NO128771B - - Google Patents

Description

Analogi fremgangsmåte for fremstilling av 1,3,5-triazin-^ Q -i ira ter.

Nærværende oppfinnelse er en videreutvikling av fremgangsmåten ifolge patent nr. 126.272 for

fremstilling av 1,3?5-triazin med hypotensiv og/eller diuretisk virkning og med den generelle formel I:

hvor hver av FL og R2, som kan være samme eller forskjellige, betegner et hydrogenatom eller en C-L_g alkyl-, C^_ j cykloalkyl-, C2_^ alkanyl-, (monocyklisk aryl)- C-^g alkyl- eller monocyklisk aryl-gruppe, eller R-, og R2 danner sammen med nitrogenatomet en usubstituert 5-8 leddet heterocyklisk ring, som "bare inneholder metylengrupper eller metylengrupper og et oksygenatom eller et ytterligere nitrogenatom,

R^ og R^ sammen med nitroganatomet til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring som foran angitt,

Rj^ er en usubstituert fenyl- eller pyridylgruppe,

eller et syreaddisjonssalt av disse.

Forbindelsene som betegnes med foranstående formel (I) er nye stoffer som hittil ikke er beskrevet i litteraturen. De har hypotensiv aktivitet og diuretisk aktivitet og er anvendelige i medisinen.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen II:

hvor R^ og R2 er som foran definert, og

R^ er en amidin-, karbamoyl- eller cyanogruppe, omsettes på i og for seg kjent måte, eventuelt i nærvær av en base, med en forbindelse med den generelle formel III:

hvor , R^ og R^ er som foran definert, og Ry er en karboksyl-, alkoksykarbonyl-, halokarbonyl-eller cyanogruppe eller en syreanhydridrest,

og eventuelt omsette 1,3,5-triazinet oppnådd på denne måte med en syre til et syreaddisjonssalt.

Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles etter kjente metoder (f.eks. J.Am.Chem.Soc.• 81 3725 (1959) og J. Chem. Soc. 1630 (19^8)) eller en lignende metode.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen vil skjematisk bli vist

. nedenfor.

I forbindelsene med foranstående formler er egnede alky]gruppor metylgrupper, etylgrupper, n-propylgrupper, n-butylgruppor, n-pentylgrupper og n-heksylgrupper. Kjedeisomero av disso alkylgrupper kan også anvendes.

Foretrukne alkenylgrupper er vinylgruppen, 1-propenylgruppen, 1-butenylgruppen og kjede- og stillingsisomere av disse alkenylgrupper.

Som cykloalkylgrupper kan nevnes cyklopropylgruppen, cyklobu-tylgruppen, cyklopentylgruppen, cykloheksylgruppen, cykloheptyl-gruppen og cyklooctylgruppen.

Egnede (monocyklisk aryl)-C-^_g alkylgrupper er benzylgruppen, fenyletylgruppen og metylbenzylgruppen og den foretrukne aryl-gruppe er fenylgruppen og tolylgruppen.

Disse alifatiske og aromatiske rester kan ha en eller flere substituenter i hydrokarbonkjeden.

Eksempler på heterocykliske ringer som dannes enten ved hver av kombinasjonene FL og R2 eller R^ og R^ er som folger:

Heterocykliske ringer bundet med metylen slik som

Heterocykliske ringer bundet med metylen over et oksygenatom slik som Heterocykliske ringer bundet med metylen over et nitrogenatom slik som

Forbindelsene med formel (I) ifolge oppfinnelsen oppnås ved å kontakte forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i et inert organisk opplosningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonen kan utfores ved romtemperatur eller lavere temperatur, men vanligvis er det foretrukket å utfore reaksjonen ved 25-l50°C.

Egnet som opplosningsmiddel er f.eks. lavere alkoholer slik som metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, sekundær butanol og tertiær-butanol; hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylener, cyclohexan, petroleumeter og petroleumbensin; etre slik som etyleter, metyletyleter, dioxan os; tetrahydro-furan; ketoner slik som aceton, metyletylketon og dietylketon, og metylcellosolve. Alkoholer og metylcellosolve er spesielt foretrukne oppløsningsmidler.

Hvis ønsket kan reaksjonen utføres i nærvær av en base, og eksempler på disse er uorganiske baser, f.eks. alkalicarbona-ter slik som natriumcarbonat, kalsiumcarbonat og kaliumcarbonat og alkalihydroxyder slik som natriumhydroxyd, kallumhydroxyd og kalsiumhydroxyd, og organiske baser f.eks. metallalkoholater slik som natrium-metylat, natriumetylat, kaliummetylat og ka-liumetylat, alkaliamider slik som natriumamid og kaliumamid, tertiære aminer slik som trietylamin, dimetylanilin og pyridin og kvaternære ammoniumsalter slik som trimetylbenzylammonium-salt. Alkalihydroxyder og metallalkoholater er anvendt med spesiell fordel.

Ingen spesiell begrensning gjelder for reaksjonstiden. Vanligvis er reaksjonstiden 10 til 70 timer ved romtemperatur og ca. 1 til 15 timer ved kokepunktet for oppløsningsmidler som brukes, nemlig under tilbakeløp.

Det molare forhold mellom forbindelsene med formel (II) og formel (III) er 1:1 prinsipielt, men kan ligge i området 1:0,5 til 1:5. Som nevnt foran er det foretrukket å anvende en overskudds-mengde, vanligvis 1,1 til 2 mol, av forbindelsene med formel

(II).

Mengden av oppløsnlngsmidlet er ikke spesielt begrenset og kan hensiktsmessig være et som gir en oppløsning av reaksjonssyste-met. Vanligvis er det imidlertid 1 til 50 ganger, fortrinnsvis 2-30 ganger, vekten av forbindelsen med formel (II). Når en base anvendes i reaksjonen er mengden av basen 0,05 - 5 mol, fortrinnsvis 0,1 - 5 mol, pr. mol av forbindelsen med formel (II), skjønt'den varierer alt efter arten av basen, reaksjons-temperatur og -tid og andre faktorer.

Forbi lidelsen med formel (I) ifølge oppfinnelsen som resulterer fra reaksjonen av forbindelsene med formel (II) og (III) kan raffineres ved en metode som består i å fjerne oppløsningsmid-let ved destillasjon, tilsette vann, ekstrahere forbindelsen med formel (I) fra blandingen ved bruk av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid og etyl-acetat, tørke det på vanlig måte, fjerne oppløs ningsmidlet og omkrystallisere den fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. lavere alkoholer slik som metanol og etanol, en blanding av vann og alkohol, ketoner slik som aceton og metyletylketon, etylace-tat, halogenerte hydrocarboner slik som kloroform og metylenklorid. Hvis ønsket kan produktet raffineres ved å utsette det for kolonnekromatografi ved bruk av en aluminiumoxyd- eller sili-kagelkolonne, og omkrystallisere eluatet.

Forbindelsene med formel (III) oppnåes ved å bringe forbindelsene med formel (IV) i kontakt med forbindelsene med formel (V)

i et inert, organisk oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base slik som de som er angitt foran i forbindelse med omset-ningen av forbindelser med formel (II) og (III). Fortrinnsvis er basene metallalkoholater og tertiære aminer. Samme oppløsnings-midler som nevnt foran kan nå også brukes.

Ingen spesiell begrensning settes med hensyn til reaksjonstiden og -temperaturen. De vanlige temperaturer er fra romtemperatur til 200°C, og en tilstrekkelig reaksjonstid er 2 til 50 timer.

1,3,5-trazin-derivatene som oppnåes efter oppfinnelsen er basi-ske forbindelser og kan omdannes til de tilsvarende salter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Omdannelsen kan lett utføres ved å oppløse forbindelsene med formel (i) i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol slik som metanol og etanol, et hydrocarbon slik som benzen og toluen, et keton slik som aceton og metyletylketon, tilsette en beregnet mengde eller svakt overskytende mengde av uorganiske eller organiske syrer til oppløsningene og derpå fjerne oppløsningsmidlet ved destillasjon, og omkrystallisasjon fra et egnet opplosningsmiddel. Eksempler på egnet opplosningsmiddel er en alkohol, slik som metanol og otanol, et keton slik som aceton og metyletylke-

ton, en eter slik som etyleter og dioxan, et hydrocarbon slik som benzen og toluen, dimetylformamid og en blanding av disse.

Som syrer kan det nevnes uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og hydrojod-syre; og organiske syrer f.eks. alifatiske monocarboxylsyrer slik som eddiksyre og propionsyre, alifatiske dicarboxylsyrer slik som malonsyre, ravsyre, maleinsyre og fumarsyre, oxysyrer slik som glykolsyre, malinsyre, vinsyre og sitronsyre, aromatiske carboxylsyrer slik som benzoesyre, mandelsyre, salicylsyre og ftalsyre, sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og benzensul-fonsyre og nikotinsyre.

Tabell I viser den hypotensive aktivitet for flere typiske forbindelser efter oppfinnelsen sammen med akutte toksitetsdata (<LD>50).

Disse forbindelser er som følger (henvisningstallene tilsvarer dem som er gitt i tabellene I, II og III). (4) 2-ami no-4-dimetylami no-6- (f enyl-morf ol ln-me tyl)-l ,3,5-triazin (6) 2,4-diamino-6-( 2'-pyridyl-morf oli no-metyl)-], 3,5-triaz in (7) 2-amino-4-metylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (8) 2-amino-4-dlallylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (9) 2-amino-4-N-metylanilino-6-(2'-pyridyl-morfollno-metyl)-1,3,5-triazin (10) 2-amino-4-morfolino-6-(2'-pyridyl-N-azacycloheptyl-me-tyl)-l,3,5-triazin (23) 2-amino-4-dimetylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-l»3,5-triazin. (24) 2-amino-4-etylamino-6-(2'-pyridyl-morfoli no-metyl)-1,3,5-triazin (25) 2-amino-4-dietylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (26) 2-amino-4-allylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (28) 2-amino-4-benzylamino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (29( 2-amino-4-pyrrolidi no-6-(2'-pyridyl-morfoli no-metyl)-1,3,5-triazin (30) 2-amino-4-piperidino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (32) 2-ami no-4-morfoli no-6-(2'-pyridyl-piperidi no-metyl)-1,3,5-triazin (34) 2-amino-4-morfolino-6-(2'-pyridyl-morfolino-metyl)-1,3,5-triazin (36) 2-amlno-4-morfolino-6-(3'-pyridyl-morfolino-metyl)- lt3,5-triazin

Flere utfarelsesformer for oppfinnelsen vil bli gitt nedenfor. '

Eksempel 1.

Fremstilling av 2. 4- diamino- 6-( fenyl- morfolino- metyl)- l, 3. 5-triazlnT

(1) Biguanldhydroklorid (3,48 g) og etylfenyl-morfolino-acetat (5,1 g) ble tilsatt til en natriummetylatoppløsning fremstilt fra 0,92 g natrium og 15 ml vannfri metanol. Blandin-

gen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer, og oppløsnings-

midlet ble fjernet ved destillasjon. Vann ble tilsatt til resten og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra etanol. Som et resultat ble oppnådd 2,4-diamino-6-(fenyl-morfolino-metyl)-l,3,5-triazin som har et smeltepunkt på 236°C.

Analytiske verdier for O^H^NgO er som følger:

Det oppnådde 2,4-diamino-6-(fenyl-morfolino-metyl)-l,3,5-tria-zin ble oppløst i etanol. En beregnet mengde n-hydrobromsyre ble tilsatt til oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Omkrystallisasjon av resten fra metanol ga hydrobromid av 2,4-diamino-6-(fenyl-morfolino-metyl)-l,3,5-triazin som har en spaltningspunkt på 200°C. (2) Natriumhydroxyd (0,09 g) ble oppløst i 1,8 ml metylcellosolve, og dicyandiamid (0,91 g) og a-fenyl-a-morfolinoacetonitril (1,77 g) ble tilsatt til oppløsningen. Den resulte-rende blanding ble oppvarmet ved 130-135°C og rørt om 1 3 timer. Efter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble skilt fra ved kolonnekromatografi ved bruk av 50 g aluminlumoxyd. Krystallene som oppnåes fra delen som elueres med en kloroformoppløsning som inneholder 2% metanol ble omkrystallisert fra etanol. 0,11 g 2,4-diamino-6-(fenyl-morfolino-metyl)-l,3,5-triazln, som har et smeltepunkt på 233-235°C,ble oppnådd. (3) Kaliumhydroxyd (0,11 g) ble oppløst i 20 ml butanol, og guanylurea (1,0 g) og a-fenyl-a-morfolinoacetonitril ble tilsatt til oppløsningen og derpå tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Stoffet, som har et høyt smeltepunkt (300°C eller mer), som viste seg efter kjøling, ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Fra resten ble uomsatt a-fenyl-a-morfolinoacetonitril fjernet ved ekstraksjon med benzen. Krystallene som ikke oppløses i benzen ble omkrystalllsert fra etanol, og der-efter ble 2,4-diamino-6-(fenyl-morfolino-metyl)-l,3,5-triazin med et smeltepunkt på 233-235°C oppnådd.

Eksempel 2 - 37.

På samme måte som 1 eksempel 1 ble forbindelsene med formel (II) omsatt med forbindelsene med formel (III). Omsetningsbetingel-sene og de oppnådde forbindelser med formel (I) er vist i tabellene II og III.

De følgende forbindelser ble oppnådd på samme måte.

EKSEMPEL 38

Biguanidhydroklorid (3,^8 g) og fenylmorfolineddiksyre (^,55 g) . ble tilsatt til en natriumetoksydopplosning som er fremstilt fra natrium (0,92 g) og vannfri etanol (18 g). Blandingen ble behandlet under tilbakelopskjoling i 7 timer, og opplosnings-midlet fjernet ved destillering. Vann ble tilsatt til resten og de utfelte krystaller ble filtrert og omkrystallisert fra etanol og ga 2,^-diamino-6-(fenylmorfolinmetyl)-1,3>5-triazin, smeltepunkt 23^- - 236°C.

EKSEMPEL 39

Biguanidhydroklorid (3?*+8 g) og f enylmorf olinacetylklorid C+,91 g) ble tilsatt til en natriummetoksydopplosning fremstilt fra natrium (0,92 g) og vannfri metanol (15 ml). Blandingen ble behandlet under tilbakelopskjoling i 6 timer, og opplos-ningsmidlet fjernet ved destillering. Vann ble tilsatt til resten, og de utfelte krystaller ble filtrert og omkrystallisert fra etanol og ga 2,^-diamino-6-(fenylmorfolinmetyl)-1,395-triazin, smeltepunkt 236°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte som er en videreutvikling av fremgangsmåten ifolge norsk patent nr. 126.272,

   for fremstilling av 1,3,5-triaziner med hypotensiv og/eller diuretisk virkning og med den generelle formel I

   hvor hver av R-, og R2, som kan være samme eller forskjellige, betegner et hydrogenatom eller en C1_g alkyl-, C^r; cykloalkyl-, C2_lf alkenyl-, (monocyklisk aryl)- C^_g alkyl- eller monocyklisk aryl-gruppe, eller og R2 danner sammen med nitrogenatomet en usubstituert 5-8 leddet heterocyklisk ring, som bare inneholder metylengrupper eller metylengrupper og et oksygenatom eller et ytterligere nitrogenatom, R^ og R^ sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk ring som foran angitt, R^ er en usubstituert fenyl- eller pyridylgruppe, eller et syreaddisjonssalt av disse, karakterisert ved at en forbindelse med formelen II

   hvor og R2 er som foran definert, og R^ er en amidin-, karbamoyl- eller cyanogruppe, omsettes på i og for seg kjent måte, eventuelt i nærvær av en base, med en forbindelse med den generelle formel III

   hvor R^, R^ og R^ er som foran definert, og Rr, er en karboksyl-, alkoksykarbonyl-, halokarbonyl-eller cyanogruppe eller en syreanhydridrest,

   og eventuelt omsettes 1,3?5-triazinet oppnådd på denne måte med en syre til et syreaddisjonssalt.