NO120793B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av hydrofenantrenforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen

hvori Rt og R3 betyr en fri eller funksjonelt avledet oxy- eller oxogruppe og Ra også kan være et hydrogenatom, R2 betyr en metylgruppe eller et hydrogenatom, R-t en fri eller funksjonelt avledet aldehydgruppe eller en deri overførbar rest, Y betyr hydrogen eller en metyl- eller fri eller funksjonelt avledet oksymetylgruppe eller deres derivater som er umettet i ringsystemet, som er mellomprodukter til fremstilling av viktige fysiologisk aktive 18-oxygenerte pregnanderivater. Fremgangsmåten er karakterisert ved at man i ringsystemet mettede eller umettede forbindelser med formelen

hvori Ri og R:s betyr fri eller funksjonelt avledede oxy- eller oxo-grupper og R3 også kan bety et hydrogenatom, R2 og Ro en metylgruppe eller et hydrogenatom, Rt en fri eller funksjonelt avledet aldehydgruppe eller en deri overførbar rest og Rs betyr en kullvannstoffrest, hydroxylerer dobbeltbindingen av metallyl- henholdsvis allylresten eller tilleirer ozon til denne og spalter de erholdte ozonider, overfører den substituerte etinylrest i erholdte glykoler eller

2-acetonylforbindelser ved reduksjon til en etylenrest, underkaster erholdte primær-tertiære glykoler en glykolspaltning, eller

i erholdte primær-sekundære glykoler, oxyderer den sekundære hydroxylgruppe til oxogruppe, omleirer de erholdte 1-oxy-

1-etenyl- til 1-formylmetylenforbindelser og i disse avmetter den semicykliske dobbeltbinding med hydrogen.

Særlig viktige utgangsstoffer er ketoderivater av forbindelser med formelen

hvori Ro og Rc, har den ovennevnte betydning og X betyr en oxo- eller fri eller funksjonelt avledet hydroxygruppe.

Hydroxyleringen av dobbeltbindingen i metallyl- og allylresten i 2-stilling lar seg oppnå med forskjellige oxydasjonsmidler. Særlig egnede oxydasjonsmidler er f. eks. osmiumtetroxyd, vannstoffperoxyd i nærvær av katalytiske mengder osmiumtetroxyd eller wolframtrioxyd, kaliumpermanga-nat, videre sølvbenzoat og jod. Spaltningen av osmiumsyreesteren kan også foretas uten samtidig hydrolyse av en for hånden værende 3,3-etylendioxy-gruppe, når man utfører denne reaksjon f. eks. ved hjelp av ammoniumsulfit.

Tilleiringen av ozon til dobbeltbindingen i metallylresten i 2-stilling foretas for-trinsvis i klorerte kullvannstoffer som opp-løsningsmiddel, f. eks. i kloroform. Spaltningen av de erholdte ozonider skjer med fordel på reduktiv måte, f. eks. med sink i vandig eddiksyre under tilsetning av pyridin.

Den substituerte etinylrest i 1-stilling kan særlig lett overføres til en etenylrest ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen. Som katalysatorer anvender man særlig palladium- eller blykatalysatorer, hensiktsmessig på bærestoffer, og arbeider i nærvær av et for den selektive reduksjon egnet oppløsningsmiddel, slik som pyridin.

For glykolspaltningen av de primær-tertiære glykoler, som oppstår ved hydroxylering av utgangsstoffet med en metall-ylrest i 2-stilling og etterfølgende omdan-ning av 1-etinylresten til en etinylrest, anvender man i første rekke perjodsyre eller blytetraacetat, videre også acyljodosoacyla-ter.

En variant av fremgangsmåten består i at man i primær-sekundære glykoler, som

er dannet ved hydroxylering av utgangsstoffet med en allylrest i 2-stilling og etter-følgende reduksjon av etinylresten i 1-stilling til etenyl-resten, oxyderer den sekundære oxygruppe til oxogruppe, f. eks. ved hjelp av kromsyre i nærvær av en or-ganisk base, slik som pyridin. Før denne oxydasjon beskyttes den primære hydroxylgruppe i glykolet hensiktsmessig ved overføring til et funksjonelt derivat, f. eks. ved forestring. Forestringen foregår på i og for seg kjent måte, idet man arbeider med den for en hydroxylgruppe beregnede mengde acyleringsmiddel.

Omleiringen av 1-oxy-l-etenyl-forbindelser til 1-formylmetylen-forbindelser foregår ved innvirkning av hydrolyserende henholdsvis isomeriserende virkende mid-ler. Hvis denne omleiring skal lykkes uten at samtidig tilstedeværende 3,3-etylendioxy-grupper angripes, anvender man for denne omsetning hensiktsmessig halogeni-der av fosfor- eller undersvovelsyrer, f. eks. fosfortribromid eller tionylklorid, i nærvær av egnede oppløsningsmidler, slik som metylenklorid, kloroform og organiske baser, f. eks. pyridin.

Forskjellige reduksjonsmetoder egner seg for overføringen av 1-formyl-metylen-til en 1-formylmetylrest. Den katalytiske hydrering i nærvær av palladium-eller nikkel-katalysatorer, innvirkning av nascerende hydrogen fremstilt f. eks. ved hjelp av natriumamalgam i vannholdige oppløsningsmidler, slik som fuktig eter, eller ved hjelp av et aikalimetall, slik som natrium, kalium eller litium i nærvær av flytende ammoniakk eller et lavere alifa-tisk amin skal nevnes. Sluttelig kan den selektive reduksjon av den semicykliske dobbeltbinding også foretas på indirekte måte, f. eks. ved tilleiring av en tioforbin-delse, f. eks. av benzylmerkaptan eller tio-glykolsyre, til dobbeltbindingen og påføl-gende reduktiv eliminering av den tillei-rede svovelholdige substituent, f. eks. ved hjelp av Raney-nikkel.

Med funksjonelle derivater av ovenstående forbindelser forstår man slike som inneholder funksjonelt avledede oxy-, oxo-og/eller syregrupper, slik som f. eks. estere, etere, tioestere, tioetere, tiol- og tionester, acetaler, merkaptaler, ketaler, enolderiva-ter, slik som enolester, enoleter eller en-aminer, hydrazoler, semikarbazoner o. 1.

Fremgangsmåteproduktene er mellomprodukter til fremstilling av nye, viktige fysiologisk virksomme forbindelser fra pre-gnanrekken med en oxygenfunksjon i 18-stilling som har en virkning som binyrehor-monene, slik som f. eks. aldosteron eller det lakton av A<4->3,20-dioxo-ll|3-oxy-21-acet-oxy-pregnen-18-syre, som er karakterisert ved sin natriumutskillende virkning.

Fremgangsmåteproduktene kan ved

cyklisering ved hjelp av et alkalisk konden-sasjonsmiddel overføres til steroider med formelen

eller deres derivater som er umettet i rin-gene A, B og C, idet Ri — Ri og Y har den betydning som er angitt ovenfor for fremgangsmåteproduktene. Etter metning av dobbeltbindingen i 16,17-stilling kan disse steroider overføres til de ovenfor nevnte fysiologisk virksomme forbindelser, ifølge den fremgangsmåte som er angitt i Norsk patent nr. 95 012 og Norsk patent nr. 95 014. Av de forbindelser som kan fåes ifølge foreliggende fremgangsmåte er særlig slike med formelen hvori X betyr en oxogruppe, eller en fri eller funksjonelt avledet hydroxylgruppe og R5 betyr et hydrogenatom eller en fri eller funksjonelt avledet hydroxylgruppe og deres 3-ketoderivater, av særlig betydning. Utgangsstoffene er av vilkårlig sterisk konfigurasjon og kan f. eks., idet man går ut fra kullstoffatom 8a, oppvise en dobbeltbinding. De kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ifølge følgende reaksjonsskjema fra det kjente, såkalte «Sårett Keton». Reaksjonene ifølge oppfinnelsen kan f. eks. anskueliggjøres ved hjelp av følgende reaks j onsskj ema:

Oppfinnelsen beskrives i de følgende eksempler. Mellom volumdel og vektsdel består det samme forhpld som mellom gram og cm<3>. Temperaturen er angitt i Celsius-grader.

Eksempel 1:

En vannfri oppløsning av 4,43 vektsdeler av (2 -> 4|3)-lakton av A<8>a-l-etoxyeti-nyl-2a-metallyl-2|3-karboxy-4b(3-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4a<x, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOap-dodekahydrofenantren-1, 4|3-diol i 300 volumdeler eter og 2,1 volumedeler pyridin tilsettes under etterspyling med 25 volumdeler eter 2,80 vektsdeler osmiumtetroxyd og omrører blandingen 2 timer ved romtemperatur. Den utfelte osmium-syreester bringer man deretter ved tilsetning av 1000 volumdeler metanol i opp-løsning og tilsetter under omrøring 1000 volumdeler av en 0,25-molar vandig opp-løsning av ammoniumsulfit. Etter ennå en time suger man fra det utfelte anorga-niske materiale gjennom et lag av Super Cel og inndamper filtratet i vakuum ved romtemperatur til ca. en femtedel av det opprinnelige volum. Det i halvfast form utfelte hydroxyleringsprodukt opptas i metylenklorid-eterblanding (3 : 1), opp-løsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum Fra litt eter får man (2 _> 4|3)lakton av A<8>a-1-etoxyetinyl-2a-(2\ 3'-dioxy-isobutyl)-2(3-karboxy-4bp-metyl-7-etylen-dioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a|3-dodekahydrofenantren-l,4|3-diol som epimerblanding med smeltepunkt 127—153,5° C (dekomponering) .

En oppløsning av 3,678 vektsdeler av (2 - y 4(5j-laktonet av A8a-l-etoxyetinyl-2<x-(2', 3'-dioxy-isobutyl) -2|3-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4|3-diol i 77,5 volumdeler vannfri pyridin rystes i nærvær av 1,54 vektsdeler av en 10 %'s palladium-kalsiumkarbonat-katalysator med hydrogen. Hydreringen kommer etter et gassopptak på en molekvivalent til stillstand. Det filtreres deretter gjennom et sjikt Super Cel fra katalysatoren og filtratet inndampes i vakuum. Ved krystallisasjon fra eter får man (2 4pj-laktonet av A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-(2', 3'-dioxyisobutyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2,3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekah<y>dro-fenantren-l,4p-diol som epimerblanding i fine prismer med smeltepunkt 148—151° C.

For glykolspaltning oppløser man 3,071 vektsdeler (2 _> 4p)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-(2', 3'-dioxyisobutyl)-2p-kar-boxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4,

4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diol i 45,0 volumdeler metanol og 8,8 volumdeler pyridin og lar etter blanding med 9,65 volumdeler 1-molar vandig perjodsyreoppløsning stå 1 time ved romtemperatur. Man tilsetter deretter 26,5 volumdeler vann og 96,5 volumdeler 0,1-molar vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og inndamper blandingen i vakuum ved 20,25° C, sterkt. Ekstrahering med eter-metylenklorid-blanding (3 : 1), vasking med ekstrakten med iskold 0,5-molar o-fosforsyre, iskold 0,1-molar natriumhy-drogenkarbonatoppløsning og isvann, tør-king med natriumsulfat og inndampning gir en nesten fargeløs krystallinsk rest. Derav får man ved omkrystallisasjon fra eter og under anvendelse av metylenklorid som oppløsningsformidler (2 4p)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-acetonyl-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-1, 4p-diol i fargeløse fine prismer med smeltepunkt 122—124° C.

En vannfri oppløsning av 8,930 vektsdeler (2^ 4p)-laktonet av A<R>il- 1-etoxyetenyl-2a-acetonyl-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, lOap-dodekahydrofenantren-l, 4p-diol i 96,0 volumdeler kloroform og 4,05 volumdeler pyridin tilsettes ved 0° C innen 15 minutter 100 volumdeler av en på fosfortribromid 0,5 molar og på pyridin 2-molar oppløsning i vannfri kloroform og omrøres i nitrogenatmosfære 4 timer ved 0° C. Man heller deretter blandingen i 750 volumdeler 1-molar natrium - hydrogenkarbonatoppløsning og is og ek-straherer med kloroform og eter. Kloroform- og kloroformeter-uttrekkene vaskes med 0,6-N.o-fosforsyre, 1-molar natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og vann, deretter slås de sammen og etter tørking med natriumsulfat inndampes under formins-ket trykk. Resten omkrystalliseres fra aceton-eter-blanding (a. 1 : 3) under anvendelse av metylenklorid som oppløsnings-formidler. Man får det rene (2_>4pj-laktonet av A<8>"-l,l-formylmetylen-2a-aceton-yl-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-4p-ol i nesten fargeløse prismer med smeltepunkt = 183,5—187° C. For-bindelsen reduserer alkalisk sølvdiamin-oppløsning momentant.

For selektiv avmetning av den semicykliske dobbeltbinding rystes en suspen-sjon av 4,006 vektsdeler finpulverisert (2_^ 4pj-lakton av A<8>a-l,l-formylmetylen-2a-acetonyl-2|3-karboxy--4b|3-metyl - 7 -etylendioxy-1, '2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-4p-ol i 800 volumdeler 95 %' s etanol i nærvær av 2,00 vektsdeler av en 10 %'s palladiumkalsiumkarbo-nat-katalysator med hydrogen av atmo-sfæretrykk. Utgangsmaterialet går derved litt etter litt i oppløsning og etter opptak av 1 molekvivalent gass kommer hydreringen praktisk talt til stillstand. Man filtrerer deretter katalysatoren fra gjennom et sjikt Super Cel og inndamper det blanke filtrat i vakuum til lite volum. Derved krystalliserer (2-^ 4p)-laktonet av A<8>"-ip-for-mylmetyl-2a-acetonyl-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekah<y>drofenantren-4p-ol i fargeløse krystaller med smeltepunkt 193— 204,4° C (delvis dekomponering). Forbin-delsen reduserer alkalisk sølvdiaminoppløs-ning hurtig og sterkt.

Eksempel 2:

84 vektsdeler (2 4p)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetinyl-2ce-metallyl-2p-karboxy-4bp^ metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diol oppløses i 80 volumdeler pyridin og 520 volumdeler kloroform. Deretter ledes ved —15° C til —18° C under sterk omrø-ring i 142 minutter ozonholdig luft eller ozonholdig oxygen inn, idet det pr. minutt trer 0,056 vektsdeler ozon i reaksjon. Deretter fortrenger man det oppløste oxygen ved innledning av nitrogen og tilsetter en til —15° C avkjølt blanding av 100 volumdeler vann, 100 volumdeler iseddik og 200 volumdeler pyridin til reaksjonsoppløsnin-gen umiddelbart fulgt av en av 100 vektsdeler sinkstøv ved aktivering med fortyn-net iseddiksyre fremstilt vandig sinkgrøt i ca. 5 porsjoner. Reduksjonen av ozonidet er avsluttet ved —18° C til —3° C innen 15 minutter. Ved rask avsugning og etterspyling med benzol fjerner man overskuddet av sink. Det organiske sjikt av filtratet befris for sinksaltet og sure bestanddeler ved flere gangers vasking med vann og deretter med natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Det vandige sjikt ekstraheres igjen ved utrystning med benzol. De forenede med natriumsulfat grundig tørkede organiske oppløsninger inndampes i vakuum og resten befris for pyridin i høyvakuum. Man oppløser råproduktet i 1200 volumdeler benzol og filtrerer gjennom et 6 cm tykt sjikt av aluminiumoxyd (aktivitet 2). Ved inndampning av filtratet krystalliserer 60 vektsdeler av (2 _> 4|3)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetinyl-2a-acetonyl-2(3-karboxy-4b(3-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diol i fargeløse krystaller som smelter under dekomponering ved 157—158° C. Som videre krystallf raks jon fåes det ved 179° C likeledes under dekomponering smeltende i 1-stilling isomere produkt. Ved kromatografi med aluminiumoxyd får man videre 11 til 13 vektsdeler av det som hoved-produkt erholdte isomere med smeltepunkt 157—158° C.

100 vektsdeler av den ovenfor beskrevne etoxyetinylforbindelse med smeltepunkt 157—158° C rystes oppløst i 750 volumdeler pyridin etter tilsetning av 2 vektsdeler av en palladium-kalsiumkarbonat-katalysator med 10 % Pd-innhold i en hydrogenatmo-sfære, idet det ved avkjøling holdes på temperaturen 22—16° C. Etter opptak av 5150 volumdeler hydrogen faller hydrer-ingshastigheten til mindre enn 2 % av be-gynnelseshastigheten. Man skiller fra katalysatoren og fjerner pyridin et ved destil-lasjon i vakuum. Etter tilsetning av eter krystalliserer det i eksempel 1 beskrevne (2->- 4(3)- lakton av A<8>a-l-etoxy-etenyl-2a-acetonyl-2(3-karboxy-4b(3-metyl-7-etylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b-5,6,7,8,10,10a(3-dodekahydrofenantren-l,4(3-diol. Det krystalli-serte produkt inneholder først ennå eter i krystallinsk bundet form. Ved koking med n-heksan får man 96 vektsdeler av den

:rystalloppløsningsmiddelfri, ved 124° C idekomponert smeltende forbindelse.

Overføringen av dette lakton til (2_> t[3)-laktonet av A<8>a-l-formylmetyl-2a-ace-;onyl-2p-karboxy-4b(3-metyl-7-etylendioxy-i, 2, 3, 4aa 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a|3-dodekahy-lro-fenantren-4(3-ol kan utføres etter det

>om er angitt i eksempel 1.

Eksempel 3:

0,899 vektsdeler ( 2-+ 4|3)-lakton av ^<8>a-l-etoxy-etinyl-2a-allyl-2(3-karboxy-lbp-metyl-7-etylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6, r,8,10,10ap-dodekahydrofenantren-l,4(3-iiol med smeltepunkt 146—148° C oppløses . 2,7 volumdeler pyridin, fortynnes med 85 /olumdeler abs. eter og tilsettes ved 20° C ),585 vektsdeler osmiumtetroxyd i 18 vol-jmdeler abs. eter. Etter 130 min. ved 20° C fortynnes med 90 volumdeler eter og der-3tter lar man innen 10 min. langsomt 270 rolumdeler metanol og deretter 270 volum-leler 0,25-N. ammoniumsulfitoppløsning i vann strømme til. Etter 60 minutter ved 20° C suges fra gjennom et med kiselgur (Hyflo-Supercel) tettet filter og det klare filtrat inndampes i vakuum ved 30° C badtemperatur til 250 volumdeler. Den vandige oppløsning rystes ut med kloroform-eter, kloroformeter-oppløsningene vaskes 2 ganger med litt vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten, 0,935 vektsdeler, kromatograferes med 28 vektsdeler silikagel. Derved holdes fra de med benzol-eter-(80 : 20) erholdte fraksjoner i alt tilbake 0,061 vektsdeler utgangsmateriale. Fra de med eter-aceton-(80 : 20) og eter-aceton-(50 : 50) eluerte fraksjoner fåes 0,168 vektsdeler krystaller av (2-^4p)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetinyl-2a-(2',3'-dioxy-propyl) -2p-karboxy-4bp-metyl-7 - etylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10ap-dodekahydrofenantren-1,4|3-diolet med smeltepunkt 149—152° C.

0,072 vektsdeler av den ovenstående glykol med smeltepunkt 149—152° C hydreres i 6 volumdeler av en blanding av 1 volumdel pyridin og 9 volumdeler finsprit med 0,035 vektsdeler Pd-CaCO;i-katalysator (2-%'s) ved 25° C og 760 torr. Hydrogen-opptaket opphører innen 12 minutter etter opptak av 3,5 volumdeler (= 92 % av den beregnede mengde). Hydreroppløsningen suges gjennom et med kiselgur (hyflo-supercel) tettet filter og den klare oppløsning inndampes i vakuum. Resten krystalliseres fra aceton-eter-pentan og man får 0,067 vektsdeler av (2^- 4p)-laktonet av A8a-1-etoxyetylen-2a-(2',3'-dioxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l,2,3,4, 4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodekahydrofenan-

tren-l,4(3-diolet med smeltepunkt = 174— 176° C.

0,062 vektsdeler av det ovenstående etoxyetenyl-derivat tørkes 45 minutter ved 60° C og 0,01 torr, tilsettes 0,026 volumdeler pyridin og 2,5 volumdeler av en oppløsning av 0,063 volumdeler eddiksyreanhydrid i 10 volumdeler abs. benzol og det står 18 timer ved 20° C. Det med 2-N. HC1, 2-N. Na2C03 og vann nøytralt vaskede acetyleringspro-dukt kromatograferes med 2 vektsdeler aluminiumoxyd. Fra de med kloroform-metanol (95 : 5) utløste fraksjoner fåes 0,016 vektsdeler krystaller av (2^ 4(3) - laktonet av A<8>a-etox<y>eten<y>l-2ct-(2'-oxy-3'-acetoxy-propyl)-2(3-karboxy-4bp-metyl-7-etylen-dioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8,10,10ap-dodekahydrofenantren-l-4p-diolet, med smeltepunkt = 148—150,5° C.

0,027 vektsdeler av det ovenstående acetat oppløses i 1 volumdel pyridin og settes til 0,06 vektsdeler CrC-3 i 0,6 volumdeler pyridin. tter 16 timer opparbeides. Det nøy-trale råprodukt kromatograferes med 1,5 vektsdeler silikagel. Fra de med eter samt eter-kloroform (90 : 10) utløste fraksjoner fåes 0,008 vektsdeler sekskantede plater med smeltepunkt 150—152° C, som er (2_^ 4p)-laktonet av A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2p-karoxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8, 10,10ap-dodekah<y>drofenantren-l,4p-diol.

Fra de med eter-kloroform (90 : 10), eter-kloroform (75 : 25) samt eter-kloroform-(25 : 75) utløste fraksjoner fås ennå 0,006 vektsdeler utgangsmateriale.

0,15 vektsdeler av det ovenstående keton med smeltepunkt 150—152° C tilsettes 5,0 volumdeler av en oppløsning av 0,14 volumdeler fosfortribromid, 0,476 volumdeler metylenklorid og omrøres under nitrogen i 4 timer ved 25° C. Deretter tilsettes is og en oppslemning av 2 vektsdeler na-triumhydrogenkarbonat i 10 volumdeler vann. Den med 0,6-N. fosforsyre, 10 %'s kaliumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann nøytralt vaskede oppløsning gir etter tørking og inndamping i vakuum 0,12 vektsdeler av et fargeløst skum, som av aceton-eter gir 0,043 vektsdeler små blader med smeltepunkt 216—222° C. X maks: 245 m^i log e = 4,09; 333 m|.i log e = 1,76 i diok-san. Det erholdte produkt er (2-^ 4p)-laktonet av A<8>a-l,l-formylmetylen-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l,2,3,4,4aa,4b,5,6,7,8, 10,10ap-dodekah<y>drofenantren-4p-olet.

0,2 vektsdeler av den ovenfor nevnte a,p-umettede aldehyd oppløses i 8,5 volumdeler a-pyrrolidon, spyles med 8,5 volumdeler tetrahydrofuran til 0,1 vektsdeler Pd-

kull (10 %'s) og hydreres ved 25° C og 760 torr. Hydreringen opphører etter 65 minutter etter opptak av 9,5 volumdeler hydrogen. Hydreringsoppløsningen suges gjennom et med kiselgur (hyflo-supercel) tettet filter og det klare filtrat fortynnes med ca. 100 volumdeler kloroformeter (1 : 3) og oppløsningen rystes ut seks ganger med hver gang 8 volumdeler vann. De over natriumsulfat tørkede og i vakuum inndampede kloroform-eter-oppløsninger gir 0,222 vektsdeler rest, som oppløses i 11 volumdeler xylol og kokes med 0,22 volumdeler trietylamin og 0,11 volumdeler iseddik under tilbakeløpskjøling i nitrogen-atmosfære i 7 timer. Etter avkjøling fortynnes med kloroform-eter og vaskes med 8 volumdeler isvann (2 ganger), 0,5-N. sodaopp-løsning under tilsetning av is (4 ganger), 0,6-N. fosforsyre under tilsetning av is (5 ganger) og vann (3 ganger). De over natriumsulfat tørkede kloroform-eteroppløs-ninger inndampes i vakuum. Resten opp-løses i 25 volumdeler benzol, tilsettes 0,3 volumdeler pyridin og 0,3 volumdeler eddiksyreanhydrid og står i 14 timer ved 20° C. Deretter fortynnes med kloroform-eter og vaskes nøytralt på samme måte som ovenfor.. Resten kromatograferes ved 4,5 vektsdeler silikagel. De med benzol-eter (80 : 20), benzol-eter (65 : 35) og benzol-eter (50 : 50) eluerte fraksjoner (0,064 vektsdeler) fordeles på Whatman no. 1-papir. Fordelingskromatografien utføres i systemet benzol-cykloheksan-(l : 1) som mobil fase og formamid som stasjonær fa-se (utvikling med blåtetrazolium). Sonene med RF 0,25—0,30 skjæres av og elueres med metanolvann (50:50); metanolvann (130 : 130), metanol og kloroform. De i vakuum inndampede eluater rystes ut 6 ganger med hver gang 100 volumdeler kloroform og kloroformoppløsningene vaskes med hver gang 10 volumdeler 10%'s ka-liumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten (0,0085 vektsdeler) kromatograferes med 0,45 vektsdeler silikagel. Fra de med benzoleter (80 : 20) og benzol-eter (50 : 50) eluerte fraksjoner fåes 0,003 vektsdeler krystaller med smeltepunkt 153 —159° C. Disse omkrystalliseres fra aceton-eterpentan. Små staver, sm. p. 159—161° C; a maks. 240 m^i log s = 3,74 i alkohol. Produktet er (18 11(3) -laktonet av d,l-A5,16-3-etylendioxv-lip-oxy-21-acetoxy-20-oxopregnadien-18-syre.

Eksempel 4:

0,456 vektsdeler (2 4p)-laktonet av A8a-l-etoxy-etinyl-2a-allyl-2p-karboxy-4b(3-metyl-7-etylen-dioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4|3-diolet med smeltepunkt 182° C (iso-meret av utgangsstoffet i eksempel 3) opp-løses i 1,40 volumdeler pyridin, fortynnes med 45 volumdeler eter og tilsettes oppløs-ningen av 0,3 vektsdeler osmiumtetroxyd i 12 volumdeler abs. eter. Etter 150 minutter ved 25° C fortynnes med 45 volumdeler eter og deretter lar man innen 15 minutter langsomt 135 volumdeler metanol og 135 volumdeler vandig 0,25-N. ammoniumsul-fittoppløsning strømme til. Etter 60 minutter ved 25° C avdestilleres eteren og meta-nolet ved 30° C badtemperatur i vakuum og den vandige oppløsning rystes ut fire ganger med kloroform. De med vann vaskede over natriumsulfat tørkede kloro-formuttrekk inndampes i vakuum og resten krystalliseres fra aceton. Man får 0,301 vektsdeler korte staver av (2 _> 4pj -laktonet av i 1-stilling isomere A8a-l-etoxyeti-nyl-2ct-(2', 3'-dioxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diolet, med smeltepunkt 222,4—224° C. Ved kromatografi av moderlutene fåes en-nå 0,093 vektsdeler av det samme produkt.

0,227 vektsdeler av den ovenstående glykol med smeltepunkt 222,5—224° C opp-løses i 2 volumdeler pyridin, fortynnes med 18 volumdeler ren alkohol og tilsettes til 0,12 vektsdeler Pd/CaCO.i-katalysator. Hydreringen ved 760 torr og 25° C opphører etter opptak av 10,2 volumdeler hydrogen innen 6 minutter. Hydreringsoppløsningen suges gjennom kiselgur (hyflo-supercel) og filtratet inndampes i vakuum. Resten gir fra aceton-eter 0,213 vektsdeler nåler med smeltepunkt 221—226° C, som smelter etter omkrystallisasjon fra aceton-eter ved 224—227° C og som er (2 _^ 4p)-laktonet av det i 1-stilling isomere A<8>a-l-etoxy-etenyl-2a-(2', 3'-dioxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4p, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekah<y>drofenantren-l,4p-diolet.

Eksempel 5:

0,89 vektsdeler (2 -> 4p) -laktonet av A8a-l-etoxy—etenyl-2a-allyl-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diolet med smeltepunkt 195—200° C (erholdt ved selektiv reduksjon av den til-svarende etoxyetinylforbindelse) oppløses i 50 volumdeler abs. benzol og 1 volumdel pyridin og tilsettes ved 20° C 0,590 vektsdeler osmiumtetroxyd i 20 volumdeler abs. eter. Etter 2y2 time ved 20° C fortynnes med 70 volumdeler eter og deretter tilset tes innen 10 minutter langsomt 150 volumdeler metanol og deretter 8 vektsdeler am-moniumsulfitt i 150 volumdeler vann. Etter 1 time suges gjennom et med kiselgur (hyflo-supercel) tettet filter og det klare filtrat inndampes i vakuum ved 30° C badtemperatur til ca. 150 volumdteler. Den vandige oppløsning rystes ut med kloroform-eter ; klorof orm-eter-oppløsningene vaskes to ganger med litt vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. (Rest: 0,892 vektsdeler). Fra acetoneter fåes 0,22 vektsdeler krystaller med sm.p. 232—236° C. Denne forbindelse er det i 1-stilling isomere (2 4p)-lakton av A8a-l-etoxyetenyl-2a-(2', 3'-dioxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-etylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekahydrofenantren-l,4p-diolet. Moderluten av det ovenstående produkt (0,682 vektsdeler) kromatograferes med 20 vektsdeler silikagel. Fra de med benzoleter (50 : 50) erholdte fraksjoner holdes det tilbake i alt 0,27 vektsdeler utgangsmateriale. Fra de med bare eter, og eter og 10 til 20 % aceton eluerte fraksjoner, fåes ennå 0,025 vektsdeler krystaller med smp.p 232—366° C. De videre med eter-aceton-(70 : 30) eluerte fraksjoner gir fra aceton-eter 0,176 vektsdeler krystaller med dobbelt sm.p. 140° C/ 185—190° C, som er et isomer av det ovenstående glykol med sm.p. 232—236° C. a) 0,45 vektsdeler av glykolet med sm. p. 232—236° C tørkes i y2 time i høyvakuum ved 50° C, oppløses i 5 volumdeler abs. benzol og 3 volumdeler abs. kloroform, tilsettes 0,3 volumdeler pyridin og 0,16 volumdeler eddiksyreanhydrid og står i 2 dager ved 20° C. Opparbeidelsen gir 0,513 vektsdeler av et råprodukt, som etter omkrystallisasjon fra aceton-eter gir 0,29 vektsdeler av (2 4p)-laktonet av den i 1-stilling isomere A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-(2'-oxy-3'-acet-oxy-propyl)-2p-karboxy-4bp-metyl-7-ety-len-dioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ap-dodekah<y>drofenantren-l,4p- diolet med sm. p. 191—193° C. b) 0,224 vektsdeler av den isomere glykol med dobbelt smeltepunkt 140/185—

190° C tørkes analogt, oppløses i 4 volumdeler abs. benzol og 1 volumdel abs. kloroform, tilsettes 0,2 volumdeler pyridin og 0,08 volumdeler eddiksyreanhydrid og står 1 dag ved 20° C. Opparbeidelsen gir 0,224 vektsdeler av et råprodukt som av aceton-eter gir 0,07 vektsdeler av det isomere acetat av sm.p. 195—199° C. I blanding med det ovenstående acetat med sm.p. 191— 193° C iakttas en sterk smeltepunkt-depre-sjon.

a) 0,12 vektsdeler av det ovenstående acetat med sm.p. 191—193° C oppløses i 4 volumdeler pyridin og settes til 0,53 vekts-

deler kromsyre i 8 volumdeler pyridin. Etter 24 timer opparbeides. Det nøytrale råpro-

dukt (0,103 vektsdeler) gir etter krystalli-

sasjon fra aceton-eter 0,046 vektsdeler (2 4(3)-laktonet av det i 1-stilling isomere A<8>a-l-etoxyetenyl-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-pro-pyl)-2[3-karboxy-4b|3-metyl-7-etylendioxy-

1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a|3-dodekahydrofenantren-l,4|3-diolet med sm.p. 192 —196° C.

b) 0,165 vektsdeler av det isomere ace-

tat med sm.p. 195—199° C oppløses i 5 vo-

lumdeler pyridin og settes til 0,32 vektsde-

ler kromsyre i 5 volumdeler pyridin. Etter 24 timer opparbeides. Av det nøytrale rå-

produkt får man etter krystallisasjon fra aceton-eter 0,071 vektsdeler av det under a) beskrevne ketolacetat med sm.p. 192—

196° C.

0,12 vektsdeler av ketolacetatet med sm.p. 192—196° C tilsettes 5 volumdeler av en oppløsning av 0,14 volumdeler fosfortribromid, 0,476 volumdeler pyridin og 19,4 volumdeler metylenklorid og står under ni-

trogen i 4 timer ved 0° C. Deretter helles ved 0° C i en natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (10 vektsdeler i 10 volumdeler vann), utrystes med kloroform-eter. Den med 0,6 mol fosforsyre, 10 %'s kaliumbi-karbonatoppløsning og vann nøytralt vas-

kede oppløsning gir etter inndampning 0,102 vektsdeler av et råprodukt. Fra kloroform-eter fåes 0,055 vektsdeler av det i eksempel 3 beskrevne (2 _^ 4(3)-lakton av A<8>a-l,l-formyl-metylen-2a-(2'-oxo-3'-acetoxy-propyl) -2(3-karboxy-4b(3~metyl-7 - etylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a(3-dodekahydrofenantren-4|3-olet.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av hydrofenantrenforbindelser med formelen

eller derivater som er umettet i nngsyste-met, hvor Ri og R:i betyr frie eller funksjonelt avledede oxy- eller oxogrupper og R? også kan være et hydrogenatom, R2 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R4betyr en fri eller funksjonelt avledet alde- tiydgruppe eller en rest som kan overføres iil denne og Y betyr et hydrogenatom, en metylgruppe eller en fri eller funksjonelt avledet oxymetylgruppe, som er mellomprodukter for fremstilling av 18-oxygenerte pregnaner med binyrebarkhormonvirkning, karakterisert ved at man i ringsystemet mettede eller umettede forbindelser med formelen hvori Ri og R:s betyr frie eller funksjonelt avledede oxy- eller oxogrupper og R3 også kan bety et hydrogenatom, R2 og Ro betyr en metylgruppe eller et hydrogenatom, R* en fri eller funksjonelt avledet aldehydgruppe eller en deri overførbar rest og R5 betyr en lavmolekylær kullvannstoffrest, hydroxylerer dobbeltbindingen av metallyl-henholdsvis allylresten eller tilleirer ozon til denne og spalter de erholdte ozonider reduktivt, overfører den substituerte etinylrest i erholdte glykoler eller 2-acetonylforbindelser med katalytisk aktivert hydrogen til en etenylrest, underkaster erholdte primær-tertiære glykoler en glykolspaltning eller i erholdte primær-sekundære glykoler oxyderer den sekundære hydroxylgruppe til oxogruppen, omleirer de erholdte 1-oxy-l-etenyl- til 1-formylmetylenforbindelser og i disse avmetter den semicykliske dobbeltbinding med hydrogen.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man hydroxylerer dobbeltbindingen i metallyl- eller allylresten i 2-stilling ved hjelp av osmiumtetroxyd og spalter osmiumsyreesteren ved hjelp av ammoniumsulfit.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1— 2, karakterisert ved at man utfører glykolspaltningen med perjodsyre eller blytetraacetat.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man i primær-sekundære glykoler beskytter den primære hydroxylgruppe ved forestring og oxyderer den sekundære hydroxylgruppe ved hjelp av kromsyre og pyridin til oxogruppen.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man foretar omleiringen av 1-oxy-l-etenyl-forbindelsene ved hjelp av fosfortribromid eller tionylklorid i nærvær av pyridin.

6. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man overfører 1-for-mylmetylenforbindelsene med katalytisk aktivert hydrogen til 1-formylmetylforbin-delsene.

7. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man anvender ketoderivater av forbindelser med formelen ivori R5 betyr en lavmolekylær kullvannstoffrest, Rg en metylgruppe eller et hydrogenatom og X betyr en oxo- eller fri eller funksjonelt avledet hydroxylgruppe som utgangsstoffer.

8. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1 —7, karakterisert ved at man anvender forbindelser med formelen hvori Re betyr en metylgruppe eller hydrogenatom som utgangsstoffer.