive method for producing the new compounds of formula (I) consists άτίη that one a) a compound of the formula
,(II) R, (II) R
R10OXOR 10 OXO
worin R ,' R , R und X die obige Bedeutung haben, Rwherein R, 'R, R and X have the above meaning, R
eine Gruppe der Formel .
,1a group of the formula.
,1
,(III), (III)
• 1 2 3
worm R , R und R die obige Bedeutung haben, oder eine ·• 1 2 3
worm R, R and R have the above meaning, or a
Gruppe R der FormelGroup R of the formula
—? >(IV) -? > (IV)
ist,is,
1 · 2 -£ 21 · 2 - £ 2
v;orin R , R und R die obige Bedeutung haben,/Y eine Gruppe -CN oder -CZ=NII und Z eine/leicht abspaltbare Gruppe darstellen, mit einem Azid in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, behandelt;v; orin R, R and R have the above meaning, / Y is a group -CN or -CZ = NII and Z represent a / easily removable group, with an azide in a solvent, which under the reaction conditions is inert, treated;
209 810/197 8209 810/197 8
2H25562H2556
b) die Gruppe G in einer Verbindung der Formelb) the group G in a compound of the formula
R-CR-C
(V)(V)
oderor
,(VI), (VI)
worin R eine Gruppe der Formelwherein R is a group of the formula
0X00X0
(VII)(VII)
darstellt, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, E eine Tetrazolgruppe oder1 eine Gruppe der Formelrepresents in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X have the above meanings, E is a tetrazole group or 1 is a group of the formula
oderor
G-N CG-N C
χ)χ)
(VIII)(VIII)
(IX)(IX)
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darstellt und G eine Gruppe ist, die durch Wasserstoff ersetzt werden kann, durch Hydrierung, Dealkylierung, Deacylierung unter milden basischen Bedingungen, unter sauren Bedingungen oder durch reduktive Deaminierung durch Wasserstoff ersetzt; c) eine Verbindung der Formelrepresents and G is a group which can be replaced by hydrogen by hydrogenation, dealkylation, deacylation replaced by hydrogen under mild basic conditions, under acidic conditions or by reductive deamination; c) a compound of the formula
R1OXOR 1 OXO
■ι Θ■ ι Θ
(X)(X)
oder ein Salz hievon, worin R ,R , R und X die obige Be-or a salt thereof, wherein R, R, R and X have the above
deutung haben und R' eine Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe der Formel ,have meaning and R 'is a group R defined above, or a group of the formula
(XI)(XI)
12 3
darstellt, worin R , R und R die obige Bedeutung haben,12 3
represents, wherein R, R and R have the above meaning,
cyclisiert; .cyclized; .
d) eine Verbindung der Formeld) a compound of the formula
R11OXOR 11 OXO
209810/1978209810/1978
,(XII), (XII)
4 5 6
worin R ■, R , R und. X die obige Bedeutung haben und R" eine4 5 6
wherein R ■, R, R and. X have the above meaning and R "a
Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe derGroup R, as defined above, or a group of
Formel - .Formula -.
(XIlI)(XIlI)
12 3
bedeutet, worin R , R und R die obige Bedeutung haben,12 3
means, in which R, R and R have the above meaning,
selektiv dehydriert oderselectively dehydrated or
e) eine Verbindung der Formel R8OXOe) a compound of the formula R 8 OXO
, (XIV), (XIV)
worin R , R , R und X die obige Bedeutung haben und Rwherein R, R, R and X have the above meaning and R
die oben definierte Gruppe R oder eine Gruppe der Formelthe group R defined above or a group of the formula
CN3=NHCN 3 = NH
(XV)(XV)
12 312 3
darstellt, worm R , Rz und R die obige Bedeutung haben,represents, where R, Rz and R have the above meaning,
in eine Verbindung der Formel (I) überführt,converted into a compound of formula (I),
2098 10/197 82098 10/197 8
und, wenn gewünscht oder notwendig, die durch eines der-Verfahren a) bis e) hergestellte Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon umwandelt.and, if desired or necessary, by one of the methods a) to e) prepared compound of formula (I) in a a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Geeignete Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens (a) inert sind, sind solche, in welchen beide Reagentien löslich sind, z.B. N,N-Dimethylformamid. Andere Lösungsmittel sind z.B. Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Diäthylglykol und Ä'thylmethylglykoll Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 130 C während etwa 1 bis 20 Stunden durchgeführt. Das bei der Reaktion verwendete Azid ist vorzugsweise Ammonium- oder ein Alkalimetallazid, z.B.Suitable solvents under the reaction conditions of process (a) are inert, are those in which both reagents are soluble, e.g., N, N-dimethylformamide. Other Solvents are e.g. dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, Diethylglycol and Ä'thylmethylglykoll The reaction is preferably carried out at a temperature of about 20 to 130 C for about Performed for 1 to 20 hours. The azide used in the reaction is preferably ammonium or an alkali metal azide, e.g.
wenn Natrium- oder Lithiumazid, jedoch können ,/.gewünscht, auch andere Azide, z.B. Aluminiumazid oder die Azide von stickstoffhaltigen Basen, z.B. Mono-, Di-, Tri- und Tetramethylammonium-, -anilin-, morpholin- und-piperidinazide, verwendet werden. Wenn ein.anderes Azid verwendet wird als ein Alkälimetalazid, kann dieses in der Reaktionsmischung durch doppelte Umsetzung hergestellt werden. Die Reaktion kann gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Elektronenakzeptors, z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Äthylsulfonsäure oder Benzolsulfonsäuren durchgeführt werden. Als Alternative zu den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen kann die Reaktion unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure (Wasserstoffazid) bei einer Temperatur von etwa 20'bis 150 Cif sodium or lithium azide, however, can /. if desired, others as well Azides, e.g. aluminum azide or the azides of nitrogenous bases, e.g. mono-, di-, tri- and tetramethylammonium, aniline, morpholine and piperidine azides can be used. if an azide other than an alkali metal azide may be used this produced in the reaction mixture by double conversion will. The reaction can be carried out in the presence, if desired an electron acceptor, e.g. aluminum chloride, boron trifluoride, Ethylsulfonic acid or benzenesulfonic acids are carried out. As an alternative to the reaction conditions described above, the reaction can be carried out using hydrazoic acid (Hydrogen azide) at a temperature of about 20 ° to 150 ° C
Druck in einem geeigneten Lösungsmittel unter höherem/als Atmosphären-Pressure in a suitable solvent under higher / than atmospheric
durchgeführt werfen. Wenn ein anderes Azid als Stickstoff wasserstoffsäure verwendet wird, z.B. Natriumazid, ist das Reaktionsprodukt das entsprechende Tetrazolsalz. Dieses Salz'carried out throw. If an azide other than nitrogen Hydrochloric acid is used, e.g. sodium azide, is that Reaction product is the corresponding tetrazole salt. This salt '
209 8 VO/1978 " . '209 8 VO / 1978 ". '
- ίο - .2H2556- ίο - .2H2556
kann leicht darch Behandlung mit starker Säure, z.B. Salzsäure, in die freie Säure übergeführt werden. Es wird angenommen, daß das Verfahren (a) über eine Verbindung der Formel (XIV) alscan easily be treated with strong acids, e.g. hydrochloric acid, be converted into the free acid. It is believed that process (a) via a compound of formula (XIV) as
abspaltbaredetachable
Zwischenprodukt verläuft. Die leicht/Gruppeζ kann eine Alkoxy-, Thiol- oder Alkylthiogruppe, z.B. eine niedere Alkoxy- oder eine niedere Alkylthiogruppe, sein.Intermediate product runs. The easy / groupζ can be an alkoxy, Thiol or alkylthio group, e.g., a lower alkoxy or a lower alkylthio group.
Beim Verfahren b) kann die' Gruppe G beispielsweise eine Aralkyl-, z.B. eine Benzylgruppe; eine Aroylalkyl-, z.B. eine Pheriacylgruppe; eine Acyl-, z.B. Acetylgruppe; eine Aminogruppe oder eine Gruppe -CCH9)9A sein, wobei A eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. ein Nitril, ein Carbonsäureester, z.B. ein niederer Alkanol, oder eine Acylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe, darstellt.In process b), the 'group G can, for example, be an aralkyl, for example a benzyl group; an aroylalkyl, for example a pheriacyl group; an acyl, for example acetyl group; be an amino group or a group -CCH 9 ) 9 A, where A represents an electron-withdrawing group, for example a nitrile, a carboxylic acid ester, for example a lower alkanol, or an acyl group, for example an acetyl group.
Wenn G eine Aralkylgruppe ist, kann die Gruppe durch Verwendung von Halogenwasserstoff, z.B.· HBr, in Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung beispielsweise eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol, ersetzt verden.When G is an aralkyl group, the group can be converted into acetic acid by using hydrogen halide, e.g. HBr by catalytic hydrogenation using, for example, a palladium catalyst in a solvent containing is inert to the reaction conditions, e.g. ethanol.
Wenn G eine Acylgruppe ist, kann die Gruppe unter milden basischen Bedingungen beispielsweise mit Anilin oder Natriumbicarbonat ersetzt werden.When G is an acyl group, the group can under mild basic conditions, for example, with aniline or sodium bicarbonate be replaced.
Wenn G eine Gruppe -CH ClLA ist, kann die Gruppe unter milden basischen Bedingungen beispielsweise mit Bariumhydroxyd ersetzt werden.If G is a group -CH ClLA, the group below can be mild basic conditions, for example with barium hydroxide be replaced.
Wenn G eine Aminogruppe ist, kann die Gruppe durch reduktive Deaminierung mit beispielsweise hypophosphoriger Säure, Stannochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak ers,etzt werden.When G is an amino group, the group can by reductive deamination with, for example, hypophosphorous Acid, stannous chloride or sodium in liquid ammonia can be replaced.
2 0 9 8 10/19782 0 9 8 10/1978
Die Cyclisierung des Verfahrens c) kann durch Erhitzen oder unter basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Es wird jedoch vorgezogen, die Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure, z.B. Salzsäure, und in einem Lösungsmittel, das unter den Rcaktionsbcdingungcn inert ist, z.B. Äthanol, durclizuführen. Die Reaktion kann bei etwa 20 bis 150°C durchgeführt werden. Es ist selbstverständlich, daß die Verbindung der Formel (X) auch in Ketoform vorliegen kann, und diese Form wird auch von der Definition der Formel (X) umfaßt. Die Verbindung der Formel (X) kann gewünschtenfalls in Form eines Alkalimetallsalzes hievon verwendet werden.The cyclization of process c) can be carried out by heating or under basic or neutral conditions will. However, it is preferred to have the cyclization in the presence an acid, e.g. hydrochloric acid, and in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. ethanol, to perform. The reaction can take place at about 20 to 150 ° C be performed. It goes without saying that the compound of the formula (X) can also exist in the keto form, and these Shape is also included in the definition of formula (X). The compound of the formula (X) may, if desired, be in the form of Alkali metal salt thereof can be used.
kann
Beim Verfahren (d)/die Dehydrierung durch Oxydierencan
In process (d) / dehydration by oxidation
unter Verwendung eines milden Oxydationsmittels, z.B. Selendioxyd, Palladiummohr, Chloranil, Bleitetraacetat oder Tripheni'linethylperchlorat, durchgeführt werden. Andererseits kann die Dehydrierung auch indirekt durch Halogenierung und nachfolgende Dehydrohalogenierung, z.B. durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromid-pcrbrornid, durchgeführt werden, wobei das 3-Bro:nderivat erhalten wird, das nachfolgend dehydrobromiert wird. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Xylol oder Eisessig. Die. Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, z.B. von etwa 20 bis 150 C, durchgeführt werden.using a mild oxidizing agent, e.g. selenium dioxide, Palladium black, chloranil, lead tetraacetate or triphenylline ethyl perchlorate, be performed. On the other hand, the dehydrogenation can also be carried out indirectly by halogenation and subsequent Dehydrohalogenation, e.g. by treatment with N-bromosuccinimide or pyridinium bromide-perbromide, can be carried out, whereby the 3-bromo derivative is obtained, which subsequently dehydrobrominates will. The reaction can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a halogenated hydrocarbon, xylene or glacial acetic acid. The. The reaction can be carried out at an elevated temperature, for example from about 20 to 150 ° C.
Die Umwandlung des Verfahrens (e) kann durch Erwärmen in einem Lösungsmittel, das unter1 den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Äthanol, bewirkt werden. Die Reaktion kann unterThe conversion of the process (e), by heating in a solvent which is inert under the reaction conditions 1, be effected, for example, ethanol. The reaction can take
2098 10/19782098 10/1978
sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Wasser oder Äthanol, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in verdünnter, z.B. etwa 1 %iger Lösung bei etwa 15 bis 3 5 C durchgeführt.acidic or neutral conditions will be carried out, however preferably in the presence of a base, e.g. sodium hydroxide, in a solvent which is suitable under the reaction conditions is inert, e.g. water or ethanol. The reaction is preferably carried out in dilute, e.g., about 1% Solution carried out at about 15 to 3 5 C.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Y eine Gruppe -CN ist, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der FormelThe compounds of the formula (II) in which Y is a group -CN can be obtained by dehydrating the corresponding compound the formula
R9OXOR 9 OXO
CONH,CONH,
, (XVI), (XVI)
4 5 6' ■ 94 5 6 '■ 9
worin R , R , R und X die obige Bedeutung haben und R diewherein R, R, R and X have the above meaning and R the
η
Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe der Formel η
Group R as defined above or a group of the formula
CONH,CONH,
, (XVII), (XVII)
12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, darstellt, hergestellt werden.12 3
wherein R, R and R are as defined above, are prepared.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung rnindestents zweier Holäquivalenten eines Dehydratisierungsmittels, z.B. POCl3J pro Mol der Verbindung der Formel (XVI) durchgeführt. Wenn das Dehydratisierungsinittel mit einem der Sub-The reaction is preferably carried out using at least two equivalents of a dehydrating agent, for example POCl 3 I, per mole of the compound of the formula (XVI). When the dehydrating agent is mixed with one of the sub-
2 0 9 8 10/1978 * .2 0 9 8 10/1978 *.
1 G
stituenten R bis.R oder mit X Cz.B. mit einer die Gruppe
-OH enthaltenden Gruppe) reagiert, soll genügend Dehydratisierungsmittel
verwendet werden, daß sowohl- die Nebenreaktion als auch die Hauptreaktion zufriedenstellend verlauft, oder die
reaktive Gruppe soll geschützt sein. Die Reaktion kann gewünschtenfalls
in Anwesenheit eines Säurebindemittels, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Anwesenheit
eines Lösungsmittels, z.B. N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Pyridin, Benzol oder Hexamethylphosphoramid,
durchgeführt werden; es kann"auch ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels
als Reaktionsinedium verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200 C in Abhängigkeit
vom verwendeten Dehydratisierungsmittel durchgeführt werden. Wenn Phosphoroxychlorid verwendet wird, wird eine Temperatur
von 0 bis 100°C bevorzugt.1 G
substituents R bis.R or with X Cz.B. reacts with a group containing the -OH group), sufficient dehydrating agent should be used that both the side reaction and the main reaction proceed satisfactorily, or the reactive group should be protected. If desired, the reaction can be carried out in the presence of an acid binder, for example triethylamine. The reaction can be carried out in the presence of a solvent, for example N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, benzene or hexamethylphosphoramide; an excess of the dehydrating agent can also be used as the reaction medium. The reaction can be carried out at a temperature of about 0 to 200 ° C. depending on the dehydrating agent used. When phosphorus oxychloride is used, a temperature of 0 to 100 ° C. is preferred.
Die Verbindungen der Formel (XVI) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der FormelThe compounds of the formula (XVI) can be prepared in that a compound of the formula
R15OXO 1-_ υ υ 9 (XVIII) R 15 OXO 1-_ υ υ 9 (XVIII)
■COOR*■ COOR *
worin R , R , R und X die obige Bedeutung haben, RX einewherein R, R, R and X have the above meaning, R X one
• 5 7• 5 7
niedere Alkylgruppe ist und R eine Gruppe R , die oben de finiert wurde, oder eine Gruppe der Formellower alkyl group and R is a group R defined above or a group of the formula
2098 1 0/197 82098 1 0/197 8
coQircoQir
, (χΐχ.), (χΐχ.)
1 2 3 χ1 2 3 χ
worin R , R , R und R die obige Bedeutung haben, darstellt, mit Ammoniak unter Anwendung von bei "der Herstellung von Amidon aus Estern üblichen Verfahren, z.B. unter Verwendung von Alkanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 120°C, umgesetzt wird.wherein R, R, R and R have the above meaning, with ammonia using in "the manufacture of amidone common methods from esters, e.g. using alkanol as solvent at a temperature of 0 to 120 ° C, is implemented.
Verbindungen der Formel (II), worin Y die Gruppe -CZ=NH darstellt, können in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel (II), worin Y eine Gruppe -CN ist, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkanol, einem Thiol oder HS, in Anwesenheit von HCl hergestellt werden.Compounds of the formula (II) in which Y is the group -CZ = NH represents, can be prepared in a manner known per se from compounds of the formula (II) in which Y is a group -CN, for example by reaction with an alkanol, a thiol or HS, in the presence can be produced by HCl.
Verbindungen der Formel CV) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der FormelCompounds of the formula CV) can be prepared in this way be that a compound of the formula
R12OXOR 12 OXO
, (XX), (XX)
worin R , R , R , X und G die obige Bedeutung haben und Rwherein R, R, R, X and G have the above meaning and R
eine Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe der Formela group R defined above or a group the formula
,· (XXI), (XXI)
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12 3 · ' · worin R , R , R und G die obige Bedeutung haben? darstellt, mit einem Azid umgesetzt wird. Die Reaktion kann im wesentlichen unter denselben Bedingungen, wie für Verfahren, a) besehrieben, durchgeführt werden.12 3 · '· where R, R, R and G have the above meaning? represents is reacted with an azide. The reaction can essentially under the same conditions as for procedure, a) described, be performed.
Die Verbindungen der Formel (XX) können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der FormelThe compounds of the formula (XX) can be prepared in that a compound of the formula
R13OXOR 13 OXO
COMHGCOMHG
, (XXII), (XXII)
worin R , R ,R ,X und .G die obige Bedeutung haben und R eine Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe der Formel .wherein R, R, R, X and .G have the above meaning and R a group R defined above or a group the formula.
R1 R 1
CONHGCONHG
12 3
worin R , R , R und G die obige Bedeutung haben, darstellt, mit Phosphorpentachlorid umgesetzt wird.12 3
wherein R, R, R and G have the above meaning, is reacted with phosphorus pentachloride.
Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) können auch aus einer Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung G.Hai, worin G die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt, unter Anwendung von bei ähnlichenThe compounds of the formulas (V) and (VI) can also be prepared from a compound of the formula (I) in a manner known per se be prepared, for example by reaction with a compound G. Hai, where G has the above meaning and Hai a Represents halogen atom using in the like
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2 U 25 562 U 25 56
Reaktionen üblichen Verfahren. Verbindungen der Formeln (V) und (VI)", worin G eine Aminogruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel (I) mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in schwach wässeriger alkalischer Lösung umgesetzt wird, und Verbindungen der Formeln (V) und (VI), worin G eine Gruppe -CH2CH A ist, können auch durch eine Michael-Addition einer Verbindung CH =CHA zu einer Verbindung der Formel (I) erhalten werden. * .Reactions usual procedures. Compounds of the formulas (V) and (VI) ", in which G is an amino group, can be prepared by reacting a compound of the formula (I) with hydroxylamine-O-sulfonic acid in a weakly aqueous alkaline solution, and compounds of the formulas ( V) and (VI), in which G is a group -CH 2 CH A, can also be obtained by a Michael addition of a compound CH = CHA to form a compound of the formula (I). *.
Die Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzeneiner Verbindung der FormelThe compounds of the formula (X) can be prepared by reacting a compound of the formula
R14OXOR 14 OXO
COCILCOCIL
, (XXV), (XXV)
worin R , R , R , X und M die obige Bedeutung haben und R eine Gruppe R , die oben definiert wurde, oder eine Gruppe der Formelwherein R, R, R, X and M have the above meaning and R a group R as defined above or a group of the formula
COCHCOCH
, (XXVI), (XXVI)
12 3
worin R ,R ,R und M die obige Bedeutung-haben, darstellt,
mit einer Verbindung der Formel12 3
wherein R, R, R and M have the above meaning - represents, with a compound of the formula
2098 10/197 82098 10/197 8
-■■ ι? — .- ■■ ι? -.
RXOOC~C —— N- HR X OOC ~ C - N - H
N- " N- "
erhalten werden worin RX die obige Bedeutung hat, umgesetzt wird,/bie Reaktion kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die für eine Claisen-Kondensation üblich sind. Die Verbindungen der Formel (X) können auch durch Einwirkung von mildem Alkali auf eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.are obtained in which R X has the above meaning, is reacted, / the reaction can be carried out under conditions which are customary for a Claisen condensation. The compounds of the formula (X) can also be prepared by the action of a mild alkali on a compound of the formula (I).
Verbindungen deir Formel (XII) können durch selektive Hydrierung einer Verbindung der Formel (I) oder,-, durch analoge Verfahren wie Verfahren (a) unter Verwendung der entsprechenden Chromanon-2-carbonsäure (über das Nitril) als Ausgangsmaterial hergestellt werden.Compounds deir formula (XII) can by selective Hydrogenation of a compound of the formula (I) or -, by analogues Procedure like procedure (a) using the appropriate Chromanone-2-carboxylic acid (via the nitrile) as the starting material getting produced.
Die Ausgangsmaterialien für obige Verfahren sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung bekannter oder der oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The starting materials for the above processes are either known compounds or can be made from known compounds using known compounds or those described above Process are produced.
12 3 4 5 6 Einige der Gruppen R , R , R v R , R , R und X können12 3 4 5 6 Some of the groups R, R, R v R, R, R and X can
durch die Reaktionsbedingungen angegriffen werden (entweder in den Endstufen oder bei der Herstellung der Zwischenprodukte). Daher sollen, wenn notwendig oder erwünscht, die dm?chzuführenden Reaktionen unter Anwendung geschützter Derivate der Reagentien durchgeführt werden. So können gegebenenfalls vorhandene freie -OII-Gruppen geschützt werden, beispielsweise durch Acylierung j und die Schutzgruppe nachfolgend, z.B. durch Hydrolyse, entfernt werden. . .can be attacked by the reaction conditions (either in the final stages or during the preparation of the intermediate products). Therefore, if necessary or desired, those to be carried out should Reactions can be carried out using protected derivatives of the reagents. So can any existing free -OII groups are protected, for example by Acylation j and the protecting group subsequently, e.g. Hydrolysis, can be removed. . .
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Es ist selbstverständlich, daß, obwohl oben die urisubstituierte Tetrazolgruppe in delokalisierter Form darge-. stellt wurde, auch andere Darstellungen der gleichen Gruppe allgemein verwendet werden.It goes without saying that although the above is the urisubstituted Tetrazole group shown in delocalized form. other representations of the same group generally used.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte dafür können aus ihren Reaktionsmischunten unter Anwendung üblicher Verfahren gewonnen werden.The compounds of formula (I) and the intermediates for this you can apply from their reaction mixtures common methods can be obtained.
den .the .
Nach/oben beschriebenen Verfahren können VerbindungenAccording to the method described above, connections
der Formel (I) oder deren Derivate hergestellt werden. Es liegt jedoch gleichfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung, jedes so hergestellte Derivat zu behandeln, um die freie Verbindung der Formel (I) freizusetzen, oder ein Derivat in ein anderes überzuführen. Pharmazeutisch verwendbare Derivate sind z.B. pharmazeutisch verwendbare Salze und insbesondere wasserlösliche Salze. Beispiele von Salzen sind basische Additionssalze, z.B. Ammonium-, Amin-, Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere das Natriumsalz.of formula (I) or their derivatives are prepared. However, it is also within the scope of the present invention to each to treat derivative so prepared to release the free compound of formula (I), or one derivative into another convict. Pharmaceutically usable derivatives are, for example, pharmaceutically usable salts and in particular water-soluble salts. Examples of salts are basic addition salts, e.g. ammonium, amine, alkali metal and alkaline earth metal salts, especially the sodium salt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Salzen einer Verbindung der Formel (I), welches darin besteht, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Salz hievon mit einer Verbindung, z.B. einer Base oder einem Ionenaustauscherharz, das ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält, z.B. Natrium-, Kalium-,· Kalzium-, Ammonium-und geeignete stickstoffhaltige Kationen, behandelt wird. Im allgemeinen wird das pharmazeutisch verwendbare Salz vorzugsweise durch Behandlung der freien Säure der Formel (I) mit einer geeignetenThe present invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts a compound of formula (I) which consists in that a compound of formula (I) or another salt thereof with a compound, e.g. a base or an ion exchange resin, which contains a pharmaceutically acceptable cation, e.g. sodium, potassium, · calcium, ammonium and suitable nitrogenous cations. In general, the pharmaceutically acceptable salt is preferably through Treatment of the free acid of formula (I) with a suitable one
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Base, z.B. mit einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd, -carbonat oder —bicarbonat in wässeriger Lösung oder durch ein metathetisches Verfahren hergestellt. Wenn eine stark basische Verbindung verwendet wird-, muß dafür gesorgt werdens z.B. indem die Temperatur genügend*niedrig gehalten wird, daß die Verbindung der Formel (I) nicht hydrolysiert oder anders abgebaut wird. Das pharmazeutisch verwendbare Salz kann aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch Lösungsmittelausfällung und/oder Entfernung des Lösungsmittels durch' Abdampfen, wie Gefriertrocknung, gewonnen werden.Base, for example with an alkaline earth or alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate in aqueous solution or by a metathetic process. When a strongly basic compound used wird-, care must be taken for example by s, the temperature is kept sufficiently low * that is the compound of formula (I) not hydrolyzed or otherwise degraded. The pharmaceutically acceptable salt can be obtained from the reaction mixture, for example, by solvent precipitation and / or removal of the solvent by evaporation, such as freeze-drying.
• Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch• The compounds of formula (I) and their pharmaceuticals
-vate
verwendbare Deri/ sind wertvoll,weil sie bei Tieren eine pharmakologische
Wirksamkeit besitzen j insbesondere sind sie nützlich, weil die die Freisetzung und/oder Wirkung von pharmakologischen
Ambozeptoren, die aus der in vivo Kombination gewisser Arten
von Antikörpern und spezifischen Äntigenen resultieren, z.B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem
Antigen (siehe Beispiel A), hemmen. Bei Menschen'werden sowohl
subjektive als auch objektive Veränderungen, die aus der Inhalation eines spezifischen Antigens durch sensibilisierte
Individuen resultieren, durch vorhergehende Verabreichung der
Verbindungen gehemmt. So können die Verbindungen zur Behandlung von Asthma, z.B. allergischem Asthma, verwendet werden. Die
Verbindungen sind auch zur Behandlung von sogenanntem "intrinsischen"
Asthma .(bei dem keine^Sensibilität gegenüber extrinsischem
Antigen demonstriert werden kann) geeignet. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung anderer Zustände wertvoll,
-vate
Usable Deri / are valuable because they have a pharmacological activity in animals. In particular, they are useful because the release and / or action of pharmacological amboceptors that result from the in vivo combination of certain types of antibodies and specific antigens, e.g. the combination of reactive antibody with specific antigen (see Example A). In humans, both subjective and objective changes resulting from inhalation of a specific antigen by sensitized individuals are inhibited by prior administration of the compounds. Thus, the compounds can be used for the treatment of asthma, for example allergic asthma. The compounds are also suitable for the treatment of so-called "intrinsic" asthma (in which no sensitivity to extrinsic antigen can be demonstrated). The compounds are also valuable in treating other conditions,
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2U25562U2556
bei welchen Antigen-Antik.örperreaktionen für Krankheit verant- wortlich sind, z.B. Heufieber und Urticaria. Für die oben erwähnten Zwecke variiert die verabreichte Dosis .selbstverständlich je nach'der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 50 mg pro kg Tierkörpergewicht bei dem in Beispiel A beschriebenen Versuch verabreicht werden. Für Menschen beträgt die tägliche Gesamtdosis etwa 1mg bis 350Q mg, die in Einzeldosen von 1 bis 6 mal täglich oder in einer Form mit ununterbrochener Freigabe verabreicht werden kann. Geeignete Verabreichungsdosen (durch Inhalation oder ösophageal) sind etwa 0,17 bis 600 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Die Verbindungen der Formel (I) und deren .. · pharmazeutisch verwendbaren Derivate können aus übliche Weise verabreicht werden, vorzugsweise in Mischung mit einer größeren Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittels, Adjuvans oder Trägers. Insbesondere können die Verbindungen durch Inhalation als Flüssigkeit, z.B. als Aerosolzusammensetzung, oder als Pulverzusammensetzung, z.B. eine Pulverzusammensetzung, die ein Verdünnungsmittel, wie Lactose, enthält und gegebenenfalls in Kombination mit einem Bronchodilatator, z.B. Isoprenalin, oder ösophageal als Tablette oder Kapsel verabreicht werden.which antigen-antibody reactions are responsible for the disease are, e.g. hay fever and urticaria. For the purposes mentioned above, the dose administered will of course vary depending on the compound used and the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained when the compounds in a dose of 0.1 to 50 mg per kg of animal body weight in the experiment described in Example A. For humans, the total daily dose is around 1mg to 350Q mg, divided into individual doses of 1 to 6 times a day or in can be administered in a sustained release form. Appropriate administration doses (by inhalation or esophageal) is about 0.17 to 600 mg of the compound in admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The compounds of the formula (I) and their .. · pharmaceutically usable derivatives can be prepared in a customary manner administered, preferably in admixture with a larger amount of a pharmaceutically acceptable diluent, Adjuvant or carrier. In particular, the compounds can be inhaled as a liquid, e.g. as an aerosol composition, or as a powder composition, e.g., a powder composition containing a diluent such as lactose and possibly in combination with a bronchodilator, e.g. isoprenaline, or given esophageally as a tablet or capsule.
Zur Verabreichung durch Inhalation wird vorzugsweiseFor administration by inhalation is preferred
aus
ein Pulver verwendet, das/Teilchen der Verbindung der Formel (I)the end
a powder used which / particles of the compound of formula (I)
20 9 8 10/1 97 820 9 8 10/1 97 8
2U25562U2556
oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivates hievon mit einer vjirksarnen Teilchengröße von 0,01 bis 10 Mikron, vorzugsv?eise in Verbindung mit einem grobkörnigen Träger» beispielsweise mit einer v/irksamen Teilchengröße von 30 bis 80 Mikron, besteht. Die feinen Teilchen der Verbindung der Formel (I) oder des pharmazeutisch verwendbaren Derivates hievon können durch Mahlen hergestellt werden. ·or a pharmaceutically acceptable derivative thereof an effective particle size of 0.01 to 10 microns, preferably in connection with a coarse-grained carrier »for example having an effective particle size of 30 to 80 microns. The fine particles of the compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable derivative thereof can be prepared by grinding. ·
Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen der Forjneln -II ■The invention also encompasses compounds of the formulas -II ■
R10OXOR 10 OXO
IIII
worin R , R , R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl-,, Hydroxy, Alkoxy-,wherein R, R, R are the same or different and each for Hydrogen, a halogen atom or an alkyl ,, hydroxy, alkoxy,
10 substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, R bedeutet eine10 substituted alkyl or alkoxy group, R denotes a
Gruppe der Formel 1'Group of formula 1 '
R1 R 1
IIIIII
1 2 '6 1 2 '6
worin R , R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen oder eine Gruppe R1 der Formel IV ■ ·wherein R, R and R can be the same or different and each represent hydrogen, a halogen atom or an alkyl, hydroxy, alkoxy or substituted alkyl or alkoxy group or a group R 1 of the formula IV ■ ·
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IVIV
Ί 2 3 worin R , R und R^ die obige Bedeutung haben, Y steht für die Gruppen -CN oder -CZ=NH und Z bedeutet eine leicht abspal tbare Gruppe; . Und der Formel XIYΊ 2 3 wherein R, R and R ^ have the above meaning, Y stands for the groups -CN or -CZ = NH and Z denotes an easily cleavable group; . And the formula XIY
R0OXOR 0 OXO
XIVXIV
CN3=NHCN 3 = NH
worin R , R , R und X die obige Bedeutung haben, R für einewherein R, R, R and X have the above meaning, R for one
Gruppe R der obigen Bedeutung oder für eine Gruppe der FormelGroup R as defined above or for a group of the formula
XV stehtXV stands
CN3=NHCN 3 = NH
XVXV
"12 3 worin R ,R und R die obige Bedeutung besitzen,"12 3 where R, R and R have the above meaning,
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«Cd"CD
Die folgenden Beispie-le sollen die vorliegende Erfindung . näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein < soll. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht.The following examples are provided to the present invention . explain in more detail without, however, being restricted to this < target. All parts are based on weight.
Beispiel 1: 5,5'-jY2-Hydroxytrimethylen)-dioxyJ-bis- |j>-(4-oxo-mi-l-ben2opyran-2-yl)-tetrazoljExample 1: 5,5'-jY2-hydroxytrimethylene) -dioxyJ-bis- | j> - (4-oxo-mi-l-ben2opyran-2-yl) -tetrazolj
a) 5,5'- £(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy] -bis- [jt-Oxo-MH-l-benzopyran-a) 5,5'- £ (2-hydroxytrimethylene) -dioxy] -bis- [jt-Oxo-MH-l-benzopyran-
2-carboxamidj -2-carboxamidj -
Eine Suspension von 25 Teilen 5,5'-Jj2-Hydroxytrimethylen)-dioxyj -bis- [(li-oxo-14H-l-benzopyran-2-carbonsäurej-diäthylester in 2 50 Teilen N,N-Dimethylformamid und 250 Teile 0,88 Ammoniumhydroxydlösung wurden U-Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann gdrocknet, wobei, 23 Teile eines weißen Pulvers erhalten wurden, Fp. 288 - 29ü°C (Zers.). Durch Kristallisieren dieses Produktes aus wässerigem N,N-Dimethylformamid würden 20 Teile 5 ,51- £(2-Hydroxytrimethylen)-dioxyjbis-|_li-oxo-iiH-l-benzopyran-2-carboxamidl als weiße Kristalle erhalten, Fp. 293 - 295°C (Zers.),A suspension of 25 parts of 5,5'-Jj2-hydroxytrimethylene) -dioxyj-bis- [( l i-oxo- 1 4H-l-benzopyran-2-carboxylic acid i-diethyl ester in 250 parts of N, N-dimethylformamide and 250 parts 0.88 ammonium hydroxide solution was stirred for U hours at room temperature The reaction mixture obtained was filtered, the residue washed with water and then dried to give 23 parts of a white powder, mp 288-29 ° C. (decomp.). Crystallization of this product from aqueous N, N-dimethylformamide would give 20 parts of 5,5 1 - £ (2-hydroxytrimethylene) -dioxyjbis- | _ l i-oxo-iiH-1-benzopyran-2-carboxamido as white crystals, m.p. 293 - 295 ° C (dec.),
Spektralbestimmung: Das I.R. Spektrum(Nujolmull) enthielt Banden bei 1700 und 16U0 cm wegen der Amidearbοny!gruppe und der Benzo-Spectral determination: The I.R. Spectrum (Nujolmull) contained bands at 1700 and 16U0 cm because of the Amidearbοny! group and the Benzo-
20981.0/137 820981.0 / 137 8
- *β - 2Κ2556 it - * β - 2Κ2556 it
pyranringcarbonylgruppe. Zusätzlich enthielt es Banden beipyran ring carbonyl group. In addition, it contained bands
_ -ι
3150 und 3280 cm wegen des Amid N-Hs. .Das N.M.R.-Spektrum
wies Spitzen bei 1,56 und 1,90 T wegen der 2 N-H-Protonen der Amidgruppe und auch ein Sing^ett bei 3,38T wegen des Benzopyranring-3-protons
auf '(Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd - dfi).
b) 5,5'- [(Forrny loxy trimethylen) -dioxy] -bis- p4-oxo-4H-l~benzojjyran-2-carbon
itrilj_ -ι
3150 and 3280 cm because of the amide N-Hs. The NMR spectrum showed peaks at 1.56 and 1.90 T because of the 2 NH protons of the amide group and also a singlet at 3.38 T because of the benzopyran ring 3-proton '(solvent dimethyl sulfoxide - d fi ) . b) 5,5'- [(Formyloxy trimethylene) -dioxy] -bis- p4-oxo-4H-l-benzojjyran-2-carbon itrilj
Zu 250 Teilen N ,N-Dimethylforrnamid wurden langsam 10 Teile Phosphoroxychlorid unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt,250 parts of N, N-dimethylformamide were slowly added 10 parts of phosphorus oxychloride added with stirring and ice cooling,
* Dann wurden in kleinen Mengen 20 Teile 5 ,5'-|]( 2-Hydroxytrimethylen )-'dioxyJ-bis- £M-oxo-4H~l-benzopyran-2~carboxamidJ zur Lösung zugesetzt und die Reaktionsmischung 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde in 1000 Teile'Eiswasser gegossen und das ausgefällte Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 16 Teile eines hellbraunen Pulvers erhalten wurden. Durch Kristallisieren dieses Pro-duktes aus einer Mischung aus Äthanol und N,N-Dimethyl forrnarnid wurden 14 Teile 5,5'- [.(2-Formyloxytrimethylen) -dioxyj bis~£4.-oxo-4Ii-l~benzopyran-2-carbonitrilJ als weiße Kristalle erhalten, Fp. 214 - 216°C (Zers.).* Then 20 parts of 5, 5'- |] (2-hydroxytrimethylene ) - 'dioxyJ-bis- £ M-oxo-4H ~ 1-benzopyran-2 ~ carboxamideJ to the solution added and the reaction mixture stirred for 72 hours at room temperature. The dark solution obtained was in 1000 parts of ice water poured and the precipitated solid filtered, washed with water and dried, with 16 parts of a light brown powder. By crystallizing this product from a mixture of ethanol and N, N-dimethyl 14 parts of 5,5'- [. (2-formyloxytrimethylene) -dioxy] to ~ 4-oxo-4Ii-l-benzopyran-2-carbonitrile were formulated obtained as white crystals, melting point 214-216 ° C. (decomp.).
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (Nujolmull) enthielt ein Duplett bei 1735 cm wegen der Formiatcarbonylgruppe und eine Bande bei 1655 cm wegen der Benzppyranringcarbonylgruppe. Das NMR-Spektrum wies scharfe Singletts be.i 1,32 und 2,7If wegen des Protons der Formiatgruppe und des Benzopyranring~3-protons auf (Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd - d.). c). 5,5l- [(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy] -bis- [5-(4-oxo-MH-lbenzopyran-2-yl)-tetrazol] Spectral determination: The IR spectrum (Nujolmull) contained a doublet at 1735 cm because of the formate carbonyl group and a band at 1655 cm because of the benzpyran ring carbonyl group. The NMR spectrum showed sharp singlets at 1.32 and 2.7If because of the proton of the formate group and the benzopyran ring ~ 3-proton (solvent dimethyl sulfoxide - d.). c). 5.5 l - [(2-Hydroxytrimethylene) dioxy] bis [5- (4-oxo-MH-1benzopyran-2-yl) tetrazole]
2 0 9 810/19782 0 9 810/1978
<Ζ$ 2Η2556 <Ζ $ 2,2556
Eine Mischung von 18 Teilen 5,5'-£(2*-Formyloxytrimethylen)-dioxy"] -bis-^-oxo^H-l-benzopyran^-carbonitril^] , 7,5 Teilen Natriumazid, 6 Teilen Ammoniumchlorid und 200 Teilen N,H-Dimethylformamid wurde gerührt und 48 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels^,wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und,200 Teile Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Die so hergestellte Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 20 %iger Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 15 Teile 5,5'-[(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy3 -bis-[ß- (4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) tetrazo].] als gelber Feststoff erhalten.A mixture of 18 parts of 5,5'- £ (2 * -Formyloxytrimethylene) -dioxy "] -bis - ^ - oxo ^ Hl-benzopyran ^ carbonitrile ^], 7.5 parts of sodium azide, 6 parts of ammonium chloride and 200 parts of N. , H-dimethylformamide was stirred and heated on a steam bath for 48 hours, most of the solvent ^, was distilled off under reduced pressure and 200 parts of water was added to the residue, the suspension thus prepared was filtered and the filtrate with 20% Hydrochloric acid acidified to give a precipitate which was filtered, washed with water and dried to give 15 parts of 5,5 '- [(2-hydroxytrimethylene) -dioxy3 -bis- [ β- (4-oxo-4H-1 -benzopyran-2-yl) tetrazo].] as a yellow solid.
Ein Teil dieses Produktes wurde gereinigt, indem er mit wässerigem Natriumbicarbonat in das Dinatriumsalz übergeführt und dann dieses Salz mit Salzsäure wieder in das freie Tetrazol umgewandelt wurde, wobei ein fester gelber Stoff erhalten wurde., Fp. 3000C (Zers.).A portion of this product was purified by converted with aqueous sodium bicarbonate to the disodium salt, and then this salt was converted with hydrochloric acid again in the free tetrazole, leaving a solid yellow material was obtained. Mp. 300 0 C (dec.).
Analyse: 'Analysis: '
Berechnet für C23II16HgO7:' C 53,49, H 3,12, N 21,71 % gefunden: C 53,22, H 3,56, N 21,01 %.Calculated for C 23 II 16 HgO 7 : C 53.49, H 3.12, N 21.71% found: C 53.22, H 3.56, N 21.01%.
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (Nujolmull) enthielt eine Bande bei 1655 cm wegen der Benzopyranringcarbonylgruppe.Spectral determination: The IR spectrum (Nujolmull) contained a Band at 1655 cm because of the benzopyran ring carbonyl group.
Das NMR-Spektrum enthielt eine breite Absorption bei 4,49 Z infolge der Protonen der 2 N-H und 0-H-Gruppen und auch ein Singlett bei 3,2 3 T wagen des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel Dimcthylsulfoxyd - dfi).The NMR spectrum contained a broad absorption at 4.49 Z due to the protons of the 2 NH and 0-H groups and also a singlet at 3.2 3 T cars of the benzopyran ring 3-proton (solvent dimethyl sulfoxide - d fi ).
d) 5,5 ' - £(2 -Hydroxy tr imethylen)-dioxy] -bis-[s-(4-oxo-4H-lbenzopyran-2-yl)-tetrazol] -dinatriumsalzd) 5,5 '- £ (2-hydroxytrimethylene) -dioxy] -bis- [s- (4-oxo-4H-1benzopyran-2-yl) tetrazole] -disodium salt
20981 0/197820981 0/1978
2H25562H2556
17,45 Teile 5 ,5 ' - [(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy]-bis-[_5~(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazalj wurden unter Erwärmen in einer Lösung von 5,11 Teilen Natriumbicarbonat in 400 Teilen Wasser gelöst. Das Wasser wurde aus der erhaltenen Lösung unter Verwendung von Isopropylalkohol azeotropiert, bis ein Feststoff ausfiel. Dieser Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Wasser ge- " waschen und getrocknet, wobei 8S5 Teile 5,5'- £(2-IIydroxytrimethylen)-dioxy]J-bisjj>-(4-oxo-4H-l-benzopyr3n-2-yl)-tetrazolJ-dinatriumsalz-sesquihydrat als blaßgelbes Pulver erhalten wurden. Analyse:17.45 parts of 5, 5 '- [(2-Hydroxytrimethylene) -dioxy] -bis - [_ 5 ~ (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) -tetrazalj were heated in a solution of 5, 11 parts of sodium bicarbonate dissolved in 400 parts of water. The water was azeotroped from the resulting solution using isopropyl alcohol until a solid precipitated. This solid was filtered "wash overall with cold water and dried to give 8 S, 5 parts of 5,5'-£ (2-IIydroxytrimethylen) -dioxy] J-bisjj> - (4-oxo-4H-l-benzopyr3n- 2-yl) tetrazol / disodium salt sesquihydrate were obtained as a pale yellow powder.
Berechnet für C23H14NgO7Na2.! 1/2 H3O: C 47,02, H 2,97, N 18,36 % gefunden: C 46,74, II 3,18, N 18,32 %.Calculated for C 23 H 14 NgO 7 Na 2. ! 1/2 H 3 O: C 47.02, H 2.97, N 18.36% found: C 46.74, II 3.18, N 18.32%.
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (IJujolmull) enthielt eine Spitze bei 1658 cm wegen der Benzopyranrxngcarbonylgruppe. Das NMR-Spektrum enthielt ein Sd-glett bei 3,28 T wegen des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel Diinethylsulfoxyd - d_).Spectral determination: The IR spectrum (IJujolmull) contained a Peak at 1658 cm because of the benzopyran carbonyl group. The NMR spectrum contained an Sd-Glett at 3.28 T because of the Benzopyran ring-3-protons (solvent dimethyl sulfoxide - d_).
Beispiel 2: 5 ,5 ' - jjC2-Chlortriniethylen)-dioxy] -bisr5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol] Example 2: 5,5'-jjC2-chlorotriniethylene) -dioxy] -bisr5- (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) tetrazole]
a) 5,5'- [_(2-Chlort rime thy len)-dioxy[| -bis- J]4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäureJ-diäthylester a) 5,5'- [_ (2-Chlortrime thy len) -dioxy [| -bis- J] 4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid J-diethyl ester
Eine Mischung von 24,5 Teilen 5 ,5 ' - f(2-Hydroxytrii;iethylen) dioxy]-bis- [4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäureJ-diäthylester und 4 7,6 "Teilen Thionylchlorid in 40 Teilen trockenem 1,2-Dichloräthan vjurde 16 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Petroläther zerrieben und der erhaltene Feststoff aus Äthanol kristallisiert, wobei 15,6 Teile 5,5'-F(2-Chlortrimethylcn)-A mixture of 24.5 parts of 5, 5 '- f (2-Hydroxytrii; iethylene) dioxy] -bis- [4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid I-diethyl ester and 4 7.6 "parts of thionyl chloride in 40 parts of dry 1,2-dichloroethane were refluxed for 16 hours. Then the solvent was evaporated, the residue triturated with petroleum ether and the solid obtained from ethanol crystallized, with 15.6 parts of 5,5'-F (2-chlorotrimethylcn) -
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_-■„. .. 2H2556_- ■ ". .. 2H2556
dioxy] -bis-^-oxo-MH-l-benEopyrari-Z-carbonsäureJ-diäthylester in Form von weißen Kristallen erhalten wurden, Fp. 14 4 - 144,5°C, Analyse:dioxy] -bis - ^ - oxo-MH-1-benEopyrari-Z-carboxylic acid J-diethyl ester were obtained in the form of white crystals, m.p. 14 4 - 144.5 ° C, Analysis:
Berechnet für C27H23O10Cl: C 59,74 , H 4,27 %Calculated for C 27 H 23 O 10 Cl: C 59.74, H 4.27%
gefunden: C 60,08, II 4,33 %.found: C 60.08, II 4.33%.
Spektralbe Stimmung: Das IR~Spektrum Olujolmull) enthieltSpectral mood: the IR spectrum contained Olujolmull)
-1
Banden bei 1730 und 1670 cm wegen der Estercarbonylgruppe bzw. der Benzopyranringcarbonylgruppe. Das HHR-Spektrum enthielt
eine Spitze bei 5,30 T-wegen der Triinethylenprotonen und auch
ein Singlett bei 3,13f wegen desBenzopyranring-3-protons
(Lösungsmittel Deuterochloroform). Das Massespektrum zeigte ein Molekulaion bei m/e 54 2 mit einer isotopen Spitze bei
jn/e 544 wegen der Anwesenheit des Chloratoms.-1
Bands at 1730 and 1670 cm due to the ester carbonyl group and the benzopyran ring carbonyl group, respectively. The HHR spectrum contained a peak at 5.30 T-because of the tri-ethylene protons and also a singlet at 3.13f because of the benzopyran ring-3-proton (solvent deuterochloroform). The mass spectrum showed a molecular ion at m / e 54 2 with an isotopic peak at jn / e 544 due to the presence of the chlorine atom.
b) 5,5'- j_(2-Chlörtrimethylen)-dioxy3*-bis- [4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamidJ »b) 5,5'- j_ (2-chlorotrimethylene) -dioxy3 * -bis- [4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamide] »
Eine Suspension von 15 Teilen 5 ,5 '- [(2-Chlortrimethylen)-dioxy3~bis-[(4^oxo^H-l-benzopyran-2-carbonsaure
1 -diäthylester in 150 Teilen NSN-Dimethylformamid und 150 Teile 0,88 Arnmoniumhydroxydlösung
vmrden 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand
mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 11 Teile
eines wsißen Pulvers erhalten vmrden. Durch Kristallisieren dieses
Produktes aus wasserigem N,N-DimethyIformamid wurden 8 Teile
5,5'- £(2-Chlortrimethylen)~dioxyl-bis^ L4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxamidi
als weiße Kristalle erhalten, Fp. 175°C (Zers.). Der Beilstein-Halogentest war positiv.
Spektralbestimmung.:. Das IR-Spektrum (Hujolmull) enthielt BandenA suspension of 15 parts 5, 5 '- [(2-Chlortrimethylen) -dioxy3 ~ bis - [(4 ^ oxo ^ Hl-benzopyran-2-carboxylic acid 1 -diäthylester in 150 parts of N S N-dimethylformamide and 150 parts of 0, 88 Ammonium hydroxide solution was stirred for 5 hours at room temperature. The reaction mixture obtained was filtered, the residue was washed with water and then dried, whereby 11 parts of a white powder were obtained. By crystallizing this product from aqueous N, N-dimethylformamide, 8 parts of 5, 5'- £ (2-chlorotrimethylene) ~ dioxyl-bis ^ L4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamidi obtained as white crystals, melting point 175 ° C. (decomp.) The Beilstein halogen test was positive.
Spectral determination.:. The IR spectrum (Hujolmull) contained bands
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—1
bei 1705 und 1655 cm wegen der Arnidcarbonyl- bzw. Benzopyranringcarbonylgruppen.
Zusätzlich enthielt es Banden bei 3200 und 3320 cm wegen des Amid N-Hs.-1
at 1705 and 1655 cm because of the amide carbonyl and benzopyran ring carbonyl groups. In addition, it contained bands at 3200 and 3320 cm because of the amide N-Hs.
c) .5,5'-[(2-Chlortrimethylen)-dioxyJ-bis-[|f-oxo-4H-l-benzopyran- 2- carbon itril]c) .5,5 '- [(2-chlorotrimethylene) -dioxyJ-bis- [| f-oxo-4H-1-benzopyran- 2- carbon itril]
Zu 120 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden langsam 5 Teile Phosphoroxychlorid unter Rühren und Eiskühlung zügeln setzt. Dann wurden der Lösung in kleinen Mengen 10 Teile 5,5·'-J_(2-Chlortrimethylen)-dioxyJ -bis- r4-oxo-4H-l-benzopyran-2~ carboxamid] zugesetzt und die Reaktionsmis ellung 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene dunkle Lösung wurde in 500 Teile Eiswasser gegossen und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,8 Teile eines braunen Pulvers erhalten wurden. Durch Kristallisieren dieses Produktes aus einer Mischung von Äthanol und . N,N-Dimethylformamid wurden 4,6 Teile 5,5'- £(2rChlortrimethylen)-dioxyj-bis-[(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonitril| als weiße Kristalle erhalten, Fp. 185°C (Zers.). Der Beilstein-Halogentest war positiv.120 parts of N, N-dimethylformamide were added slowly Rein 5 parts of phosphorus oxychloride while stirring and cooling with ice puts. Then 10 parts of 5,5 · '-J_ (2-chlorotrimethylene) -dioxyJ -bis- r4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxamide] was added and the reaction mixture lasted for 60 hours stirred at room temperature. The dark solution obtained was poured into 500 parts of ice water and the precipitated solid was filtered, washed with water and dried, whereby 6.8 parts of a brown powder were obtained. By crystallizing this product from a mixture of ethanol and. N, N-Dimethylformamide were 4.6 parts of 5,5'- £ (2r-chlorotrimethylene) -dioxyj-bis - [(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile | obtained as white crystals, melting point 185 ° C. (decomp.). The Beilstein halogen test was positive.
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (Nujolmull) enthielt eine Spitze bei.1660 cm wegen der Benzopyranringcarbonylgruppe.Spectral determination: The IR spectrum (Nujolmull) contained a Peak at 1660 cm because of the benzopyran ring carbonyl group.
d) 5,5'-[(2-Chlortrimethylen)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo-4H-lbenzopyranr2-yl)-tetrazoll d) 5,5 '- [(2-chlorotrimethylene) dioxy] bis [5- (4-oxo-4H-1benzopyranr2-yl) tetrazole
Eine Mischung aus 6 Teilen 5,5'- [(2-Chlortrimethylen)-dioxyj-bis-r4-oxo-4H-l-bcnzopyran-2-carbonitrill , 2,2 Teilen Natriumazid, 1,8 Teilen Ammoniumchlorid und 60 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden gerührt und 30 Stunden lang auf einem Dampf-A mixture of 6 parts of 5,5'- [(2-chlorotrimethylene) -dioxyj-bis-r4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonitrile , 2.2 parts of sodium azide, 1.8 parts of ammonium chloride and 60 parts of N, N-dimethylformamide were stirred and for 30 hours on a steam
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. 4S . 4S
bad erhitzt. Der Großteil des Lösungsmittels v/urde dann unter vermindertem Druck abdestilliert und 60 Teile Wasser wurden dem Rückstand zugesetzt. Das unlösliche Material wurde filtriert und das Filtrat mit 20 %iger Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 4,8 Teile 5,5'- [C2-Chlortriniethylen)-dioxyJ--bisf5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazol] als gelber Feststoff erhalten.bath heated. Most of the solvent was then under distilled off under reduced pressure and 60 parts of water were added to the residue. The insoluble material was filtered and the filtrate acidified with 20% hydrochloric acid, with a precipitate which was washed with water and dried became. There were 4.8 parts of 5,5'- [C2-chlorotriniethylene) -dioxyJ - bisf5- (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) tetrazole] obtained as a yellow solid.
Ein Teil dieses Produktes wurde gereinigt, indem er mit wässerigem Natriumbicarbonat in das Dinatriumsalz umgewandelt und dann dieses Salz mit Salzsäure wieder in das freie Tetrazol umgewandelt wurde, wobei ein gelber Feststoff erhalten .wurde, Fp. 245 C (Zers.). Der Beilstein-IIalogentest war positiv.A portion of this product was purified by converting it to the disodium salt with aqueous sodium bicarbonate and then this salt was reconverted to the free tetrazole with hydrochloric acid to give a yellow solid .wurde, M.p. 245 C (dec.). The Beilstein analog test was positive.
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (Nujolmull) enthielt eineSpectral determination: The IR spectrum (Nujolmull) contained a
-1
Bande bei 1658 cm weg'en der Benzopyranringcarbonylgruppe.-1
Band at 1658 cm away from the benzopyran ring carbonyl group.
Das NMR-Spektrum enthielt eine breite Absorption bei 3,40f wegen der Protonen der 2N-H-Gruppen, ein Multiplett bei 5,27T wegen der Trimethylenprotonen und auch ein Singlett bei 3,12 T wegen des Benzopyranring-3-protons (Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd - dR).The NMR spectrum contained a broad absorption at 3.40f because of the protons of the 2N-H groups, a multiplet at 5.27T because of the trimethylene protons and also a singlet at 3.12T because of the benzopyran ring 3-proton (solvent dimethyl sulfoxide - d R ).
e) 5,5'- [(2-Chlortrimcthylen)-dioxyJ-bis-{5-(4-oxo-4H-l-e) 5,5'- [(2-Chlorotrimcthylen) -dioxyJ-bis- {5- (4-oxo-4H-1-
benzopyran-2-yl) — tetrazol] -dinatriumsalzbenzopyran-2-yl) tetrazole] disodium salt
3^20 Teile 5 ,5 ' - [i 2-Chlortrimethylen)-dioxy] -bis- [5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tctrazolj wurden unter Erwärmen in einer Lösung "von 1,01 Teilen Natriumbicarbonat in 60 Teilen Wasser gelöst. Das Wasser v/urde aus der erhaltenen Lösung unter Verwendung von Isopropylalkohol azeötropiort, bis ein3 ^ 20 parts of 5, 5 '- [i 2-chlorotrimethylene) -dioxy] -bis- [5- (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) -tctrazolj were heated in a solution "of 1 , 01 parts of sodium bicarbonate dissolved in 60 parts of water. The water was removed from the resulting solution using isopropyl alcohol until azeotropiort
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Feststoff ausgefällt wurde; Dieser Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen-und getrocknet, wobei 1,8 Teile 5,5'- £(2-Chlortrimethylen)-dioxyJ-bis-j5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazoll -dinatriumsalz als gelbes Pulver erhalten wurden.Solid has precipitated; This solid was filtered, Washed with cold water and dried, leaving 1.8 parts of 5,5'- £ (2-chlorotrimethylene) -dioxyJ-bis-j5- (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) tetrazole disodium salt were obtained as a yellow powder.
Spektralbestimmung: Das IR-Spektrum (Nujolmull) enthielt eineSpectral determination: The IR spectrum (Nujolmull) contained a
— 1
Spitze bei 1655 em wegen der Benzopyranringcarbonylgruppe.- 1
Peak at 1655 em because of the benzopyran ring carbonyl group.
Beispiel 3: 5 ,5 ' - j_(2-Hydroxytrimethylen) -dioxy^-bis-T5-(U-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazoi] Example 3: 5,5 '- j_ (2-Hydroxytrimethylene) -dioxy ^ -bis-T5- (U-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl) -tetrazoi]
Eine Lösung von 0,52 Teilen 5,5l-i(2-Hydroxytrimethylen)-dioxyj-bis-Γδ-(2,3-dihydro~4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl)-tetrazoIj und 0,88 Teilen Selendioxyd in 10 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren 3 Stunden lang auf 85 bis 90 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat in Wasser gegossen» Die so hergestellte Suspension wurde filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet, wobei 5,5'- [C2-Hydroxy-trimethylen)-dioxyj-bis- rs-Ci-oxo-ifH-l-benzopyran-2-yl)-tetrazoll als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 300°C (Zers.).A solution of 0.52 parts of 5.5 l -i (2-hydroxytrimethylene) -dioxyj-bis-Γδ- (2,3-dihydro ~ 4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) -tetrazoIj and 0 88 parts of selenium dioxide in 10 parts of N, N-dimethylformamide were heated to 85 to 90 ° C. for 3 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture was filtered and the filtrate poured into water. The suspension produced in this way was filtered, washed with water and dried, with 5,5'- [C2-hydroxy-trimethylene) -dioxyj-bis- rs-Ci- oxo-ifH-1-benzopyran-2-yl) tetrazole was obtained as a yellow solid, melting point 300 ° C. (decomp.).
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2U25562U2556
t * ( I I t * (I I
Be i s ρ i e 1 U: 5,5'- [(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy]-bis-[_5-(4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) -tetrazol]Be i s ρ i e 1 U: 5,5'- [(2-Hydroxytrimethylene) -dioxy] -bis - [_ 5- (4-oxo-4H-l-benzopyran-2-yl) tetrazole]
Eine Lösung von 0,69 Teilen 5,5'- Γ( 2-Hydroxy trime thy lendioxy]}-bis-[5-(4-oxo-ifH-l-benzopyran-2-yl)-N-bcnzyltetrazol2 in 10 Teilen N,N-Dimethylformamid würde bei 6Ö C mit 0,028 Teilen 5 % Palladium αμΓ Kohle 12 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Die so hergestellte Suspension wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5,5'-[(2-Hydroxytrimethylen)-dioxyj -bis-[5-(4-oxo-HH-l-benzopyran-2-yl)-tetrazolJ als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 3000C (Zers.).A solution of 0.69 parts of 5,5'- Γ (2-Hydroxytrime thy lendioxy]} - bis- [5- (4-oxo-ifH-1-benzopyran-2-yl) -N-benzyltetrazol2 in 10 parts N, N-dimethylformamide was stirred in a hydrogen atmosphere for 12 hours with 0.028 parts of 5% palladium αμΓ carbon at 60 ° C. After cooling, the reaction mixture was filtered and the filtrate poured into water. The suspension thus produced was filtered, washed with water and dried wherein 5,5 '- [(2-hydroxytrimethylene) -dioxyj bis [5- (4-oxo-HH-l-benzopyran-2-yl) -tetrazolJ was obtained as a yellow solid, mp 300 0 C (. Decomp.).
Beispiel A: Das im nachstehenden beschriebene Verfahren kann dazu verwendet werden, die Wirksamkeit einer Verbindung bei der Hemmung der Freigabe von pharmakologischen Ambozeptoren der Anaphylaxie zu bestimmen.Example A: The procedure described below can be used to increase the effectiveness of a compound in inhibiting the release of pharmacological Determine amboceptors of anaphylaxis.
Bei diesem Versuch wurde die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Hemmung der passiven kütanen anaphylaktischen Reaktion bei Ratten bestimmt* Es wurde bewiesen, daß diese Form von Versuchen zuverlässige qualitative Indikationen über die FähigkeitIn this experiment the effectiveness of the compounds in the inhibition of passive cutaneous anaphylactic Reaction determined in rats * It has been proven that this form of experiment is reliable qualitative indications about the ability
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der zu. testenden Verbindungen gibt, die Antikörper-Antigen- . reaktion bei Menschen zu hemmen.the to. compounds to be tested are the antibody-antigen. inhibit reaction in humans.
Bei diesem Testverfahren wurden Charles River France" Ratten, die von der Firma Fisons gezüchtet wurden (männlich oder weiblich) und ein Körpergewicht von 100 bis 150 g hatten, in wöchentlichen Intervallen mit N.brasiliensis-Larven in zunehmenden Dosen von etwa 2000 Larven pro Tier bis 12 000In this test procedure, Charles River France " Rats bred by Fisons (male or female) and weighing between 100 and 150 g, at weekly intervals with N. brasiliensis larvae in increasing doses from around 2000 larvae per animal to 12,000
^ . Larven pro Tier subkutan infiziert, um die Infektion zu bewirken. Nach 8 Wochen wurde den Ratten durch Herzpunktur Blut entnommen und von jedem Tier 15 bis 20 ml Blut gesammelt. Die Blutproben wurden dann bei 3 500 Umdrehungen pro Minute 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu entfernen. Das Serum wurde gesammelt und zur Herstellung eines Serums, das den N.brasiliensis-Antikörper enthielt, verwendet. Ein Probesensibilitätstest wurde durchgeführt, um die Mindestmenge an Serum zu bestimmen, die notwendig ist, um bei Kontrolltieren in dem nachstehend beschriebenen Versuch eine Hau'tstrieme mit^. Larvae infected subcutaneously per animal to cause infection. After 8 weeks, the rats were bled by cardiac puncture and collected 15 to 20 ml of blood from each animal. The blood samples were then rotated at 3,500 revolutions per minute for 30 minutes centrifuged to remove the blood cells from the blood plasma. The serum was collected and used to prepare a serum, containing the N. brasiliensis antibody was used. A sample sensitivity test was performed to determine the minimum amount of serum to determine which is necessary in order to be able to develop a skin bruise in control animals in the experiment described below
w 2cm Durchmesser zu erhalten. Es wurde gefunden, daß die optimale Sensibilität bei Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 mg erhalten wird, wenn man ein Serum verwendet, das mit 8 Teilen einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt ist. Diese ver-. dünnte Lösung wurde Antikörperserum A genannt. w 2cm in diameter. It has been found that the optimum sensitivity in rats with a body weight of 100 to 130 mg is obtained when using a serum which is diluted with 8 parts of a physiological saline solution. This ver. thin solution was called antibody serum A.
Das- Antigen, das: mit dem Antikörper in Serum A reagieren soll, wird dadurch hergestellt, daß N.brasiliensis-Würmer aus dem Darm der befallenen Ratten'entfernt werden, das Homogenat zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit einer Kochsalzlösung verdünnt, um einen Proteingehalt von 1 mg/ml zu erzielen, und ist als Lösung BDAS antigen: to react with the antibodies in serum A is prepared by N.brasiliensis-worms from the intestine of the affected Ratten'entfernt, the homogenate is centrifuged and the supernatant liquid is collected. This liquid is diluted with a saline solution to achieve a protein content of 1 mg / ml and is available as solution B.
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•bekannt.•known.
2142558-2142558-
Charles River France-Ratten, die von der Firma Fisons gezüchtet wurden und ein -Körpergewicht von 100 bis 130 g aufwiesen, wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ml des Serums A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität konnte sich 24 Stunden lang entwickeln und dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ml/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,2 5 ml der Lösung B, 0,2 5 ml einer blauen Farbstofflösung (Evans Blue) und 0,5 ml der zu prüfenden Verbindung (mit variierenden Prozentsätzen an Aktivsubstanz) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung der Lösung B und des blauen Farbstoffes verabreicht. Für jeden' Prozentsatz an Aktivsubstanz in der Lösung, die geprüft wurde, wurden 5 Ratten injiziert. Bei jedem Versuch wurden 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die Dosen der zu prüfenden Verbindungen wurden ausgewählt, um einen Bereich der Hemmwerte zu erhalten.Charles River France rats made by the Fisons company were bred and had a body weight of 100 to 130 g, were sensitized by intradermal injection of 0.1 ml of serum A into the right flank. The sensitivity allowed to develop for 24 hours and then the rats were given intravenous 1 ml / 100 g body weight of a mixture from 0.2 5 ml of solution B, 0.2 5 ml of a blue dye solution (Evans Blue) and 0.5 ml of the compound to be tested (with varying percentages of active ingredient). Insoluble compounds were given as a separate intraperitoneal injection 5 minutes before intravenous administration of solution B and of the blue dye administered. For each 'percentage Active substance in the solution which was tested was injected into 5 rats. In each experiment, 5 rats became controls used. The doses of the compounds to be tested were chosen to give a range of inhibitory values.
30 Minuten nach Injizieren der Lösung B wurden die Ratten getötet und die Häute wurden entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt,-indem die Größe der charakteristischen blauen Striemen, die durch Verbreiten des blauen Farb-stoffes von der Sensibilisierungsstelle aus hervorgerufen wurden, mit der Größe der Striemen bei den .Kontrolltieren verglichen wurde. Die Größe der Striemen wird mit 0 (keine gefundene Strieme, d.h. 100 % Hemmung) bis .4 bewertet (kein Unterschied.-in der Größe der Strieme, d.h. keine Hemmung) und die prozentuelle Hemmung für jede Dosis wie folgt berechnet:Thirty minutes after the solution B was injected, the rats were sacrificed and the skins removed and turned over. The intensity of the anaphylactic reaction was determined by the size of the characteristic blue welts that by spreading the blue dye from the sensitization point with the size of the welts was compared in the control animals. The size of the welts is rated from 0 (no welt found, i.e. 100% inhibition) to .4 (no difference - in the size of the welt, i.e. none Inhibition) and the percent inhibition for each dose is calculated as follows:
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- a*- a *
StSt.
(Kontrollgruppenbevjertung - Bewertung der behan-(Control group evaluation - evaluation of the treated
„ „ delten Gruppe) x 100"" 3rd group) x 100
% Hemmung = — % Inhibition = -
Kontrollgruppenbev/ertungControl group evaluation
Die prozentuellen Hemmungen für die verschiedenen Dosierungen
wurden für jede Verbindung graphisch aufgezeichnet. Aus
den Kurven kann die benötigte Dosis zur Erzielung einer 50 %igen Hemmung der anaphylaktischen Reaktion (ID Q) bestimmt werden.The percent inhibitions for the various dosages were plotted for each compound. the end
The curves can be used to determine the dose required to achieve 50% inhibition of the anaphylactic reaction (ID Q ).
Die Verbindungen wurden auch auf obige Weise unterThe connections were also made in the above manner
ψ Anwendung intestinaler und gastrischer Verabreichung der Verbindung bewertet.- ψ Application of intestinal and gastric administration of the compound assessed.
Beispiel B: Eine Inhalationszusammensetzung enthielt
eine Mischung aus 20 mg einer Verbindung der Formel I, z.B.
5,5'- [(2-Hydroxytrimethylen)-dioxy3-bis- [5-(4-oxo-HII-benzopyranl-yD-tetrazoll
-dinatriumsalz mit einer Teilchengröße von 1 bis 10 Mikron und 20 mg kristalliner Lactose mit einer Teilchengröße
von 32 bis 63 Mikron. Die Zusammensetzung kann in einer Gelatinekapsel enthalten sein.Example B: Contained an inhalation composition
a mixture of 20 mg of a compound of formula I, e.g.
5,5'- [(2-Hydroxytrimethylene) -dioxy3-bis- [5- (4-oxo-HII-benzopyranl-yD-tetrazole-disodium salt with a particle size of 1 to 10 microns and 20 mg of crystalline lactose with a particle size of 32 to 63 microns The composition can be contained in a gelatin capsule.
209810/1978209810/1978
Claims (1)
tung besitzen, R- für eine Gruppe der Formel III steht10
have processing, R- is a group of the formula III
worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,12 3
wherein R, R and R have the meaning given in claim 1,
worin R , R tuid R die in Anspruch 1 äncegebeiie Bedeutung· haben öder - ■ 1-2 3
wherein R, R tuid R as defined in claim 1 have the meaning · or
R für eine Gruppe der Formel III steht10
R stands for a group of the formula III
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