NO123766B - - Google Patents

Description

Parasittdrepende midler.

Foreliggende oppfinnelse angår parasittdrepende preparater som inneholder spesielle og utvalgte N-alkylamider av O,0-dialkylditio-fosforyleddiksyre som aktive bestanddeler, alene eller sammen med andre aktive stoffer. Ved inngående under-søkelse ble der funnet at disse spesielle forbindelser inntar en særstilling innen-for den nevnte klasse forbindelser, idet de samtidig har en meget god parasittdrepende virkning og en liten giftighet overfor varmblodige dyr.

Det er innlysende at parasittdrepende stoffer eller preparater ikke bør være giftige eller bare i liten grad giftige overfor varmblodige dyr hvis de skal være av praktisk verdi. Dette gjelder i særlig grad når midlene skal brukes til bekjempelse av skadelige organismer under betingelser ved hvilke de kommer i kontakt med nærings-midler, som f. eks. frukt, og hvor der er risiko for at næringsmidlene blir spist mens der fremdeles er tilstede rester av de parasittdrepende midler på samme.

Om 0,0 -dialkyl -f osf ory leddiksyr e -N - alkylamider med den generelle formel

(i hvilken R1 og R2 betegner alkyl-, aralkyl-eller arylradikaler, R3 og R4 betegner hydrogen, alkyl, oksyalkyl, aryl eller nitro-aryl og X,, X2 og X3 betegner enten svovel eller oksygen) er der angitt at de i almin-

nelighet som klasse har hemmende virk-ninger på skadelige organismer.

Det er åpenbart at den ovenfor angitte formel omfatter et enormt antall forbindelser. Som resultat av intense forsknings-arbeider og praktiske forsøk med et stort antall forskjellige forbindelser som tilsvarer den angitte generelle formel, ble det nu funnet at forbindelsene som klasse ikke har noen alminnelige egenskaper som gjør dem skikket til bekjempelse av skadelige organismer og at det overveiende fler-tall av disse forbindelser, selv når de er virksomme overfor noen parasitter, er så sterkt giftige overfor varmblodige dyr at de ikke egner seg til å føres inn i parasittdrepende preparater for alminnelig anvendelse.

Undersøkelsene har videre gitt som resultat at de forskjellige substituenter i den ovenfor angitte generelle formel må utvelges og spesifiseres for at forbindelsene skal få den ønskede parasittdrepende virkning og samtidig liten giftighet overfor varmblodige dyr.

Det ble spesielt funnet at bare tre forbindelser som omfattes av den generelle formel, har den nødvendige kombinasjon og egenskaper nemlig sterkt parasittdrepende virkning og samtidig liten giftighet overfor varmblodige dyr. Disse forbindelser er følgende:

0,0-dietylditio-fosforyl-eddiksyre-N-monoisopropylamid 0,0-dimetylditio-fosforyl-eddiksyre-N-monoisopropylamid 0,0-dimetylditio-fosforyl-eddiksyre-N-monometylamid Det er å merke at det atom i disse tre forbindelser som tilsvarer betegnelsen Xx i den generelle formel A, er et svovelatom. Dette er av største viktighet da det ble funnet at forbindelsenes giftighet overfor varmblodige dyr økes betydelig når dette atom er et oksygenatom, uten at den parasittdrepende virkning herved blir til-svarende større. Dette fremgår av føl-gende: Når forbindelsens I akutte giftighet overfor mus settes til 1,0, er den til-svarende giftighet når den gis pr. os lik 2,5 for forbindelsen:

Også naturen av substituentene Rt og R2 i den generelle formel A innvirker på forbindelsenes giftighet. Dette fremgår av nedenstående tabell I, i hvilken den akutte giftighet pr. os som ble funnet for forskjellige andre forbindelser som omfattes av den generelle formel A, sammenlignes med den akutte giftighet for N-isopropylamidet og N-monoetylamidet av 0,0-dimetylditio-fosforyleddiksyre. Herved er giftigheten pr. os av de to sistnevnte forbindelser for å lette sammenligningen, satt til 1,0.

Den avgjørende innflytelse av substituentene, dvs. det til fosforatomet bundne oksygenatom og den kjemiske natur og molekylare struktur av substituentene Rs og R4, og forbindelsenes praktiske anvend-barhet fremgår av de verdier som er opp-ført i tabell I. Det sees at selv nærværet av to metylgrupper på nitrogenatomet i stedet for en enkelt metylgruppe og et hydrogenatom medfører en økning av forbindelsens giftighet pr. os. Det ble videre funnet at forbindelsens parasittdrepende virkning er praktisk talt lik null, når enten R3 eller R,, eller begge disse substituenter er av aromatisk natur.

Nendenstående tabell II viser resultatene av en" annen siktning av forbindelsene. I denne tabell sammenlignes videre aktivi-teten av de spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen overfor noen hyppig fore-kommende parasitter samt deres giftighet overfor mus, med aktivitet henholdsvis giftighet av kjente forbindelser.

I nedenstående tabell III angis forholdet mellom den biologiske aktivitet og giftig-

I heten av de i tabell II oppførte forbindelser.

Av det foregående fremgår at forbindelsene ifølge oppfinnelsen betegnet med I, II og III i det foregående, er de eneste brukbare som parasittdrepende midler eller i parasittdrepende preparater under betingelser hvor en liten giftighet overfor varmblodige dyr er av betydning. Disse forbindelser er i virkeligheten meget gode parasitisider hvorved der menes stoffer eller midler som virkningsfylt hemmer animal-ske parasitter som f. eks.: Av klassen Arachnidene: Familien Miton, f. eks. tetranychus te larius, metatetranychusulmi osv.

Av arten insekter:

Familien Dyptera, f. eks. Musea domestica, Culex pipiens;

« Hemiptera, f. eks. Aphis fabae,

Musus persicae, Aphis Pomi, Cry-somphalus dictyo-spermi;

» Coleoptera, f. eks. Calandra granaria, Tenobrio moli tor;

» Orthoptera, f. eks. Locusta migratoria-migra-toioides;

Familien Hymenoptera, f.eks. Iridomyrmex humilis;

» Lepidoptera, f. eks. Cydia pomo-nella;

» Biller, f. eks. Blatta orien-talis.

På grunnlag av de utførte undersøkel-ser ble det funnet at preparater som inneholder N-isopropylamider av 0,0-dimetyl-og O,0-dietyl-fosforyleddiksyre som aktive parasitisider ikke bare er virksomme til bekjempelse av forskjellige parasittarter som de ovenfor nevnte, men at de også har en særlig aktivitet overfor alle middearter i samtlige stadier av deres biologiske krets-løp.

Undersøkelsene har videre vist at 0,0-dimetyl-ditio-fosforyleddiksyre-N-mono-metylamid ved siden av sin sterke alminnelige parasitiside aktivitet som denne forbindelse har til felles med N-isopropylamider av 0,0-dimetyl- og 0,0-dietyl-ditio-fosforyleddiksyre, er spesielt virksomt overfor husfluer Muson domestica, og at den har en særlig liten giftighet overfor varmblodige dyr som det vil bli nærmere vist i det følgende.

Den spesifikke, parasitiside aktivitet hos de forbindelser som anvendes ifølge oppfinnelsen, fremgår av de følgende tabeller over undersøkelsesresultater. I disse tabeller betegnes forbindelsene for enkelt-hets skyld med I, II og III, idet det hen-vises til formlene i det foregående. I tabel-lene betyr AS aktivt stoff. 1. Aktivitet overfor Tetranychus telarius: a) Ved forstøvning under standardbetingelser av en vandig suspensjon av forbindelsene I, II og III på kolonier av blan-dede middearter i forskjellige utviklings-stadier på bønneplanter ble der i løpet av 24 timer iakttatt følgende verdier for den gjennomsnittlige dødelighet: b) Ved forstøvning på middeegg oppnådde man følgende verdier for den gjennomsnittlige dødelighet (målt 5 dager efter behandlingen): c) Der ble utført et forsøk med egg av Tetranychus telarius som hadde ligget 3 døgn på epletrærs blad og som ble be-sprøytet under standardbetingelser ifølge nedenstående angivelser. Forsøkene ga føl-gende resultat: 2. Aktivitet overfor.

Aphis Fabae.

Ved forstøvning av en koloni av afider

(aptere, jomfruelige og drektige hunner)

på bønneplanter under standardbetingelser med på passende måte sammensatte, vandige suspensjoner av forbindelsene I, II og III, oppnådde man efter 24 timer følgende verdier av dødeligheten:

3. A k t i v i t e t o v e r f o r h u s f 1 u e r

(Musea domestica)

a) Ved lokal påføring ved hjelp av en microsprøyte av acetonoppløsninger av forbindelsene I, II og III på 5 døgn gamle fluer av hunkjønn oppnådde man efter 20 timer følgende gjennomsnittlige pro-sentiske verdier for dødeligheten: b) 5 døgn gamle fluer av hunkjønn ble ført inn i begerglass som på forhånd var behandlet med bestemte mengder av oppløsninger av forbindelsene I, II og III i benzen. Man fikk efter fjernelse av opp-løsningsmidlet ved tarsal absorpsjon i fluene efter 20 timers kontakt med disse, følgende verdier for dødeligheten: 4. Aktivitet overfor Acyrthosiphon onobrychis.

Bønneplanter som var angrepet av ovennevnte. afideart, ble under standardbetingelser besprøytet med vandige suspensjoner av forbindelsene II og III. Man fikk følgende resultater: 5. Aktivitet overfor Drosophila melanogaster.

Man dannet ensartede avsetninger av de insektisider som ble undersøkt ved å la oppløsningsmidlet i oppløsninger av disse fordampe i Petri-skåler. Resultatene som ble registrert ved avsetning av virknings-kurven for de undersøkte forbindelser, samt for de kjente insektisider som ble sammen-lignet med disse, var følgende:

6. Aktivitet overfor

Culex pipiens.

Disse insekters pupper i tredje stadium ble neddykket i på passende måte sammensatte, vandige suspensjoner av forbindelsene II og III. Man fikk efter 24 timer de følgende, gjennomsnittlige verdier for dødeligheten:

Forbindelse I (N-mono-isopropylamidet av dietylditiofosforyl-eddiksyre) har dess-uten vist seg å være overordentlig virksomt mot følgende parasitter:

Bestemmelse av den akutte giftighet overfor varmblodige dyr ved anvendelse pr. os.

Den akutte giftighet ved anvendelse pr. os ble bestemt ved gastrisk sondering efter å ha gitt oppløsninger av de forbindelser som ble undersøkt, i dimetylacetamid til hvite mus med en vekt på 18—20 g. Oppløsningsmidlets innflytelse på forgift-ningssymptomene kan lates ut av betrakt-ning.

Forbindelsene I, II og III som anvendes ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved<1 >hjelp av kjente fremgangsmåter til fremstilling av derivater av 0,0-dialkyl-ditio-fosforsyrer. Således kan f. eks. forbindelsene fåes ved reaksjon av et alkalimetallsalt av en sådan syre med et Nrmetyl-a-halogenacetamid i nærvær av et oppløs-ningsmiddel for begge reaksjonskompo-nentene.

De produkter som man får ved denne reaksjon under kjente betingelser er imidlertid urene. Da renheten av de produkter som skal brukes som parasitisider er av største betydning fordi de forurensninger som kan være tilstede har liten aktivitet overfor parasitter, må de således erholdte produkter renses ved en efterbehandling.

Det ble imidlertid funnet en særlig og forbedret fremgangsmåte til fremstilling av de nevnte forbindelser I, II og III, ved hjelp av hvilken man direkte får rene produkter, som altså ikke behøver å renses videre. Ifølge denne fremgangsmåte skjer reaksjonen mellom alkalimetallsalter av syren og N-metyl-a-halogenacetamidet ved en temperatur mellom 10 og 15° Ci vann eller i en blanding av vann og et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, f. eks. en lavere, enverdig alifatisk alkohol som metanol eller etanol, et lavere keton som aceton, en glykol, dioksan osv.

I det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene I, II og III. Det påpekes at blandinger av vann med andre med vann blandbare organiske oppløsnings-midler enn de i eksemplene angitte også kan brukes.

Eksempel 1:

Man blander 5 kg 0,0-dietyl-ditiofosforsyre i form av råprodukt med 5 liter vann, hvorpå man ved en temperatur på ikke over 30° C og under omrøring tilsetter 1250 g vannfritt natriumkarbonat. Om-røringen fortsettes i ytterligere V2 time, hvorpå oppløsningen avkjøles til 10° C. Væsken filtreres og det oljeaktige sjikt fraskilles. Derpå tilsetter man den vandige oppløsning av natriumsaltet av dietyl-ditiofosforsyre under moderat avkjøling til opprettholdelse av en temperatur på omkring 10° C i reaksjonsmassen raskt til en blanding av 2900 g N-isopropylklor-acetamid og 7 liter vann. Man fortsetter omrøringen og den ovenfor nevnte temperatur opprettholdes i 20 timer. Den oljeaktige fase fraskilles derpå og rystes med natriumkarbonatoppløsning hvis den er sur eller med kulldioksydoppløsning hvis den er basisk inntil man får en pH-verdi på 7. Det oljeaktige stoff skilles så fra vannet og tørres ved 70—80° i vakuum. Man får på denne måte 4500 g 0,0-dietyl-ditio-fosforyleddiksyre-monoisopropylamid. Produktet foreligger da i form av halmfarvede krystaller med smeltepunkt 23—24° C, kokepunkt 152—155° C ved et trykk på 0,1—0,2 mm Hg. Forbindelsen er uoppløse-lig i vann men oppløselig i tallrike organiske oppløsningsmidler som f. eks. en-verdige alifatiske alkoholer, som etanol og metanol, alfatiske etere som etyleter, ketoner samt i aromatiske kullvannstoffer med lav molekylarvekt som benzen, toluen osv.

Hvis man utfører fremgangsmåten under anvendelse av et organisk oppløsnings-middel som aceton istedetfor vann, får man produkter i form av en brunfarvet olje med liten renhet.

Eksempel 2:

Man nøytraliserer 80 g 0,0-dimetylditiofosforsyre i form av råprodukt i 135 ml vann med omkring 31 g kaliumkarbonat til en pH-verdi på 7. Man filtrerer blandingen og vasker det oppsamlede faste stoff to ganger med i det hele 70 ml vann. De oljedråper som utskilles i filtratet fraskilles. Den oljeaktige fase kastes vekk. Den vandige oppløsning overføres til en trehalset kolbe forsynt med godt røreverk og under omrøring tilsettes der 38 g mono-isopropylkloracetamid i 35 ml aceton. Massen omrøres ved 15° C i minst 20 timer, hvorpå man kopler kolben til en vannstrålepumpe og oppvarmer den til 30° C. Blandingen holdes i omkring Yz time ved 30° C under det maksimale vakuum som kan oppnås med vannstrålepumpen (30— 40 mm Hg). Derpå avkjøles den i 1 time på omkring 5° C og filtreres ved nutsjing. De herved erholdte krystaller vaskes på filtere med en liten mengde vann.

Ved oppsamling av de krystaller som efter 3—4 døgn skiller seg ut fra moder-luten får man i det hele 60 g av 0,0-dimetyl-ditiofosforyleddiksyre-mono-isopropylamid.

N-mono-isopropylamidet av dimetyl-ditioeddiksyre foreligger i form av krystaller som er svakt gulfarvet eller i ren tilstand er farveløse. De smelter ved 72— 73° C, er uoppløselige i vann og propylenglykol, derimot oppløselige i primære alifatiske alkoholer, ketoner og i dimetylacetamid. De er tungt oppløselige i eter. Hvis fremgangsmåten utføres under anvendelse av utelukkende aceton i stedet for av en blanding av aceton og vann, får man en blanding av et oljeaktig, urent stoff og krystaller.

Eksempel 3: 80 g 0,0-dimetylditiofosforsyre i form av råprodukt i 135 ml vann nøytraliseres til en pH-verdi på 7 med omkring 31 g kaliumkarbonat. Man filtrerer blandingen og vasker filteret to ganger med i det hele 70 ml vann. Man fraskiller de oljedråper som setter seg av i filtratet. Den oljeaktige fase kastes vekk. Den vandige oppløsning føres over i en trehalset kolbe forsynt med godt røreverk og man tilsetter 30,5 g N-monometylkloracetamid i omkring 30 ml aceton. Massen omrøres i minst 20 timer ved 15° C hvorpå man forbinder kolben med en vannstrålepumpe og oppvarmer dens innhold på 30° C. Blandingen holdes i omkring y2 time på et trykk av 30—40 mm Hg og en temperatur på 30° C. Derpå av-kjøler man reaksjonsmassen og fører den inn i omkring 250 ml koldt vann. Den oljeaktige fase fraskilles og vaskes med en natriumbikarbonatoppløsning hvis dens pH-verdi ligger på den sure side, eller med en kulldioksydoppløsning hvis dens pH-verdi ligger på den alkaliske side, inntil man får en pH-verdi på 7. Sluttelig lar man blandingen adskille seg fullstendig og klarer den erholdte olje ved filtrering gjennom foldefilter, hvorpå man tørrer den i vakuum ved 70—80° C. Man får på denne måte 43—48 g 0,0-dimetylditiofosforyl-eddiksyre-monometylamid i form av en halmfarvet olje med spesifikk vekt ved 30° C på d^° = i.263 og brytningsindeks

ori

på n ~ = 1,53. Denne forbindelse er uopp-løselig i vann og propylenglykol og oppløse-lig i primære alifatiske alkoholer, ketoner, etyleter og dimetylacetamid. Ved avkjøling krystalliserer oljen delvis.

Eksempel 4: 178 g 0,0-dimetylditiofosforsyre i form av råprodukt suspendert i 170 ml vann nøytraliseres med 54 g natriumkarbonat. Blandingen filtreres og filteret vaskes to ganger med en liten mengde vann. De oljedråper som skiller seg ut i filtratet blir fraskilt og kastet vekk. Den vandige opp-løsning føres over til en trehalset kolbe forsynt med røreverk hvorpå man tilsetter 70 g N-monometylkloracetamid i omkring 470 ml. vann. Massen omrøres i minst 36 timer ved 15° C hvorpå man tilsetter 85 g natriumklorid. Efter ytterligere 8

timers omrøring blandes massen i 1 time med 60 ml tetraklorkullstoff. Derpå fraskilles det oljeaktige sjikt, vaskes med 50 ml vann og nøytraliseres med natriumkarbonat til pH-verdi 7. Sluttelig destilleres det i vakuum ved en temperatur på ikke over 50° C.

Man får 100 g 0,0-dimetylditiofosforyl-eddiksyre-monometylamid i form av et oljeaktig stoff som efter avkjøling til under 20° C krystalliserer nesten øyeblikkelig. Massen stivner ved 22—23° C.

Hvis man utfører fremgangsmåten under anvendelse av aceton alene i stedet for i nærvær av vann som oppløsnings-middel, får man produktet i form av et brunt, oljeaktig stoff med liten renhet.

Claims (4)

1. Parasittdrepende midler hvor den aktive bestanddel er ugiftig for varmblodige dyr, omfattende forbindelser med den generelle formel: karakterisert ved at i forbindelsenes formel betegner R, og R2 like alkylradikaler med 1—2 kullstoffatomer, R3 et alkylradikal med 1—3 kullstoffatomer, R4 hydrogen, X, og X2 svovel og X3 oxygen.

2. Midler som angitt i påstand 1, karakterisert ved at de omfatter 0,0-dietyl-ditiofosforyleddiksyre-N-mono-isopropyl-amid, eller 0,0-dimetyl-ditiofosforyleddik-syre-N-mono-isopropylamid, eller 0,0-dimetyl-ditiofosforyleddiksyre-N-mono-metylamid.

3. Middel ifølge påstand 1—2, karakterisert ved at det er fremstilt ved reaksjon av et alkalimetallsalt av en dialkylert ditiofosforsyre med et N-alkyl-a-halogen-acetamid ved en temperatur på 10—15° C i et medium som i det minste delvis består av vann, hvorved man direkte får produktet i ren tilstand.

4. Middel ifølge påstand 3, karakterisert ved at mediet er en blanding av vann og et med vann blandbart organisk opp-løsningsmiddel som alkohol eller et lavere alifatisk keton eller dioksan.