NO119275B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO119275B NO119275B NO160317A NO16031765A NO119275B NO 119275 B NO119275 B NO 119275B NO 160317 A NO160317 A NO 160317A NO 16031765 A NO16031765 A NO 16031765A NO 119275 B NO119275 B NO 119275B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- och
- compound
- parts
- mitomycin
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N mitomycin B Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@H](COC(N)=O)[C@]1(O)N2C[C@H]2[C@@H]1N2C UZUUQCBCWDBYCG-DQRAMIIBSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000035357 Focal Infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000521327 Streptomyces caespitosus Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive acylerte mitosener.
Foreliggende oppfinnelse vedrSrer en analogifreargangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive og nye derivater av mitomyciner ved reduktiv acylering av mitomyciner og mitosener hvor disse nye derivater har den generelle formel:
hvor X" er -OCH^, -NHCOR eller -OCOR, R er CH^, og Z er H eller CH^.
I 1956 ble mitomycin A og mitomycin B, forbindelser som har anti-tumorvirkning såvel som antibakteriell virkning, isolert av Hata et al. fra et kulturmedium bestående av Streptomyces caespitosus. Deretter isolerte Wakagi et al. mitomycin C fra et kulturmedium av de samme mikroorganismene. Det er kjent at mitomycin C, som også har anti-tumor og antibakterielle virkninger, er et av de mest virksomme av. de kjente anti-tumorst.of f ene. Dets kliniske utnyttelse er imidler-tid begrenset på grunn av dets relativt hoye toksistet. Derfor, som fremhevet på side 687 i "Merck Index", I96O, har mitomycin C hoved-sakelig blitt brukt mot langt fremskredne ondartede svulster.
Det er et onskemål innen det ovenfor nevnte område å fremstil-le nye terapeutisk nyttige forbindelser som bevarer fordelene til mitomycinene, spesielt de til mitomycin C, det vil si terapeutisk nyttige forbindelser som har mitomycinenes anti-tumor- og antibakterielle virkninger, men som ikke innehar disses ulemper, og således har en slik redusert toksisitet at stoffenes muligheter i hoy grad utvides.
Ved foreliggende oppfinnelse fremstilles nye acylerte mitosener som blant annet er nyttige for de formål hvor f.eks. mitomycin C benyttes, og som virker vesentlig på samme måte, men er ikke skade-lige på grunn av toksisitet.
Den kjemiske struktur til mitomycinene er:
hvor X, Y og Z har folgende betydninger:
Folgende mitomycinderivater er også kjente:
I formel III)representerer R et aromatisk eller alifatisk hydro-karbonradikal, som kan være substituert eller usixbstituert ; i formel II og III'er X' OCHo, NH2 eller OH, og Z er CH^ eller H. Disse mitosenene (II) og (III) kan fremstilles fra de tilsvarende mitomyciner som folger:
De nye forbindelsene IV (mitosener) fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse ved reduktiv acylering av de tilsvarende forbindelser med formlene I, II og III.
Når, ifolge foreliggende oppfinnelse, en forbindelse med formelen.I, II eller III utsettes samtidig for et acyleringsmiddel
og et kjemisk reduksjonsmiddel i pyridin, eller utsettes for katalytisk hydrogenering i opplosning i en bianding av et acyleringsmiddel og pyridin, finner det sted en reduktiv acylering i overensstemmelse med fSigende reaksjonsskjerna:
og
R = CH^
X = OCH^eller NH2
X'= CH^O, NH2eller OH
X" = OCH^, NHCOR eller OCOR
Y = OH eller OCH^
Z = H eller CH^
hal = Cl eller Br
Den reduktive acylering ifolge foreliggende oppfinnelse inn-befatter spaltingen av aziridinringen når det gjelder utgangsforbind-elsene I og II.
Acyleringsmidlet er et syreanhydrid eller ,et syrehalogenidi Ved fremgangsmåten foretrekkes eddiksyreanhydrid og acetylklorid, hvorved acetylgruppen inn-fores.
Kjemiske reduksjonsmidler er de såkalte moderate reduksjons- ' midler som f.eks. natriumhydrosulfit, skjont sink foretrekkes i dette henseende. I tilfelle av katalytisk reduksjon kan hvilke som helst av de konvensjonelle hydrogeneringskatalysatorene benyttes, f.eks. platinaoksyd, rodiumoksyd, Raney nikkel o.l., men palladium-på-karbon foretrekkes.
Reaksjonene som ble vist i det foregående reaksjonsskjema utfores fortrinnsvis i et opplosningsmiddel, som f.eks. pyridin.
Når hydrogen benyttes som reduksjonsmiddel, holdes reaksjonen i gang inntil ett mol hydrogen er blitt adsorbert per mol utgangsfor-bindelse.
Reaksjonsblandingen lages i samsvar med de nedenunder folgende eksempler.
På de vedlagte tegninger viser:
Fig. 1 det infrarode absorbsjonsspektrum av produktet fra den reduktive acylering av l-hydroksy-2-amino-7-hydroksy-mitosen (jfr. eksempel 1), og
fig. 2 viser det infrarode absorbsjonsspektrum av produktet fra den reduktive acylering av l-dehydroksy-2-metyl-amino-7-metoksy-mitosen (jfr. eksempel 2).
Folgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse og viser typiske foretrukne utforelser. I disse eksemplene står vektdeler i forhold til volumdeler som gram til milliliter.
Eksempel 1
500 vektdeler l-hydroksy-2-amino-7-hydroksy-mitosen opploses
i 10 volumdeler eddiksyreanhydrid og 10 volumdeler pyridin som er tilsatt 500 vektdeler sinkpulver. Blandingen blir kraftig omrort i is. Den resulterende fargelose opplosning filtreres for å fjerne sink. Filtratet konsentreres under forminsket trykk (lmm Hg) og resten opploses i etylacetat og deretter ristes oppløsningen i vann. Etylacetat-oppløsningen dehydratiseres deretter med Glauberfs salt, og utsettes for silisiumdioksydgel-kromatografi. Hovedfraksjonen elueres forst med aceton-etylacetat (2:1). 350 vektdeler fargelose soyleformede krystaller dannes ved å konsentrere eluatet under forminsket trykk.
Analyse:<C1>4H12°6N3^CH3C0)5C24H27°<1>1<N>3
Teori: C 54-03; H 5.10; N 7-88
Funnet: C 53-76; H 5.02; N 7.75
Det infrarode absorbsjonsspektrum dannet ved bruk av Nujol er vist i fig. 1.
Eksempel 2
500 vektdeler la-metyl-7-metoksy-aziridinomitosen opploses i 10 volumdeler eddiksyreanhydrid og 100 volumdeler pyridin. 30 vektdeler palladium-karbon (inneholdende 5 vektprosent palladium) suspen-deres i den resulterende opplosning, og gassformig hydrogen bobles gjennom ved romtemperatur (ca. 20° til 35°C). Når 1 mol hydrogen er absorbert, filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren. Filtratet konsentreres under forminsket trykk og renses ved hjelp av silisiumdioksydgel-kromatografi på samme måte som beskrevet i eksempel 1. 170 vektdeler fargelose nåler dannes.
Analyse: C24H29°10<N>3
Teori: C 5548; H 5.67; N 8.09
Funnet: C 55-20; H 5.6O; N 8.20.
Det infrarode absorbsjonsspektrum dannet i nujol er vist i fig- 2.
Eksempel 3
500 vektdeler mitomycin B opploses i 10 volumdeler eddiksyreanhydrid og 10 volumdeler pyridin til hvilket det er tilsatt 300 vektdeler palladiumkarbon. Hydrogenering og silisiumdioksydgel-kromato-
grafi utfores på samme måte som beskrevet i eksempel 2. Det således oppnådde produkt er identisk med det som ble dannet i eksempel-2.
Forbindelsene IV fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse, inhiberer veksten av en mengde forskjellige mikroorganismer, innbe-fattet folgende:
Staphylococcus aureus
Sarcina lutea
Bacillus subtilis
Salmonella typi
Shigella flexneri
Klebsiella pneumoniae
Proteus vulgaris
Escherichia coli
Bacillus pyocyaneus
Vibrio comma
Mycobacterium tuberculosis
Streptococcus haemolyticus
Streptococcus faecalis
Diplococcus pneumoniae
Cyronebacterium diphtheriae
Farmakologiske undersokelser av de anti-tumor (neoplastik) egenskapene til de nye forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse ved bruk av konvensjonelle metoder med Ehrlich ascites, Hirosaki sarcoma og sarcoma l80, i forsoksdyr, ga dessuten + eller ++ resultater og fastslo dermed effektiviteten til forbindelsene i dette henseende.
I likhet med mitomycin C er de nye acylerte mitosenene (IV) fremstilt ifolge oppfinnelsen, nyttige in vitro som antiseptiske midler, dvs. til desinfisering, og er også nyttige i bekjempelsen av
fokale infeksjoner som skyldes patogene bakterier, f.eks. i tilfelle av staphylodermatitis og lignende, og i denne forbindelse kan de acylerte mitosenene anvendes fokalt eller administreres invortes (f.eks. oralt). De fremstilte nye forbindelsene virker også i likhet med mitomycin C lindrende og kan fremkalle mer eller mindre forlenget bedring når det gjelder morbide tilstander i de tilfeller hvor mitomycin C har blitt benyttet hittil, og hjelper i disse tilfeller til å minske smerten.
I den nedenfor angitte tabell illustreres den terapeutiske virkning med hensyn til utryddelse av Ehrlich ascites samt toksisi-tetene for forbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse.
Den i tabellen viste bedommelse med hensyn til utryddelse av Ehrlich ascites representerer in vitro effekten og denne ble bestemt ved hjelp av Miyamura<*>s agar-diffusjonsmetode.
En suspensjon av Ehrlich ascites inokuleres på overflaten av en agar-plate som inneholder et pepton, glukose, natriumklorid, di-natriumhydrogenfosfat og agar samt 10% storfeserum. En liten plate som på forhånd er blitt nedsenket i en opplosning av forbindelsen som skal undersokes i en konsentrasjon på 1 mg/ml,, anbringes på agarplatens overflate ved begynnelsen av inokuleringen.
Diameteren til en "blå sirkel" som kommer til syne rundt den
lille platen, på agarplatens overflate, måles.
Ved denne bestemmelse anvendes den nedenfor angitte ligning ifolge diffusjonsteorien for antibiotika som angitt i Journal of Antibiotics, Ser. B. 6: 93, f 1953^ > og Antibiotics and Chemotherapy 3, 903 (I963):
d/a = a log Ca/C+1
hvor d er diameteren til den ovenfor omtalte sirkel, a er diameteren til den lille platen, Ca er konsentrasjonen for opplosningen av forbindelsen i den lille platen, C er den minste inhiberende konsentrasjon for forbindelsen, og a er en konstant. Logaritmen til den kjemo-
terapeutiske koeffisient kan derfor avledes fra en LD^Q-verdi og en diameterverdi for den sirkelformede inhibering, som folger:
log(LD50/C) = log LD50+ (d/a-1)
Folgende bedommelsesskala anvendes:
Forsøksresultatene som er oppnådd ved hjelp av den ovenfor angitte in vitro metode har god korrelasjon med de virkelige in vivo forsoksresultater.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive acylerte mitosener med den generelle formel:hvor X" er -OCH^ , -NHCOR eller -OCOR, R er CH^ , og Z er H eller CH^ , karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel:hvor X er -OCH^ eller -NH2 , Y er -OH eller -OCH^ , og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, eller b) en forbindelse med den generelle formel:hvor X' er -OCH^ , -NH2 eller -OH, og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, ellerc) en forbindelse med den generelle formel:hvor X' og Z har den samme betydning som angitt ovenfor, utsettes for reduktiv acylering med en forbindelse med formelen: (RCO)2 0 eller RCO.hal hvor hal er klor eller brom og R har den samme betydning som angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6280664 | 1964-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO119275B true NO119275B (no) | 1970-04-27 |
Family
ID=13210932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO160317A NO119275B (no) | 1964-11-07 | 1965-11-03 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE27384E (no) |
| BE (1) | BE671904A (no) |
| BR (1) | BR6574623D0 (no) |
| CH (1) | CH465613A (no) |
| DE (1) | DE1570046A1 (no) |
| DK (1) | DK115115B (no) |
| FR (2) | FR1550958A (no) |
| GB (1) | GB1091096A (no) |
| NL (1) | NL6514382A (no) |
| NO (1) | NO119275B (no) |
| SE (1) | SE305217B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523411A (en) * | 1994-03-14 | 1996-06-04 | Rutgers University | Synthesis of mitomycin and its analogs |
-
1965
- 1965-11-03 CH CH1516065A patent/CH465613A/fr unknown
- 1965-11-03 NO NO160317A patent/NO119275B/no unknown
- 1965-11-04 GB GB46763/65A patent/GB1091096A/en not_active Expired
- 1965-11-05 BE BE671904D patent/BE671904A/xx unknown
- 1965-11-05 NL NL6514382A patent/NL6514382A/xx unknown
- 1965-11-05 SE SE14322/65A patent/SE305217B/xx unknown
- 1965-11-05 BR BR174623/65A patent/BR6574623D0/pt unknown
- 1965-11-06 DK DK571765AA patent/DK115115B/da unknown
- 1965-11-06 DE DE19651570046 patent/DE1570046A1/de active Pending
- 1965-11-08 FR FR1550958D patent/FR1550958A/fr not_active Expired
-
1966
- 1966-02-05 FR FR48578A patent/FR5204M/fr not_active Expired
-
1969
- 1969-12-31 US US27384D patent/USRE27384E/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE305217B (no) | 1968-10-21 |
| BR6574623D0 (pt) | 1973-08-07 |
| CH465613A (fr) | 1968-11-30 |
| GB1091096A (en) | 1967-11-15 |
| NL6514382A (no) | 1966-05-09 |
| BE671904A (no) | 1966-03-01 |
| DE1570046A1 (de) | 1970-02-12 |
| DK115115B (da) | 1969-09-08 |
| FR1550958A (no) | 1968-12-27 |
| USRE27384E (en) | 1972-06-13 |
| FR5204M (no) | 1967-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5079233A (en) | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same | |
| Evans et al. | Synthesis of antibacterial p-quinols from marine sponges. Synthetic applications of" masked" quinones | |
| Moore et al. | Azaserine, synthetic studies. I | |
| Shimojima et al. | (Studies on AI-77s, microbial products with pharmacological activity) structures and the chemical nature of AI-77s | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| RU2100351C1 (ru) | Производные пиридонкарбоновой кислоты и композиция на их основе | |
| SU1036251A3 (ru) | Способ получени антибиотика @ -15003 @ -3 | |
| US3784541A (en) | Polyamine compounds and methods for their production | |
| NO119275B (no) | ||
| US3976667A (en) | Steffimycinone, 7-deoxysteffimycinone and derivatives | |
| US4360665A (en) | 4"-N-(Substituted)-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor | |
| EP0095355A1 (en) | Substituted o-phenylenediamine compounds | |
| Michael | Studies in the biochemistry of micro-organisms. 79. Fuscin, a metabolic product of Oidiodendron fuscum Robak. Part 1. Preparation, properties and antibacterial activity | |
| Hall et al. | Structure-activity relationships of synthetic antibiotic analogs of anisomycin | |
| US3583972A (en) | N-dealkylation of cyclic tertiary amines | |
| US3429894A (en) | Acylated mitosenes | |
| CN116234808A (zh) | 具有抗菌活性的化合物 | |
| US5387703A (en) | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline | |
| RU2667906C1 (ru) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью | |
| US3970643A (en) | 5"-Amino-3',5"-dideoxybutirosin A and derivatives | |
| Perlman et al. | MICROBIAL PRODUCTION OF VITAMIN B12 ANTIMETABOLITES. IN 5-HYDROXY-L-ARGININE FROM BACILLUS CEREUS 439 | |
| Nishimura et al. | Syntheses of coriolin, 1-deoxy-1-ketocoriolin and 1, 8-dideoxy-1, 8-diketocoriolin from coriolin B | |
| US4103082A (en) | Aminocyclitol derivatives and process for producing the same | |
| Urakawa et al. | Preparation and biological activities of 10-decarbamoyloxy-9-dehydromitomycin B and its analogs | |
| JPS6287598A (ja) | Ｎ−グリコリルノイラミン酸誘導体 |