NO118812B

NO118812B -

Info

Publication number: NO118812B
Application number: NO164451A
Authority: NO
Inventors: W Johnson
Original assignee: Weather Seal Inc
Priority date: 1965-09-17
Filing date: 1966-08-26
Publication date: 1970-02-16
Also published as: DK115008B; SE305610B; BE686864A; DE1584025A1; NL6610099A; GB1089605A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av et legemiddel i form av runde perler. Procedure for the manufacture of a medicinal product in the form of round beads.

Foreliggende oppfinnelse angår den i The present invention relates to the i

og for seg kjente fremgangsmåte ved fremstilling av et legemiddel i form av perler and a method known per se for the production of a medicinal product in the form of beads

hvor legemidlet oppløses eller dispergeres where the drug is dissolved or dispersed

i en oppløsning av et svellende kolloid og in a solution of a swelling colloid and

derpå i varm tilstand gjennom luft dråpevis then in a warm state through air drop by drop

tilføres et forholdsvis høyt væskebad, i hvilket kolloidet stivner, hvorved legemidlet is added to a relatively high liquid bath, in which the colloid solidifies, whereby the medicine

fåes i form av runde perler. Det nye ved available in the form of round beads. The new wood

oppfinnelsen består i å skaffe perler av the invention consists in obtaining pearls from

nøyaktig rund form og dette oppnås ifølge exact round shape and this is achieved according to

oppfinnelsen ved at temperaturen oventil i the invention in that the temperature above i

badet holdes på en verdi som i det vesentlige tilsvarer oppløsningens eller dispersjonens temperatur og holdes suksessivt the bath is maintained at a value which substantially corresponds to the temperature of the solution or dispersion and is maintained successively

synkende i retning nedover, slik at væskedråpene under sin passasje gjennom den descending in a downward direction, so that the drops of liquid during their passage through it

varmere øvre del av badet antar kuleform The warmer upper part of the bath assumes a spherical shape

og deretter stivner i den kaldere nedre del and then solidifies in the colder lower part

av badet. Avhengig av det anvendte lege-middels konsistens og oppløselighetsegen-skaper kan fremgangsmåten varieres etter of the bathroom. Depending on the consistency and solubility properties of the drug used, the method can be varied accordingly

flere alternativer som i det følgende skal several options which in the following shall

forklares nærmere. is explained in more detail.

Først tilberedes f. eks. som i og for seg First prepare e.g. as in and of itself

kjent en vannoppløsning av et svellende known a water solution of a swelling

kolloid, som gelatin, agar-agar, gummi, colloid, such as gelatin, agar-agar, gum,

acacia, pektin, stivelse, tragant, kasein acacia, pectin, starch, tragacanth, casein

m. fl., disses nedbrytningsprodukter eller etc., their breakdown products or

blandinger av disse stoffer. Doseringen kan mixtures of these substances. The dosage can

derved gjøres slik at man får en kolloidal thereby making a colloidal

oppløsning, som er flytende ved forhøyet solution, which is liquid at elevated

temperatur, men fast ved normal temperatur. Til denne kolloidale oppløsning, f. eks. temperature, but firm at normal temperature. For this colloidal solution, e.g.

gelatinoppløsning, kan, hvis ønskes, settes gelatin solution, can, if desired, be put

plastiseringsmiddel, såsom glykose, sorbitt, plasticizer, such as glucose, sorbitol,

etylenglykol, honning, sirup o.l. i en mengde ethylene glycol, honey, syrup etc. in a quantity

som er avveiet, slik at sluttproduktet får which is weighed, so that the final product gets

ønsket hårdhet. Deretter tilsettes oppløs- desired hardness. Then solvent is added

ningen en hensiktsmessig mengde av det eller de legemidler som kommer på tale. ning an appropriate quantity of the medicinal product(s) in question.

Hvis legemidlet er vannoppløselig, opp-løses det enten direkte i kolloidaloppløsnin-gen eller oppløses i et med denne blandbart oppløsningsmiddel, f. eks. vann. Foreligger legemidlet i form av en vannuoppløseiig olje, dispergeres det i kolloidaloppløsningen under effektiv omrøring til en stabil emul-sjon eller kolloidal oppløsning, idet man kan anvende emulgatorer, så som lecitin, tween m. fl. Man kan også hvis ønskes blande legemidlet med en olje og siden dis-pergere blandingen. Ved anvendelse av et fast og vannuoppløseiig legemiddel kan det oppløses i en hensiktsmessig olje og opp-løsningen dispergeres i kolloidoppløsningen eller også dispergeres direkte i fast, til-strekkelig finfordelt form, hvilket sist-nevnte også skjer hvis det er tale om et fast, helt uoppløselig legemiddel. Oppløsningen kan videre tilsettes et eller flere aseptiske midler, f. eks. nipagin, med smakkorrigens, så som peppermynte-eller sitronolje, og farges på ønsket måte. If the medicine is water-soluble, it is either dissolved directly in the colloidal solution or dissolved in a solvent that can be mixed with it, e.g. water. If the medicine is in the form of a water-insoluble oil, it is dispersed in the colloidal solution under effective stirring to form a stable emulsion or colloidal solution, as emulsifiers such as lecithin, tween etc. can be used. If desired, you can also mix the medicine with an oil and then disperse the mixture. When using a solid and water-insoluble drug, it can be dissolved in a suitable oil and the solution dispersed in the colloid solution or dispersed directly in a solid, sufficiently finely divided form, which latter also happens if it is a solid, completely insoluble drug. The solution can further be added to one or more aseptic agents, e.g. nipagin, with flavor corrector, such as peppermint or lemon oil, and colored as desired.

For å få klare perler, kan brytningsindeks To get clear beads, refractive index can

for begge fasene justeres til omtrent samme for both phases are adjusted to approximately the same

verdi, hvilket f. eks. kan skje ved at man til olj efasen setter en hensiktsmessig mengde harpiks. Det har også vist seg fordelaktig value, which e.g. can be done by adding an appropriate amount of resin to the oil phase. It has also proven beneficial

før inndryppingen i væskebadet å innstille den kolloidale oppløsnings resp. dispersjonens pH i hovedsaken til det svellende kol-loidets isoelektriske punkt. before the immersion in the liquid bath to set the colloidal solution resp. the pH of the dispersion essentially to the isoelectric point of the swelling colloid.

Deretter dryppes kolloidoppløsningen med det uoppløste resp. dispergerte legemiddel gjennom luft i en væske som ikke The colloid solution is then dripped with the undissolved or dispersed drug through air in a liquid that does not

oppløser kolloidet, f. eks. parafinolje, en annen mineral-, vegetabilsk eller animalsk dissolves the colloid, e.g. paraffin oil, another mineral, vegetable or animal

olje, et organisk oppløsningsmiddel, som ikke er blandbart med oppløsningsmidlet som anvendes for den kolloidale oppløs-ning, eller blandinger av de nevnte stoffer. Legemidlet oppløses eller dispergeres i en vannoppløsning av et cellulosederivat, f. eks. karboksymetylcellulose, som deretter dryppes inn i en vannoppløsning av en syre eller et organisk oppløsningsmiddel. Inndryppingen kan foregå ved hjelp av hvilken som helst hensiktsmessig, i og for seg kjent an-ordning for oppnåelse av en regulerbar dråpemengde, f. eks. en pumpeanordning. Kolloidaloppløsningen resp. -dispersjonen holdes ved forhøyet temperatur og ifølge oppfinnelsen skal badet først holdes hovedsakelig ved samme temperatur, som siden suksessivt senkes, slik at dråpene stivner. Dette kan gjennomføres f. eks. slik at badet har form av et vertikalt rør med forholdsvis stor høyde, idet temperaturen oventil i røret holdes høyere og synker suksessivt nedover. Ved inndryppingen antar dråpene kuleform, idet de langsomt synker nedover i den varme væske og stivner siden under bi-behold av denne form når de kommer ned i de koldere regioner. oil, an organic solvent, which is not miscible with the solvent used for the colloidal solution, or mixtures of the aforementioned substances. The drug is dissolved or dispersed in a water solution of a cellulose derivative, e.g. carboxymethyl cellulose, which is then dripped into an aqueous solution of an acid or an organic solvent. The instillation can take place by means of any suitable, in and of itself known device for achieving an adjustable amount of drops, e.g. a pumping device. The colloidal solution or - the dispersion is kept at an elevated temperature and according to the invention the bath must first be kept mainly at the same temperature, which is then successively lowered, so that the droplets harden. This can be carried out e.g. so that the bath has the form of a vertical pipe with a relatively high height, as the temperature at the top of the pipe is kept higher and drops successively downwards. When instilled, the drops assume a spherical shape, as they slowly sink down into the hot liquid and then solidify while retaining this shape when they descend in the colder regions.

De stivnede perler oppsamles siden og befris fra badvæske ved vasking med et hensiktsmessig oppløsningsmiddel, f. eks. hvis det gjelder olje, med bensin, metylenklorid, bensen, trikloretylen osv., hvoretter de tørkes. Vannet kan også fjernes fra perlene ved ekstraksjon med et hensiktsmessig vannoppløselig oppløsningsmiddel, så som aceton, metyl-, etyl-, propylalkohol, dioksan osv. For å hindre at perlene ved tørkingen kleber ved hinannen eller deformeres ved for intens tørking, kan det være hensiktsmessig ved vaskingen å la det bli tilbake en tynn film av badvæsken på perlene og først etter tørkingen fullføre vaskingen. The solidified beads are then collected and freed from bath liquid by washing with a suitable solvent, e.g. in the case of oil, with gasoline, methylene chloride, benzene, trichlorethylene, etc., after which they are dried. The water can also be removed from the beads by extraction with a suitable water-soluble solvent, such as acetone, methyl, ethyl, propyl alcohol, dioxane, etc. To prevent the beads from sticking to each other during drying or being deformed by too intense drying, it may be appropriate when washing, leave a thin film of the bath liquid on the pearls and only finish washing after drying.

De ferdige perler kan siden eventuelt drageres, idet det da, hvis ønskes kan in-korporeres ytterligere en virksom substans i dragéovertrekket. Eksempel : Fremstilling av multivitaminperler: 1140 g gelatin får svelle i koldt vann. Deretter tilsettes 1125 g stivelsessirup, 435 g glyserin, 21 g B:-vitamin, 9 g B2-vitamin, 21 g B(;-vitamin, 210 g nikotylamid, 21 g Capantotehat og 5,4 g nipagin oppløst i varmt vann. Den sammenlagte vannmengde er 2 kg. Heretter tilsettes 75 g A-vitamin palmitat, 1,5 g D.,-vitamin, 21 g E-vitamin og 16,6 g peppermynteolje oppløst i 270 g rapsolje. Blandingen omrøres godt til en homogen suspensjon er oppnådd, og holdes ved konstant temperatur under omrøring i en 50° C termostat. Gelatinoppløsningen får deretter dryppe ned i parafinolje. Para-finoljens temperatur holdes maks. ved 50° C, men senkes suksessivt nedover så den ved bunnen av parafinoljekaret bare er 20° C. Gelatindråpene synker langsomt nedover og antar rund form, mens de passerer den varme olje og stivner siden under bi-behold av denne form når de kommer nedover i de koldere regioner. Gelatinperlene befris for den største del av vedhengende parafinolje ved vasking med bensin. Perlene tørkes til passende hardhet og vaskes helt olj efrie med bensin og overtrekkes i drage-ringskjel med et lag C-vitamin og sukker-sirupbelegg. The finished pearls can then optionally be coated, since, if desired, an additional active substance can be incorporated into the coated coating. Example: Production of multivitamin pearls: 1140 g gelatin is allowed to swell in cold water. 1125 g of starch syrup, 435 g of glycerin, 21 g of vitamin B, 9 g of vitamin B2, 21 g of vitamin B, 210 g of nicotylamide, 21 g of capantotehat and 5.4 g of nipagin dissolved in warm water are then added. total amount of water is 2 kg. 75 g of vitamin A palmitate, 1.5 g of vitamin D, 21 g of vitamin E and 16.6 g of peppermint oil dissolved in 270 g of rapeseed oil are then added. The mixture is stirred well until a homogeneous suspension is obtained, and kept at a constant temperature with stirring in a 50° C. thermostat.The gelatin solution is then allowed to drip into paraffin oil. The temperature of the paraffin oil is kept at max. at 50° C, but is successively lowered downwards so that at the bottom of the paraffin oil vessel it is only 20° C. The gelatin drops slowly sink downwards and assume a round shape, as they pass the hot oil and solidify the side while retaining this shape as they descend in the colder regions. The gelatin beads are freed of the largest part of adhering paraffin oil by washing with petrol. The pearls are dried to a suitable hardness and washed completely free of oil with petrol and coated in a dragon-ring pan with a layer of vitamin C and a sugar-syrup coating.

Claims

1. Method for the production of a drug that is dispersed in a carrier substance in a dosed state where the drug is dissolved or dispersed in a solution of a swelling colloid and then in a warm state through air is added drop by drop to a relatively high liquid bath in which the colloid solidifies , whereby the medicine is obtained in the form of beads, characterized in that the temperature at the top of the bath is kept at a value which essentially corresponds to the temperature of the solution or dispersion and is kept successively decreasing in a downward direction, so that the liquid droplets during their passage through the warmer upper part of the bath assumes a completely spherical shape.

2. Method according to claim 1, characterized in that paraffin oil, another mineral, vegetable or animal oil or a water-insoluble organic solvent is used as bath liquid.

3. Method according to claims 1-2, characterized in that the drug is dissolved or dispersed in a water solution of a cellulose derivative, e.g. carboxymethyl cellulose, which is then dripped into an aqueous solution of an acid or an organic solvent.

4. Method according to claims 1-3, characterized in that the hardened beads are washed incompletely and that the bath liquid is completely removed from the beads after drying.

5. Method according to claims 1-4, characterized in that to obtain clear pearls before the immersion in the bath, the refractive index of the different phases in the drops is set to essentially the same value, e.g. by adding an oil phase in the drops an appropriate amount of resin.