NO120271B

NO120271B -

Info

Publication number: NO120271B
Application number: NO1542/68A
Authority: NO
Inventors: E Felder; D Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1967-05-29
Filing date: 1968-04-23
Publication date: 1970-09-28
Also published as: NL6805224A; GB1228596A; FR1590609A; BE715797A; ES354411A1; CH480072A; AT277450B; AT284827B; FR7442M

Description

Jodforbindelser med skyggegivende

virkning.

Den foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente, som skyggegivende komponenter i rØntgenkontrastmidler anvendelige a-[3-(N-alkylacylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-alkansyrer med den

generelle formel I

hvor alkyl betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R betyr en alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-2 karbonatomer, og acyl betyr en alkanoylgruppe med 2-4, fortrinnsvis 2 karbonatomer, samt deres ikke-toksiske metall- eller aminsalter eller lavere alkylestrere av disse.

Som metallsalter kommer natrium-, litium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter i betraktning, og som aminsalter kan anvendes N-metylglukamin-, dietanolamin- eller trietanolaminsalter. Det kan også anvendes blandinger av disse salter.

For anvendelsen egner seg de i farmasien vanlig brukte administrasjonsformer såsom oppløsninger, suspensjoner, dragéer,

tabletter, kapsler, globuli og clysma, i hvilke de skyggegivende forbindelser ifølge oppfinnelsen inneholdes alene eller i regelen sammen med andre bestanddeler.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig egnet til anvendelse som skyggegivende komponenter i cholecystografi. I passende sammensetning kan de imidlertid også anvendes til betraktning av legemshulheter og fordøyelsessystemet.

Alle hittil i praksis anvendte kontrastmidler for å gjøre galleblæren og galleveiene synlige i røntgenografien lider av betydelige mangler. De oralt inngivelige kontrastmidler resorberes bare forholdsvis dårlig, hvilket i vesentlig grad nedsetter skyggedensiteten. De intravenøst inngivelige cholecystografimidler har gjentatte ganger ført til komplikasjoner med dødelig" utgang (La Radiologia Medica, bind LII, juli 1966, side 626-657).

Det er derfor et aktuelt behov for å finne nye cholecystografimidler med forbedrede egenskaper.

Det har nu vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til sin bilitropisme er ganske vesentlig over-legne i forhold til sine strukturelt nærmest beslektede forbindelser og i forhold til de nu for tiden mest anvendte, aner-

kjente gallekontrastmidler. Deres gallekonsentrering er langt bedre.

De nedenstående tabeller viser en sammenligning av

de avgjørende farmakologiske egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen A, B og C med de tilsvarende egenskaper av de med dem i strukturell henseende nærmest beslektede forbindelser D, E, F og G og med kjente midler av sammenlignbar struktur,

H, I og K. Forbindelsen H er det mest anvendte cholecystografi-middel. I tabellene har bokstavsymbolene følgende betydninger: A: a-[3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-propionsyre. B: a-[3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-smørsyre. C: a-[3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-smørsyre.

D: a-[3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl]-propionsyre.

E: a-(3-amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre.

F: a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-smørsyre.

G: a-(3-amino-2,4,6-trijod-fenyl)-smørsyre.

H: a-etyl-B-(3-amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre

[jodopanoesyre = Acidum Iopanoicum].

I: B-[3-(dimetylamino-metylen-amino)-2,4,6-trijod-fenyl]-propionsyre [iopodate].

K: B-[3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-propionsyre (Tysk patentskrift nr. 1,180.896).

Det fremgår åv tabellen at:

a) De kontrastgivende forbindelser ifølge oppfinnelsen tåles til strekkelig godt. b) Galleutskillelsesverdiene og utskillelsesforholdene galle/urin er hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen ca. 10 ganger gunstigere enn hos de strukturell henseende nærmest beslektede forbindelser D, E, F og G. c) Bare forbindelsen K når samme utskillelsesforhold (galle/urin).

Denne forbindelse resorberes imidlertid dårlig, hvilket allerede antydes av den høye orale toksisitetsverdi.

Nedenstående tabell viser de kvantitative forhold:

Såvel resorpsjonen ved peroral inngivelse som gallekon-sentreringen ved intravenøs inngivelse er betydelig bedre hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen A og B enn hos den kjente forbindelse K.

Med de skyggegivende forbindelser ifølge oppfinnelsen A, B, C og L: a-[3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-propionsyre oppnåes det i hunder efter peroral inngivelse av hver gang 200 mg/kg ved cholecystografi følgende resultater: A. Skyggetettheten og kontrastavbildningen av galleblæren er optimal 8 timer etter inngivelsen og er ennu god efter 24 timers forløp.

B: God skyggetetthet og organavbildning fra den 6. til den 24. time.

C: Optimal skyggetetthet og avbildning av galleorganene fra

den 4. til den 24. time efter inngivelsen. Selv 36 timer efter inngivelsen kan det fremdeles konstateres en partiell kontrastav-bildning.

L: Optimal skyggetetthet og kontrastavbilding av galleorganene.

Av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er den ovennevnte forbindelse C den mest foretrukne, da den har et særlig godt utskillelsesforhold galle/urin og gir særlig gode avbildninger av galleblæren.

De omhandlede, hittil ukjente skyggegivende forbindelser kan fremstilles ved at man ved omsetning med et alkyleringsmiddel innfører gruppen R i en a-(3-acylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-alkansyre med den generelle formel II

hvor alkyl betegner en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, og acyl betegner en alkanoylgruppe med 2 - 4 karbonatomer, ved nitrogenatomet og eventuelt derefter forestrer den dannede forbindelse.

Alkyleringen ved nitrogenatomet i a-(3-acylamino-2,4,6-trijodfenyl)-alkansyren utføres i alkalisk miljø med en reaktiv alkylester av en sterk syre, især med et alkylhalogenid, alkylsulfat, dialkylsulfat eller alkylsulfonat som alkyleringsmiddel.

Fremstillingen og egenskapene av typiske representanter for de omhandlede hittil ukjente forbindelser fremgår av nedenstående eksempler.

Eksempel 1

a-/3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-propionsyre.

8,75 g (0,015 mol) a- (3-acetylamino-2 , 4, 6-tiri jod-fenyl) - propionsyre oppløses i 12 ml 5N kaliumhydroksydoppløsning (0,06 mol),

og til oppløsningen tilsettes under omrøring ved 35°C dråpevis 3,18 g (0,027 mol) metyljodid, oppløst i 1,5 ml aceton. Det tilsettes dess-uten en liten mengde av et fuktningsmiddel, og reaksjonsblandingen om-røres i 3 timer ved 40°C. Deretter avkjøles den, fortynnes med vann og surgjøres med 18% saltsyre. Det dannede hvite bunnfall frafUtre-res, vaskes og oppløses i 15% ammoniakk. Oppløsningen nøytraliseres, holdes i 30 minutter ved 65-70°C, avkjøles og ekstraheres med eter.

Den vandige fase befries for oppløst eter og surgjøres, hvorved a-/ 3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-propionsyre felles ut.

Utbytte: 7,85 g (87% av det teoretiske), smp. 155-160°C-

Analyse: Beregnet for C12Hi2J"3N03

Oppløsligheter:

Fri syre: Praktisk tatt uoppløselig i vann, særdeles lett oppløse-

lig i kold metanol, etanol og kloroform.

Natriumsalt: 100 g/100 ml i vann ved 20°C.

N-metylglukaminsalt: 75 g/100 ml i vann ved 20°C.

Den som utgangsstoff anvendte a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre fremstilles på følgende måte:

a) a-( 3- nitro- fenyl)- propionitril

Til 46. g a-(3-nitrofenyl)-etylbromid i 160 ml kokende

etanol tilsettes en oppløsning av 15 g kaliumcyanid i 24 ml vann.

Den resulterende oppløsning omrøres i 3 timer ved koketemperatur, hvorpå den inndampes i vakuum, tilsettes vann og ekstraheres med etyleter. Eterekstrakten tørres og eteren avdestilleres. Inndampnings-resten destilleres i vakuum, hvorved det oppnåes 26,6 g a-(3-nitro-fenyl)-propionitril med kokepunkt 160-170°C/3-5 mm Hg. Smeltepunkt (etter omkrystallisering fra etanol): 66°C.

b) a-( 3- nitro- fenyl)- propionsyre

25 g a-(3-nitro-fenyl)-propionitril suspenderes i 250 ml

50% vandig svovelsyre, og suspensjonen kokes i 5 timer med tilbake-løpskjøler og helles deretter ut i 500 g isvann. Reaksjonsproduktet faller ut, omfelles av en varm vandig natriumhydroksydoppløsning med saltsyre og omkrystalliseres deretter fra 50% etanol. Utbyttet er 19,75 g (71,5% av det teoretiske), smeltepunkt 96-98°C.

c) a -( 3- amino- fenyl)- propionsyre

30 g a-(3-nitro-fenyl)-propionsyre i 225 ml etanol hydroge-neres i nærvær av Raney-nikkel-katalysator. Etter inndampning og vaskning med vann fåes 21,8 g (88% av det teoretiske) a-(3-amino-fenyl) -propionsyre med smeltepunkt 100-101°C.

d) a-( 3- amino- 2, 4, 6- trijod- fenyl)- propionsyre

Til 4,95 g a-(3-amino-fenyl)-propionsyre i 3000 ml vann,

som er tilsatt 7 ml 18 % saltsyre, tilsettes 87 ml 1,039N KJCl2~opp-løsning, og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved romtemperatur og etter tilsetning av ytterligere 29 ml KJCl2-oppløsning i 15 timer ved 60°C. Råproduktet omfelles flere ganger av en natriumhydrok-sydoppløsning med saltsyre. Utbyttet er 13 g (80% av det teoretiske), smeltepunkt 226-228°C.

e) a -( 3- acetylamino- 2, 4, 6- trijod- fenyl)- propionsyre

Til .27 g a-(3-amino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre i 180 ml

eddiksyreanhydrid tilsettes noen dråper konsentrert svovelsyre, og det oppvarmes til 60°C, hvorved det inntrer oppløsning. Reaksjonsblandingen holdes deretter i 3 timer ved 90-95°C, hvoretter den inndampes til tørrhet i vakuum. Resten vaskes med vann og oppløses i 80

ml IN natriumhydroksydoppløsning og 500 ml vann, og oppløsningen oppvarmes i 2 timer ved 65-70°C, idet pH-verdien ved tilsetning av IN natriumhyaroksydoppløsning hele tiden holdes på 9, hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles, avfarges med aktivkull, klares ved filtre-ring og surgjøres, hvorved a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre utfelles. Utbyttet er 22 g (72% av det teoretiske), smeltepunkt 182°C (sintring ved 150°C).

a-/3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-propionsyre

Til 5,84 g a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-propionsyre i 8 ml 5N kaliumhydroksydoppløsning tilsettes ved 38-40°C dråpevis en oppløsning av 2,35 g etyljodid i 1,5 ml aceton, og blandingen om-røres etter tilsetning av en liten mengde av et fuktningsmiddel i 3 timer ved 40°C. Deretter avkjøles den, fortynnes med vann og surgjø-res sterkt. Det utfelles a-/3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-propionsyre som renses ved omfeining.

Utbytte: 4,25 g (72% av det teoretiske), smeltepunkt 125°C (sintring ved 108°C).

Analyse: Beregnet for ci3Hi4J3N03

<Opp>løsligheter: Fri syre: Praktisk talt uoppløselig i vann, særdeles lett oppløse-

lig i kold metanol, etanol og kloroform.

Natriumsalt: <y>_ 100 g/100 ml vandig oppløsning

N-metylglukaminsalt: >_ 100 g/100 ml vandig oppløsning.

Eksempel 3

a-/3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-smørsyre

Til en oppløsning av 10,5 g a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl) -smørsyre i vandig kaliumhydroksydoppløsning, som er fremstilt av 25 ml vann og 5 g 85% KOH, dryppes 4,3 g metyljodid i 2 ml aceton. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 35-40°C, hvoretter den ekstraheres med eter, fortynnes med vann og surgjøres. På denne måte fås 10,4 g a-/3-(N-metyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl/-smørsyre med smeltepunkt 115-120°C.

Analyse: Beregnet for ci3Hi4<J>3N03

Oppløsligheter:

Fri syre: Uoppløselig i vann, særdeles lett oppløselig i metanol,

etanol og kloroform ved 20°C-

Salter: Natrium og N-metylglukaminsalt: ^ 100 g/100 ml vandig opp-løsning.

Den som utgangsstoff anvendte a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-smørsyre fremstilles på følgende måte:

a) a-( 3- nitrofenyl)- butyronitril

48,8 g a-(3-riitrofenyl)-propylbromid omsettes ved koketemperatur med 13 g kaliumcyanid i 160 ml etanol på samme måte som be-skrevet detaljert i det analoge eksempel 1 a). Kokepunkt 147-150°C/

2 mm Hg, smeltepunkt 44°C.

b) a -( 3- nitrofenyl)- smørsyre

19 g a-(3-nitrofenyl)-butyronitril forsåpes ved koking i 200

ml 50% svovelsyre. Utbyttet er 15,6 g (74% av det teoretiske), smeltepunkt 117-118°C.

c) a -( 3- aminofenyl)- smørsyre

Denne forbindelse, som smelter ved 60-61°C, fåes ved hydrogenering av 12,6 g a-(3-nitrofenyl)-smørsyre i etanol i nærvær av Raney-nikkel-katalysator.

d) q-( 3- amino— 2, 4, 6- trijod- fenyl)- smørsyre

Denne forbindelse fåes ved jodering av 3,95 ga-(3-amino-fenyl) -smørsyre i 1800 ml vann og 5 ml saltsyre med i alt 70 ml KJC^-oppløsning, først ved romtemperatur og til tilendebringelse av omsetningen ved 15 timers omrøring ved 60°C Smeltepunktet er 166-167°C.

e) a -( 3- acetylamino- 2, 4, 6- trijod- fenyl)- smørsyre

Denne forbindelse fremstilles ved oppvarmning av 20 g a-(3-amino-2,4,6-trijodfenyl)-smørsy re i 150 ml eddiksyreanhydrid, hvortil er tilsatt noen dråper konsentrert svovelsyre, og påfølgende partiell forsåpning av den i første omgang utvunne 3-(diacetyl)-aminoforbin-delse ved oppvarmning i fortynnet natriumhydroksydoppløsning ved 60°C. Smeltepunktet er 160-163°C.

Eksempel 4

a-/3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl/-smørsyre.

Til en oppløsning av 12 g a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl) -smørsyre i vandig kaliumhydroksydoppløsning, som er fremstilt av.5 g 85% KOH og 25 ml vann, dryppes 4,7 g etyljodid i 3 ml aceton. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 35-40°C, ekstraheres med eter, fortynnes med vann og surgjøres. På denne måte fåes 11,2 g a-/3-(N-etylacetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-smørsyre med smeltepunkt 105-115°C. Ved oppvarming i kokende etylacetat i 10-15 minutter om-dannes krystallformen, og det fåes 10,5 g produkt med smeltepunkt 184-187°C.

UtbyL Lc: 85% av det teoretiske.

Analyse; Beregnet for c^4Hi6J3N03

Ekvivalentvekt: Beregnet: 627,0, funnet: 631,7

Jod: beregnet: 60,72%, funnet: 60,39%. Oppløsligheter:

Fri syre: Uoppløselig i selv kokende vann, i kold metanol, etanol

og kloroform, moderat oppløselig i kokende metanol og

kloroform, lett oppløselig i kokende etanol.

Natrium- og N-metylglukaminsalt: >_ 100 g/100 ml vandig oppløsning.

Eksempel 5

a-/3-(N-raetylacetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-valeriansyre

Til 7,75 g a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-valeriansyre i 10 ml 5N kaliumhydroksydoppløsning tilsettes 2,64 g metyljodid i 1,5 ml aceton, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 40°C, hvoretter den fortynnes med vann og surgjøres, hvorved a-/3-(N-metyl-acetylamino) -2,4,6-trijod-fenyl7-valeriansyre felles ut. Dette re-aks jonsprodukt renses ved at en ammoniakalsk oppløsning herav ekstraheres med etyleter for å fjerne forurensninger, hvoretter det

felles med saltsyre.

Utbytte: 5,45 g (70% av det teoretiske), smeltepunkt 120°C (sintring ved 108°C.

Analyse: beregnet for ci4Hi6J3N03

Ekvivalentvekt: beregnet: 626,99, funnet: 621,5.

J: Beregnet: 60,72%, funnet: 61,24%. Oppløsligneter: Fri syre: Uoppløselig i vann, lett oppløselig i metanol, etanol og

kloroform ved 20°C.

Natrium: > 100 g/100 ml vandig oppløsning

N-metylglukaminsalt: ^ 50 g/100 ml vandig oppløsning

a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-valeriansyren som ble anvendt som utgangsstoff, kan fremstilles på følgende måte:

a) a-( 3- nitrofenyl)- valeronitril

52,8 g a-(3-nitrofenyl)-butylbromid omsettes ved koketemperatur med 15 g kaliumcyanid i 160 ml etanol. På denne måte fåes 24,55 g a- (3-nitrofenyl)-valeronitril med kokepunkt 135-137°C/0,002 mm Hg. Smeltepunkt 42°C.

b) a -( 3- nitrofenyl)- valeriansyre

Denne forbindelse fåes ved forsåpning av 24,6 g av det på

den ovenfor beskrevne måte utvunne nitril, som i 6 timer oppvarmes ved koketemperatur sammen med 300 ml 50% svovelsyre. Utbyttet er 12 g (45% av det teoretiske), smeltepunkt 95-97°C (etter omkrystallisering av ligroin).

c) a -( 3- aminofenyl)- valeriansyre

Denne forbindelse fåes ved katalytisk hydrogenering av den

ovenfor beskrevne tilsvarende nitroforbindelse. Utbyttet ved hydro-generingen er 87,5%, smeltepunkt 110-112°C (efter omkrystallisering av kloroform).

d) a -( 3- amino- 2, 4, 6- trijodfenyl)- valeriansyre

Denne forbindelse fåes ved jodering av forbindelsen c) i

3000 ml vann og 6 ml 18% saltsyre med i alt 89,5 ml 0,985N KJCl2-opp-løsning, først ved stuetemperatur og senere for å fullføre joderingen, ved 15 timers omrøring ved 60°C. Smeltepunkt 182-184°C (etter omkrystallisering av etanol).

e) a -( 3- acetylamino- 2, 4, 6- trijod- fenyl)- valeriansyre

Denne forbindelse fåes ved 3 timers oppvarmning ved 90-95°C

av 57 g av den på den ovenfor beskrevne måte fremstilte forbindelse d) med 350 ml eddiksyreanhydrid, som inneholder noen dråper konsentrert svovelsyre, og påfølgende partiell forsåpning av den i første omgang

oppnådde 3-(diacetyl)-aminoforbindelse ved 30 minutters oppvarmning med fortynnet natriumhydroksydoppløsning ved 60°C. Smeltepunkt (etter omfelling av natriumsaltoppløsningen med mineralsyre): 145°C (sintring ved 130°C).

Eksempel 6

a-/3-(N-etyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl7-valeriansyre

Til 7,75 g a-(3-acetylamino-2,4,6-trijod-fenyl)-valeriansyre i 10 ml 5N kaliumhydroksydoppløsning tilsettes 2,8 g etyljodid i 2 ml aceton, og reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer ved 40°C, hvoretter den fortynnes med vann og surgjøres, hvorved det felles ut rå a-/3-(N-etylacetylamino)-2,4,6-trijodfenyl7-valeriansyre. Dette rå-produkt oppløses i fortynnet ammoniakkoppløsning og oppvarmes i 30 minutter ved 65-70°C ved en pH-verdi i oppløsningen på i det høyeste 7,5. Deretter ekstraheres med etyleter, og den vandige oppløsning befries for eter ved evakuering, fortynnes med vann og surgjøres. På denne måte fåes et analyserent produkt med smeltepunkt 118°C (sintring ved 84°C).

Analyse: Beregnet for C^j-H^gJ^NO^

Ekvivalentvekt: beregnet: 641,03, funnet: 634.

Jod: beregnet: 59,40%, funnet: 59,84%. Oppløsligheter: Fri Syre: Uoppløselig i vann, lett oppløselig i kold metanol, etanol

og kloroform.

Natriumsalt: >_ 100 g/100 ml vandig oppløsing.

N-metylglukaminsalt: 75 g/100 ml vandig oppløsning.

De ovenfor beskrevne, hittil ukjente forbindelser kan for administrasjonsformål anvendes sammen med en hvilken som helst egnet bærer, især i form av tabletter, granulater, kapsler, dragéer, globuli clysma, suspensjoner eller oppløsninger. Pet foretrekkes vanligvis orale preparater.

Såvel de fie syrer som deres, metall- og aminsalter eller deres estere kan anvendes.

Claims

1. Hittil ukjente, som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendbare forbindelser, karakterisert ved at de er a-[3-(N-alkylacylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-alkansyrer med den generelle formel I hvor alkyl betegner en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, R betegner en alkylgruppe med 1-4, fortrinnsvis 1-2 karbonatomer, og acyl betegner en alkanoylgruppe med 2-4, fortrinnsvis 2 karbonatomer, og deres ikke-toksiske metall- eller aminsalter eller lavere alkylestere av disse.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er a-[3-(N-etylacetylamino)-2,4,6-trijod-fenyl]-smørsyre samt dens ikke-toksiske metall- eller aminsalter.