NO132939B

NO132939B -

Info

Publication number: NO132939B
Application number: NO1651/72A
Authority: NO
Inventors: V Nielsen
Original assignee: Rockwool As
Priority date: 1971-05-12
Filing date: 1972-05-10
Publication date: 1975-10-27
Also published as: DK128412B; NL169909B; SE388164B; FR2137805A1; AT314411B; NO132939C; GB1386018A; DE2223101B2; NL169909C; DE2223101C3; NL7206406A; DE2223101A1; FI55983B; IT955420B; ES402663A1; FR2137805B1; FI55983C; BE783379A; CH537807A

Abstract

ineralullmatte for varme- og kuldeisolasjon.ineral wool mat for heat and cold insulation.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 2-klor- A 1-androsten-17,^-ol-3-oner og 17-estere av sådanne forbindelser. Process for the preparation of 2-chloro-A 1-androsten-17,^-ol-3-ones and 17-esters of such compounds.

Fremstilling av preparater som sam-men med en sterk anabolisk aktivitet viser Production of preparations which together with a strong anabolic activity show

minst mulig androgene bivirkninger er av the least possible androgenic side effects are off

stor betydning for terapeutiske formål. Det great importance for therapeutic purposes. The

er kjent noen steroider som står nær te-stosteronet og som i sammenligning med are known some steroids that stand close to the te-stosterone and which in comparison with

testosteron viser en litt øket anabolisk testosterone shows a slightly increased anabolic

virkning og samtidig en merkbart minsket effect and at the same time a noticeably reduced

androgen virkning. Minskningen i den androgenic effect. The decrease in it

androgene virkning er imidlertid ikke så however, androgenic action is not so

utpreget hos disse steroider at den ikke distinctly with these steroids that it does not

griper forstyrrende inn ved doser som er intervenes disturbingly at doses that are

nødvendige til å oppnå en tilstrekkelig anabolisk virkning. Å finne nye forbindelser necessary to achieve a sufficient anabolic effect. Finding new connections

med en ytterligere forskyvning av forholdet with a further shift in the ratio

i deres aktivitet til gunst for den anaboliske in their activity in favor of the anabolic

virkning, ville derfor bety et ubestridelig effect, would therefore mean an undeniable

fremskritt. progress.

Det ble nu funnet det overraskende It was now found that surprisingly

forhold at innføring av et kloratom i 2-stillingen i de anabolisk virkende A<*->androsten-17-ol-3-oner og 17-estere av disse, the fact that introduction of a chlorine atom in the 2-position in the anabolic-acting A<*->androsten-17-ol-3-ones and 17-esters thereof,

forårsaker en slik forskyvning i aktivitets-forholdet. Således viser f. eks. 2-klor-A<1->causes such a shift in the activity ratio. Thus, e.g. 2-chloro-A<1->

androsten 17(3-ol-3-on i sammenligning androsten 17(3-ol-3-one in comparison

med den klorfri forbindelse en minskning with the chlorine-free compound a reduction

av den androgene virkning på omkring en of the androgenic effect on about one

femtedel, under bibeholdelse av den samme fifth, retaining the same

anaboliske virkning. anabolic effect.

Ved hjelp av oppfinnelsen skaffes der følgelig en fremgangsmåte til fremstilling av 2-klor-A<1->androsten-17-(3-ol-3-on-forbindelser som eventuelt er forestret i 17(3-stillingen, eller 1- og 17«-metyl-homologe eller 19-nor-homologe av disse forbindelser som er anabolisk aktive steroider med liten androgen bevirkning. Det karakteris-tiske hovedtrekk ved fremgangsmåten be-står i at l,2-oxido-androstan-17|3-ol-3-oner, eller det alkoholyseprodukt som fåes ved behandling av disse forbindelser med metanol i nærvær av perklorsyre, behandles med hydrogenklorid i kloroform, eller 2 atomer klor adderes til A^androsten-17(3-ol-3-oner, og 1 mol hydrogenklorid deretter avspaltes fra de herved erholdte l,2-diklor-androstan-17|3-ol-3-oner ved behandling med en tertiær organisk base, fortrinsvis pyridin, hvorpå 17(3-hydroxyl-gruppen i de således erholdte forbindelser eventuelt acyleres med fysiologisk tålbare syrer. With the help of the invention, a method for the production of 2-chloro-A<1->androstene-17-(3-ol-3-one compounds which are optionally esterified in the 17(3-position, or 1- and 17"-methyl-homologous or 19-nor-homologous of these compounds which are anabolically active steroids with little androgenic effect. The characteristic main feature of the method is that 1,2-oxido-androstan-17|3-ol -3-ones, or the alcoholysis product obtained by treating these compounds with methanol in the presence of perchloric acid, is treated with hydrogen chloride in chloroform, or 2 atoms of chlorine are added to A^androstene-17(3-ol-3-ones, and 1 moles of hydrogen chloride are then split off from the 1,2-dichloro-androstan-17|3-ol-3-ones thus obtained by treatment with a tertiary organic base, preferably pyridine, whereupon the 17(3-hydroxyl group in the thus obtained compounds optionally acylated with physiologically tolerable acids.

Behandler man f. eks. 1,2-oxido-an-drostan-17(3-ol-3-on med hydrogenklorid i kloroform så dannes i stedet for det klor-hydrin man skulle vente å få, umiddelbart dettes vannavspaltningsprodukt, nemlig 2-klor-A,-androsten-17(3-ol-3-on: If you treat e.g. 1,2-oxido-androstan-17(3-ol-3-one with hydrogen chloride in chloroform then instead of the chlorohydrin one would expect to get, its water splitting product is immediately formed, namely 2-chloro-A,- androsten-17(3-ol-3-one:

Behandles eksempelvis ""netanolyse-produktet av 1,2-oxido-andrc ,an-17-ol-3-on — hvilket kan fåes av dette som oven-for beskrevet — med hydrogenklorid i kloroform, så dannes ganske uventet 2-klor-/V-androsten-lVp-ol-S-on: If, for example, the netanolysis product of 1,2-oxido-andrc,an-17-ol-3-one — which can be obtained from this as described above — is treated with hydrogen chloride in chloroform, quite unexpectedly 2-chloro- /V-androstene-lVp-ol-S-one:

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the invention are described as examples.

Eksempel 1. Example 1.

200 mg l,2-oxido-androstan-17(3-ol-3-on oppløses i 25 ml alkoholfri kloroform. Tørr saltsyregass ledes ved 0° C i 2 timer inn i den erholdte oppløsning. Der fortynnes derpå med vann og ekstraheres med methylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med vann til det er nøytralt og tørres derpå over natriumsulfat. Oppløs-ningsmidlet fordampes og residuet rives med eter, hvorpå væsken suges bort fra det faste stoff. Dette omkrystalliseres fra eddikester, hvorved man får 2-klor-A<1->androsten-17(3-ol-3-on som smelter ved 221—222° C. UV:E,,S = 9500. Dissolve 200 mg of 1,2-oxido-androstan-17(3-ol-3-one in 25 ml of alcohol-free chloroform. Dry hydrochloric acid gas is introduced at 0° C for 2 hours into the resulting solution. It is then diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water until it is neutral and then dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated and the residue is triturated with ether, after which the liquid is sucked away from the solid. This is recrystallized from acetic acid, whereby 2-chloro-A<1 ->androsten-17(3-ol-3-one which melts at 221-222° C. UV:E,,S = 9500.

Eksempel 2. Example 2.

Alkoholyseproduktet av 1,2-oxido-an-drostan som anvendes som utgangsmate-riale fåes ved at man behandler 3,2 g 1,2a-oxido-androstan-17(3-ol-3-on i 200 ml metanol med 1,3 ml 70 pst.'s perklorsyre stå i 16 timer ved romtemperatur. Det herved erholdte stoff opparbeides som angitt i eksempel 1. Det erholdte residuum rives med metanol, hvorpå væsken suges bort og det faste stoff tørres. Det tørre råprodukt (med 9,4 pst. OCK, og som er inaktivt i spektrets ultrafiolette område) smelter ved 77—81° C. Det behandles således som beskrevet i eksempel 1 med saltsyregass i kloroform, opparbeides og omkrystalliseres. Utbytte 2,9 g. Etter omkrystallisasjon smelter 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on ved 221—222° C. UV:e2JS = 9500. I blanding med den forbindelse som fåes ved å gå frem som angitt i eksempel 1 nedsettes nevnte forbindelses smeltepunkt ikke. The alcoholysis product of 1,2-oxido-androstane, which is used as starting material, is obtained by treating 3.2 g of 1,2a-oxido-androstan-17(3-ol-3-one in 200 ml of methanol with 1, 3 ml of 70% perchloric acid stand for 16 hours at room temperature. The material obtained is worked up as indicated in example 1. The residue obtained is triturated with methanol, after which the liquid is sucked off and the solid is dried. The dry crude product (with 9, 4 percent OCK, and which is inactive in the ultraviolet region of the spectrum) melts at 77-81° C. It is thus treated as described in example 1 with hydrochloric acid gas in chloroform, worked up and recrystallized. Yield 2.9 g. After recrystallization, 2- chloro-A<1->androsten-17p-ol-3-one at 221-222° C. UV:e2JS = 9500. When mixed with the compound obtained by proceeding as indicated in example 1, the melting point of said compound is not lowered .

Eksempel 3. Example 3.

50 mg 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on, 0,2 ml pyridin og 0,1 ml acetanhydrid oppvarmes i 2 timer på dampbad. Den herved erholdte oppløsning røres inn i isvann. Der utfelles 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on-17-acetat. Væsken suges bort fra denne 50 mg of 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one, 0.2 ml of pyridine and 0.1 ml of acetic anhydride are heated for 2 hours on a steam bath. The solution thus obtained is stirred into ice water. There, 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one-17-acetate is precipitated. The liquid is sucked away from this

forbindelse og den omkrystalliseres fra isopropyleter. Den smelter ved 156° C. compound and it is recrystallized from isopropyl ether. It melts at 156°C.

Eksempel 4. Example 4.

1,15 g A^androsten-np-ol-S-on opp-løses i 70 ml tetrahydrofuran. Oppløsnin-gen tilsettes ved —60° C 6,1 ml propionsyre som inneholder 312 mg klor. Man lar 1.15 g of A-androstene-np-ol-S-one are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran. At -60° C., 6.1 ml of propionic acid containing 312 mg of chlorine is added to the solution. One lets

oppløsningen stå ved nevnte temperatur i 6 timer i mørke, hvorpå man rører den inn i isvann. Den vandige oppløsning ekstraheres derpå flere ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes let the solution stand at the mentioned temperature for 6 hours in the dark, after which it is stirred into ice water. The aqueous solution is then extracted several times with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed

med natriumbikarbonatoppløsning og derpå med vann. Etter tørring over natriumsulfat inndampes ekstraktet til tørrhet i with sodium bicarbonate solution and then with water. After drying over sodium sulphate, the extract is evaporated to dryness in

vakuum. Residuet tas opp i 6 ml pyridin. vacuum. The residue is taken up in 6 ml of pyridine.

Etter 19 timers henstand fortynnes blan-dingen med eter, vaskes med 2 N saltsyre og derpå med vann. Oppløsningen i eter tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra eddikester. Man får 800 mg 2-klor-A^androstan-17-p-ol-3-on med smeltepunkt 221—222° C. UV:e„s = 9500. After standing for 19 hours, the mixture is diluted with ether, washed with 2 N hydrochloric acid and then with water. The solution in ether is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from acetic acid. 800 mg of 2-chloro-A^androstan-17-p-ol-3-one with melting point 221-222° C. UV:e„s = 9500 is obtained.

Eksempel 5. Example 5.

639 mg l-metyl-A^androsten-np-ol-3-on oppløses i 38 ml tetrahydrofuran og oppløsningen avkjøles til •—60° C. Den tilsettes derpå 165 mg klor i 1,9 ml propionsyre. Man lar blandingens temperatur stige til —32° C i løpet av 6 timer, hvorpå man rører oppløsningen inn i isvann. Blandin-gen ekstraheres med metylenklorid, metylenkloridekstraktet vaskes med natriumbi-karbonatoppløsning og derpå med vann. Ekstraktet inndampes til tørrhet i vakuum og man lar residuet stå natten over ved romtemperatur i 4 ml pyridin. Blan-dingen fortynnes derpå med vann og vaskes med fortynnet saltsyre samt med vann. Oppløsningen i eter tørres over natriumsulfat, inndampes til tørrhet i vakuum og residuet kromatograferes over silikagel. Ved eluering med like deler av tetraklor-kullstoff og metylenklorid får man 2-klor-l-metyl-A'-androsten-17(3-ol-3-on, som smelter ved 156—157° C etter omkrystallisasjon fra isopropyleter. UV:e90,, <=> 2180 £2,7 = 10 360. 639 mg of 1-methyl-α-androstene-np-ol-3-one are dissolved in 38 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled to -60° C. 165 mg of chlorine in 1.9 ml of propionic acid are then added. The temperature of the mixture is allowed to rise to -32° C over the course of 6 hours, after which the solution is stirred into ice water. The mixture is extracted with methylene chloride, the methylene chloride extract is washed with sodium bicarbonate solution and then with water. The extract is evaporated to dryness in vacuo and the residue is allowed to stand overnight at room temperature in 4 ml of pyridine. The mixture is then diluted with water and washed with dilute hydrochloric acid and water. The solution in ether is dried over sodium sulphate, evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed over silica gel. Elution with equal parts of carbon tetrachloride and methylene chloride gives 2-chloro-1-methyl-A'-androsten-17(3-ol-3-one), which melts at 156-157° C after recrystallization from isopropyl ether. UV :e90,, <=> 2180 £2.7 = 10,360.

Eksempel 6. Example 6.

302 mg 17p-metyl-AI<->androsten-17iP-ol-3-on i 15 ml tetrahydrofuran omsettes således som beskrevet i eksempel 5 med 78 mg klor i 1 ml propionsyre, opparbeides, behandles med 1,5 ml pyridin og opparbeides videre. Man får 2-klor-17a-metyl-A^androsten-np-ol-S-on som etter omkrystallisasjon fra isopropyleter smelter ved 167—168° C. UV:e=17 = 9100. 302 mg of 17β-methyl-Al<->androsten-17β-ol-3-one in 15 ml of tetrahydrofuran are thus reacted as described in example 5 with 78 mg of chlorine in 1 ml of propionic acid, worked up, treated with 1.5 ml of pyridine and worked up further. 2-Chloro-17a-methyl-A^androstene-np-ol-S-one is obtained which, after recrystallization from isopropyl ether, melts at 167-168° C. UV:e=17 = 9100.

Eksempel 7. Example 7.

276 mg nor-A'-androsten-17|3-ol-3-on 276 mg of nor-A'-androstene-17|3-ol-3-one

(smeltepunkt 146—147° C, UV:E22» = 10 650) (melting point 146-147° C, UV:E22" = 10,650)

oppløses i 10 ml tetrahydrofuran og omsettes med 78 mg klor i 1 mol propionsyre, således som beskrevet i eksempel 5, opparbeides og behandles videre med 3 ml pyridin samt opparbeides ytterligere. Produk-tet omkrystalliseres fra isopropyleter. Man får 2-klor-19-nor-A<1->androsten-17p-ol-3-on som melter ved 145—146° C. UV:eM = 9580. dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and reacted with 78 mg of chlorine in 1 mol of propionic acid, thus as described in example 5, worked up and treated further with 3 ml of pyridine and further worked up. The product is recrystallized from isopropyl ether. 2-chloro-19-nor-A<1->androstene-17p-ol-3-one is obtained which melts at 145-146° C. UV:eM = 9580.

Eksempel 8. Example 8.

350 mg 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on, 1,4 ml pyridin og 0,7 ml cyklopentyl-propionsyreanhydrid oppvarmes i 3 timer 350 mg of 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one, 1.4 ml of pyridine and 0.7 ml of cyclopentyl propionic anhydride are heated for 3 hours

til 125° C og destilleres deretter i y2 time med vanndamp. Materialet ekstraheres derpå med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det erholdte residuum omkrystalliseres fra hexan. Man får 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on- 17 -cyklopentylenpro-pionat som smelter ved 95,5—96,5° C. UV:£„; = 9350. to 125° C and then distilled for y2 hours with steam. The material is then extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo to dryness. The residue obtained is recrystallized from hexane. 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one-17-cyclopentylenepropionate is obtained which melts at 95.5-96.5° C. UV:£„; = 9350.

Eksempel 9. Example 9.

200 mg 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on suspenderes i 0,6 ml pyridin og 0,8 ml dioxan. Suspensjonen tilsettes under av-kjøling med is 0,12 ml benzoylklorid. Man lar den erholdte oppløsning stå 48 timer ved romtemperatur, hvorpå man rører den inn i isvann. Det utfelles 2-klor-A<1->androsten-17p-ol-3-on-17-benzoat. Væsken suges bort fra denne forbindelse og den omkrystalliseres fra eddikester. Forbindelsens smeltepunkt er 221,5—222,5° C. UV: gM = 8730 200 mg of 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one are suspended in 0.6 ml of pyridine and 0.8 ml of dioxane. The suspension is added while cooling with ice 0.12 ml of benzoyl chloride. The resulting solution is allowed to stand for 48 hours at room temperature, after which it is stirred into ice water. 2-chloro-A<1->androstene-17p-ol-3-one-17-benzoate is precipitated. The liquid is sucked away from this compound and it is recrystallized from acetic acid. The compound's melting point is 221.5-222.5° C. UV: gM = 8730

e,:„ = 20142 e,:„ = 20142

e,„s = 11830 e,„s = 11830

= 2000 = 2000

Claims

Process for the production of 2-chloro-A'-androstene-17p-ol-3-one compounds which are optionally esterified in the 17p position, or 1- and 17a-methyl homologues or 19-nor homologues of these compounds which are anabolically active steroids with little androgenic side effect, characterized in that 1,2-oxido-androstan-17p-ol-3-ones, or the alcoholysis product obtained by treating these compounds with methanol in the presence of perchloric acid, are treated with hydrogen chloride in chloroform, or 2 atoms of chlorine are added to A^androsten-17p-ol-3-ones, and 1 mole of hydrogen chloride is then split off from the 1,2-dichloro-androstan-17p-ol-3-ones thus obtained by treatment with a tertiary organic base, preferably pyridine, whereupon the 17p-hydroxyl group in the thus obtained compounds is optionally acylated with physiologically tolerable acids.