NO125771B

NO125771B -

Info

Publication number: NO125771B
Application number: NO3787/68A
Authority: NO
Inventors: G Bulteau
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1967-09-26
Filing date: 1968-09-25
Publication date: 1972-10-30
Also published as: IL30705A0; SE354270B; OA03880A; NL138779B; FI49151C; IE32361L; YU32543B; BE720652A; MC749A1; IL30705A; ES358188A1; DK125321B; FR6958M; IE32361B1; DE1793426A1; GB1218817A; NL6813790A; CH494729A; FI49151B; US3790681A

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av

farmakologisk virksomme fluorderivater av

fenoxyisosmorsyreestere.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, farmakologisk virksomme fluorderivater av tenoxyisosmdrsyrederivater svarende til den generelle formel hvor R er forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer og X er trifluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl eller trifluormethylsulfonyl.

Disse nye fluorderivater av fenoxyisosmorsyreestere har interessante farmakologiske egenskaper, spesielt som hypocholesterolemiske midler samt som midler til å forhindre lithiasis i gallen.

Der er tidligere kjent en forbindelse med den ene av disse egenskaper, nemlig den hypocholesterolemiske virkning, og med struk-turformelen:

Forskjellen i kjemisk henseende mellom denne forbindelse og de foreliggende nye forbindelser innskrenker seg altså til at sub-stituenten i parastillingen er klor i stedet for de ovenfor angitte fluorholdige radikaler. Nevnte kjente forbindelse er beskrevet i blant annet tysk patentskrift nr. 1.238.482, spalte 9, som "Verbindung 3" betegnet "Clofibrat". Den dodelige dose, LD5C), for denne forbindelse ved intravends administrering på rotter er samme-steds angitt til 3Q, 28 - 2, 09 mg pr. kg legemsvekt (bekreftet ved forsdk utfort av patentinnehaveren). Til sammenligning undersdkte patentinnehaveren LD5q for fdlgende tre produkter fra fremgangsmåten ifdlge foreliggende oppfinnelse: ethyl-p-trifluormethylthiofenoxy-is obutyrat ethyl-p-trifluormethylfenoxy-isobutyrat ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxy-isobutyrat Resultatet var at samtlige tre forbindelser viste en dd-delighet = O ved en dose tilsvarende 320 mg pr. kg legemsvekt, med andre ord der inntraff intet dddsfall blant forsdksdyrene ved administrering av en så stor dose. Der foreligger altså det overraskende forhold at den ovenfor påpekte endring av en enkelt substituent i den kjente forbindelse gir seg utslag i en meget betydelig nedsettelse av giftigheten. Fordelene hermed for den terapeutiske anvendbarhet er innlysende. Dertil viser de ifdlge oppfinnelsen fremstillede forbindelser en bedre hypocholesterolemisk effekt enn den kjente forbindelse "Clofibrat". Resultater av undersøkelser angående denne effekt av disse nye forbindelser er angitt på side 7 i denne beskrivelse.

Videre er der angitt i nederlandsk patentansdkning nr. 6.607.056, offentliggjort 26.november 1966, at en gruppe bestående av visse, eventuelt i benzenkjernen substituerte 4-fenoxyalkansyrer med minst 6 carbonatomer i alkansyregruppen har hypocholesterolemisk. virkning. I de tilfelle hvor forbindelser av denne gruppe har substi-tuenter i benzenkjernen kan disses antall være fra 1 til 3, er ikke begrenset til å innta noen bestemt stilling og kan være et halogen-atom eller et lavere-alkyl-halogenradikal som f.eks. trifluormethyl. En foretrukken forbindelse har en enkelt sådan substituent i para-stillingen, nemlig et kloratom.

I kjemisk henseende er altså forbindelsene av denne gruppe forskjellige fra de foreliggende nye forbindelser, en klar dis-tinksjon er at de i ethvert tilfelle er derivater av alkansyrer med minst 6 carbonatomer i molekylet, mens forbindelsene fremstillet ifdlge oppfinnelsen, som det fremgår av det foran anfdrte, er derivater av en alkansyre med 4 carbonatomer i molekylet, nemlig isosmdrsyre.

Den terapeutiske virkning av den gruppe forbindelser som er åpenbart i nederlandsk patentansdkning nr. 6.607.056 innskrenker seg til en hypocholesterolemisk virkning, mens forbindelsene fremstillet ifdlge foreliggende oppfinnelse i tillegg til en sådan virkning effektivt forhindrer lithiasis i gallen, som påvist ved resultater av undersdkelser angitt i det fdlgende.

Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man omsetter en fenol som i para-stillingen er substituert med en fluor-holdig gruppe X som ovenfor angitt, med kloroform og aceton i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, hvorved man får den tilsvarende fenoxyisosmdrsyre som - i de tilfelle hvor X i utgangsmaterialet er triilu-ormethylthio - eventuelt oxyderes til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylforbindelse, hvorpå den erholdte fenoxyisosmdrsyre overfores til en ester med en alkanol med 1-5 carbonatomer, såsom methanpl, ethanol, propanol eller isopropanol.

Av disse estere er særlig ethylesterne fordelaktige på grunn av deres sterke hypocholesterolemiske egenskaper.

De nye forbindelser er underkastet farmakologiske og kli-niske undersdkelser for å bestemme på den ene side graden av giftig-het, og på den annen side deres hypocholesterolemiske effekt samt deres effekt med hensyn til å forhindre lithiasis i gallen.

Testingen av disse forbindelser på toksisitet ble utfort på mus av midlere vekt 22 g, og viste at de meget godt ble tålt i doser på opptil 120 mg pr. mus (0,1 ml).

De farmakologiske undersdkelser av forbindelsene viste at de for det fdrste utover beskyttende virkning mot lithiasis i galleblæren, og for det annet har hypocholesterolemisk virkning.

Den beskyttende virkning mot lithiasis i galleblæren ble undersdkt på fdlgende måte i henhold til en test som er utarbeidet av Francois Besancon et al., og som er beskrevet i Societe Medicale des Hopitaux de Paris 1966, 117, nr. 2, 127 - 138.

Fire grupper a fem 3 måneder gamle hunmus av Suiss-Gif-ra-sen ble satt på en litogen diet i 6 uker. Den litogene diet var et normalt næringsmiddel for mus, som produseres av Etablissements U.A.R., og som ble tilsatt natriumdehydroklorat i en mengde av 0,5 % (jfr. Francois Besancon et al. 1965 - 1966).

En av de fire grupper som tjente til sammenligning ble ik-ke underkastet denne behandling.

Hver mus i de dvrige tre grupper ble subcutant tilfort en forbindelse som fremstilles ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen, i en dose på 36 mg, 6 dager i uken i 6 uker, nemlig fdlgende: Forbindelse 1 = ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyiso butyrat Forbindelse 2 = ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat Forbindelse 3 = ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat Efter endt behandling ble musene avlivet og autopsi utfort. Vekten av dyrene, vekten og farven av deres lever, dimensjonene av blæren, eventuell forekomst av lithiasis slik den fortoner seg for det blotte dye, og observasjoner gjort under et polariserende mikroskop noteres. Alle disse data er oppfort i nedenstående tabell.

Denne tabell viser at av de fem mus som tjente som sammen-ligningsobjekter, og som levet på den litogene diet uten annen behandling, var fire angrepet av lithiasis som var synlig for det blotte dye, og det polariserende mikroskop avsldrte store, agglutinerte, dobbeltbrytende krystaller. For den femte mus' vedkommende viste den mikro-skopiske undersdkelse normal galle og ingen tegn til lithiasis. Det normale utseende av gallen tilkjennegis ved tilstedeværelsen av noen få små dobbeltbrytende krystaller og hdyst to eller tre stdrre krystaller i hele galleblærens innhold.

Ingen lithiasis kunne imidlertid spores hos dyrene som hadde levet på den litogene diet med tilsetning av en av de nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen. Ba-re for to mus ble der ved mikroskopisk undersdkelse funnet krystaller av liten storrelse, men i stdrre antall enn normalt. De dvrige mus viste normalt utseende under mikroskopet.

Dette viser den sterke virkning av de nye forbindelser

mot eksperimentell lithiasis i galleblæren.

Den hypocholesterolemiske virkning av de samme nye forbindelser 1, 2 og 3 ble undersdkt ved hjelp av en teknikk utarbeidet av Thorp og Waring (Nature 1962, 194, 948 - 49), på fdlgende måte: Dyrene (Wistar-hanrotter) ble i 11 dager gitt oralt en kombinasjon av androsteron og én av de ovenfor angitte nye forbindelser. Denne kombinasjon ble blandet inn i fårstoffet i mengder på hen-holdsvis 0,01 % og 0,25 %.

Efter endt behandling ble rottene avlivet ved at halspuls-åren ble avskåret, og mengden av cholesterol i serumet ble bestemt for hvert dyr under anvendelse av metoden efter Bloor.

Resultatene for disse nye forbindelser er oppfort i nedenstående tabell.

Forbindelse 1 = ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat Forbindelse 2 = ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat Forbindelse 3 = ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat

Graden av cholesterolemi hos dyrene som var behandlet med androsteron alene ble sammenlignet ved variansanalyse med graden av cholesterolemi hos dyrene som var behandlet med kombinasjonen av androsteron og en av de nye forbindelser.

Denne sammenligning viser at den hypocholesterolemiske virkning av de tre provede nye forbindelser er meget utpreget.

Disse farmakologiske resultater er bekreftet ved terapeu-tisk anvendelse på mennesker, hvorved forbindelse<i>ne ble administrert i form av kapsler eller gelépiller i doser varierende fra 1 til 2 g pr. ddgn.

I det fdlgende beskrives som eksempler noen utfdrelsesfor-mer for fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen.

Eksempel 1

Ethyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat

Trinn A: p- nitrotribromtoluen

137 g (1 mol) p-nitrotoluen anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Mens rundkolben holdes oppvarmet ved 195 - 200°C tilsettes der langsomt brom. Efter fullfort bromering tillates blandingen å anta

omgivelsens temperatur, og produktet ekstraheres derefter med petrol-ether. Blandingen behandles derefter med en natriumhypobromitt-oppldsning i 48 timer. Efter fullfort reaksjon blir produktet frafil-trert, vasket med vann og opplost i methanol. Der erholdes 112 g p-nitrotribromtoluen. Utbytte: 30 %. Smeltepunkt 86°C.

Trinn B: p- trifluormethylnitrobenzen

112 g (0,3 mol) p-nitrotribromtoluen og 70 g pulverformig antimontrifluorid anbringes i en 1 liter rundkolbe som er forsynt med en liten destillasjonskolonne forbundet med en vanlig kjoler. Kolben oppvarmes med en brenner. Når reaksjonen som er meget eksoterm, har

opphdrt, destilleres produktet, hvorefter det ekstraheres med ethylether. Der erholdes 40 g p-trifluormethylnitrobenzen. Utbytte: 70 %. Sm.p. 40°C.

Trinn C: p- trifluormethylanilin

40 g (0,2 mol) p-trifluormethylnitrobenzen og 120 ml absolutt ethanol anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. En oppldsning av 240 g tinn (II) klorid i 200 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19 tilsettes under omrdring. Efter fullfort reduksjon nøytraliseres blandingen med natronlut (30 %'s), og den ekstraheres flere ganger med ethylether, som derefter vaskes med vann, tdrres over vannfritt natriumsulfat og destilleres. Der erholdes 32 g p-trifluormethylanilin. Utbytte: lOO %. Sm.p. 32°C.

Trinn D: p- trifluormethylfenol

180 ml vann og derefter 27 ml svovelsyre av spesifikk vekt 1,84 anbringes i eh trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Mens temperaturen holdes ved ca.

20°C, tilsettes 32 g (0,2 mol) p-trifluormethylanilin i en tynn stråle, hvorefter en oppldsning av 15 g natriumnitrit i 70 ml vann tilsettes dråpevis. Blandingen omrdres ved omgivelsenes temperatur i ca. 1

time. Det erholdte produkt vanndampdestilleres og ekstraheres derefter flere ganger med ether. Etheren tdrres og destilleres. Der erholdes 27,5 g p-trifluormethylfenol. Utbytte: 85 %.

Trinn E: p- trifluormethylfenoxyisosmorsyre

27,5 g (0,17 mol) p-trifluormethylfenol, 105 g aceton og 37 g natriumhydroxyd i form av pellets anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling, og 25 g kloroform tilsettes langsomt ved hjelp av dråpetrakten. Efter fullfort reaksjon fjernes acetonet under vakuum, hvorefter residuet oppldses i vann og pH-verdien innstilles på 1 med konsentrert saltsyre. Det erholdte produkt ekstraheres med kloroform. Der erholdes 21 g p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre. Utbytte: 50 %. Sm.p. 95°C.

Trinn F: Ethyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat

21 g (0,085 mol) p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre og en blanding av 100 ml absolutt ethanol og 4 g 96 %'s svovelsyre anbringes i en 500 ml's rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 5 timer. Blandingen ekstraheres med kloroform* oppldsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres. Der erholdes 13,8 g ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat. Utbytte: 60 %. Kokepunkt/2-3 mm: 91 - 94°C.

Eksempel 2

Ethyl- p- trifluormethylthiofenoxyisobutyrat

Trinn A: p- nitrofenylmethylsulfid

315 g (2 mol) p-klornitrobenzen og 1500 ml 95 %'s ethylalkohol anbringes i en 5 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling og under omrdring, og en oppldsning av 350 g Na2S. 9^0 i 2000 ml 95 %'s alkohol inneholdende 50 g sublimert svovel tilsettes i en tynn stråle under fortsatt oppvarmning med tilbakeldp.

Blandingen oppvarmes derefter fortsatt under tilbakeldpskjdling i 30 minutter, hvorefter en oppldsning av natriumhydroxyd i •form av pellets i 150 ml vann og 500 ml 95 %'s alkohol helles i reaksjons mediet .

Reaksjonsproduktet helles over i en blanding av is og vann. Forurensninger fraskilles ved filtrering. Filtratet surgjdres med saltsyre av spesifikk vekt 1,15. Den lysegule utfeldning som dannes, frafiltreres og vaskes med vann. Den oppldses derefter i 200 ml natronlut (30 %'s) og 200 ml vann og helles over på en 5 liters rundkolbe forsynt med mekanisk r">rer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Der tilsettes så 380 g dimethylsulfat under omrdring. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 1 time, idet.der kontrolleres at me-diet er alkalisk. Blandingen tillates derefter å anta omgivelsenes temperatur. Produktet som utkrystalliserer, frafiltreres, vaskes med vann og tdrres ved 50°C. Efter omkrystallisering fra methanol erholdes 16 g p-nitrofenylmethylsulfid med smeltepunkt 71 - 72°C. Utbytte 50 %.

Trinn B: p- nitrofenyltriklormethylsulfid

169 g (1 mol) p-nitrofenylmethylsulfid anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe og oppldses ved å oppvarmes i 620 ml kloroform. En del av kloroformen destilleres derefter, og en klorstrom le-des inn i rundkolben mens reaksjons temperaturen holdes ved mellom 10 og 25°C. Da reaksjonen er lysfdlsom, katalyseres den ved hjelp av en lysstråle. Efter 4 timer er reaksjonen fullfort. Kloroformen avdestilleres, og produktet omkrystalliseres fra aceton. Der erholdes 218 g p-nitrofenyltriklormethylsulfid med smeltepunkt 94°C. Utbytte 80 %.

Trinn C: p- nitrofenyltrifluormethylsulfid

218 g (0,8 mol) p-nitrofenyltriklormethylsulfid og 218 g knust antimontrifluorid anbringes i en 1 liters rundkolbe forsynt med en liten destillasjonskolonne og en vanlig kjoler. Den intime blanding av de to forbindelser oppvarmes raskt til kokepunktet. Blandingen destilleres derefter under vakuum. Det erholdte produkt oppldses i 900 ml ethylether og 90 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19 fortyn-net til 0,5. Etherskiktet dekanteres og vaskes flere ganger med 0,5 saltsyre. Etheren tdrres over vannfritt natriumsulfat og avdestilleres, hvorefter produktet avdestilleres. Der erholdes 112,4 g p-nit-rof enyltrif luormethylsulf id . Utbytte: 60 %. Kokepunkt/9 mm:99-103°C.

Trinn D: p- aminofenyltrifluormethylsulfid

112,4 g (0,5 mol) p-nitrofenyltrifluormethylsulfid og 400 ml 95 %'s ethylalkohol anbringes i en trehalset 6 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Reduksjonen utfores med en oppldsning av 650 g tinn (Il)klorid i 490 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19. Efter nøytralisering med natriumhydroxyd ekstraheres blandingen flere ganger med ether, hvorefter etherekstrak-tene vaskes med vann, tdrres over vannfritt natriumsulfat og destil-

leres. Derefter destilleres produktet. Der erholdes 80 g p-aminofenyltrifluormethylsulfid. Utbytte: 83 %. Kokepunkt/10 mm: 98 - 99°C.

Trinn E: p- hydroxyfenyltrifluormethylsulfid

450 ml vann og derefter 100 ml ren svovelsyre av spesifikk vekt 1,84 anbringes i en trehalset 2 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Mens temperaturen holdes på

20°C tilsettes 80 g p-aminofenyltrifluormethylsulfid i en tynn stråle, hvorefter en oppldsning av 40 g natriumnitrit i 180 ml vann tilsettes dråpevis. Blandingen holdes under omrdring ved omgivelsenes temperatur i omtrent 1 time. Det erholdte produkt vanndampdestilleres og ekstraheres derefter flere ganger med ether. Etheren tdrres og destilleres. Der erholdes 68,5 g p-hydroxyfenyltrifluormethylsulfid. Utbytte: 85 %. Smeltepunkt: 52°C. Kokepunkt/lO mm: 90 - 100°C.

Trinn F: p- trifluormethylthiofenoxyisosmorsyre

260 g aceton, 68,5 g p-trifluormethylthiofenol og lOO g natriumhydroxyd i pelletform anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling, og 70 g kloroform tilsettes langsomt ved hjelp av dråpetrakten. Efter fullfort reaksjon fjernes acetonet under vakuum, hvorefter residuet oppldses i vann og pH-verdien innstilles på 1 med konsentrert saltsyre. Det erholdte produkt ekstraheres med kloroform. Der fåes 69 g p-trifluormethyl-thiof enoxyisosmdrsyre. Utbytte: 70 %. Smeltepunkt 118°C.

Trinn G: Ethyl- p- trifluormethylthiofenoxyisobutyrat

69 g p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre og en blanding av 280 ml absolutt ethylalkohol og 12 g 96 %'s svovelsyre anbringes i en 500 ml's rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 6 timer. Den ekstraheres derefter med kloroform, oppldsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres. Der erholdes 49 g ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat. Utbytte 65 %. Kokepunkt/5 mm: 114,5°C.

Eksempel 3

Ethyl- p- trifluormethylsulfinylfenoxyisobutyrat

Trinnene A-F utfores på tilsvarende måte som beskrevet

i eksempel 2.

Trinn G: p- trifluormethylsulfinylfenoxyisosmdrsyre

800 ml methanol, en oppldsning av 40 g natrium-metaperjod-at i 370 ml vann og derefter 50 g (0,178 mol) p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre anbringes i en trehalset 2 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Blandingen omrdres i 4,5

timer ved omgivelsenes temperatur. Efter fullfort reaksjon ekstraheres produktet flere ganger med kloroform. Der erholdes 44 g p-triflu-ormethylsulf inylf enoxyisosmdrsyre. Utbytte: 83 %. Smeltepunkt 123°C.

Trinn H: Ethyl- p- trifluormethylsulfinylfenoxyisobutyrat

p-trifluormethylsulfinylfenoxyisosmdrsyre overfores til en ester som angitt i eksempel 2, trinn G. Den erholdte ester fåes i et utbytte av 58 %. Kokepunkt/5 mm: 122 - 124°C.

Eksempel 4

Ethyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat

Trinnene A-F utfores på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.

Trinn G: p- trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre

58 g p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre opplost i 300 ml eddiksyre og 125 ml HO volum hydrogenperoxydoppldsning anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer og tilbakeldpskjdler. Efter fullfort reaksjon avdestilleres eddiksyren under vakuum. Produktet, som utkrystalliserer på bunnen av rundkolben, oppldses i vann og frafiltreres, vaskes flere ganger med vann og tdrres ved 50°C. Der erholdes 55 g p-trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre. Utbytte: 85 %. Smeltepunkt 101°C.

Trinn H: Ethyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat

p-trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre overfores til en ester som beskrevet i eksempel 2, trinn G. Herved erholdes ethyl-p-trif luormethylsulfonylfenoxyisobutyrat. Utbytte: 61 %. Kokepunkt/5 mm: 149 - 152°C.

Eksempel 5

Butyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat

67 g p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre anbringes i en 50O ml rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler-og tilsettes en avkjdlt blanding av 280 ml n-butanol og 24 g 96 %'s svovelsyre. Oppldsning av iao9mdr9yren finner sted. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 6 timer. Derefter avdestilleres stdrstedelen av overskuddet av butanol under vakuum, og residuet tas opp i 1 liter vann. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. Kloroformekstraktene blandes og vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatoppldsning. Derpå befries kloroformekstraktet for vann med magnesiumsulfat og kloroformen avdestilleres siuttelig under vakuum. Produktet renses ved vakuumdestillasjon. Utbyttet er 73 %.

Det erholdte butyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat destillerer ved 140 - 142°C under 7 mm Hg. Dets brytningsindeks ved 20°C er 1,4734.

Eksempel 6

Isoamyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat

26 g p-trifluormethylsulfonylfenoxysmdrsyre anbringes i en 250 ml rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler, og tilsettes en avkjdlt blanding av 100 ml isoamylalkohol og 8 g 96 %'s svovelsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 16 timer. Derpå avdestilleres overskuddet av alkoholen i vakuum. Residuet tas opp i 1 liter vann. Den vandige fase'ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. Kloroformekstraktene blandes og vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatoppldsning. Derpå befries kloroformekstrakten for vann med magnesiumsulfat, og kloroformen avdestilleres sluttelig under vakuum. Produktet renses ved vakuumdestillasjon. Utbyttet er 30 %.

Det erholdte isoamyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat er en nesten farvelds, oljeaktig væske som destillerer ved 192°C under 9 mm Hg. Dets brytningsindeks ved 20°C er 1,474.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk virksomme fluorderivater av fenoxyisosm^rsyreestere, svarende til den generelle formel: hvor R er forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer, og X er trifluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl eller trifluormethylsulfonyl, karakterisert ved at man omsetter en fenol som i para-stillingen er substituert med en fluorhol-dig gruppe X som ovenfor angitt, med kloroform og aceton i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, hvorved man får den tilsvarende fenoxyisosmdrsyre som - i de tilfelle hvor X i utgangsmaterialet er trifluormethylthio - eventuelt oxyderes til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylforbindelse, hvorpå den erholdte fenoxyisosmdrsyre overfores til en ester med en alkanol med 1-5 carbonatomer.

2. Fremgangsmåte ifdlge krav 1, karakterisert ved at den fremstillede p-X-fenoxyisosmdrsyre overfores til deri tilsvarende eth-ylester.