NO118316B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 17-alkyl-derivater av 19-nortestosteron.

Den foreliggende oppfinnelse angår

fremstillingen av en hittil ukjent gruppe

av blodtrykksenkende og anaboliske midler

med liten androgen aktivitet, nemlig 19-nortestosteronderivater som i 17-stillingen

er substituert med en lavere alkylgruppe,

som inneholder 2—8 kullsoffatomer.

De her omhandlede forbindelser kan

gjengis av den almene struktur formel

hvor R er en lavere alkylgruppe med 2—8

kullstoffatomer, såsom en etylgruppe eller

en like eller forgrenet propyl-, butyl-,

pentyl-, heksyl-, heptyl- eller oktylgruppe.

De her omhandlede forbindelser er ver-difulle anaboliske midler, dvs. de fremmer

kvelstoffretention. De har denne virkning

ved en dosering, som kun medfører en me-get liten grad av androgen aktivitet. Det

er velkjent at testosteronpropionat er et

virksomt anabolisk middel, men denne for-bindelses kliniske nytte til dette formål

er sterkt begrenset, fordi de androgene

virkninger er uønskede hos mange pasien-ter. Ved anvendelse av de her omhandlede

forbindelser er de virksomme anaboliske

ioser så små, at langvarig inngift praktisk

talt ikke har uønskede bivirkninger.

Et annet viktig anvendelsesområde for

disse forbindelser skyldes deres virkning mot forhøyet blodtrykk, som ikke finnes hos 19-nortestosteron eller dettes 17-metyl-derivat. De her omhandlede forbindelser er særlig virksomme til overvinding av den blodtrykksforhøyelse som tilveiebringes av binyrebarkhormonet desoksykortikosteron.

Forbindelser av den her omhandlede art med særlig god aktivitet som ovenfor omtalt er slike i hvilke alkylgruppen er en etylgruppe. Også forbindelser i hvilke alkylgruppen er en propylgruppe, har særlig god aktivitet.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de omhandlede forbindelser ved at et i kjernen umettet derivat av en 17a-alkyl-19-nor-androstan-17(3-ol, i hvilken alkylgruppen har 2—8 kullstoffatomer, og som i 3-stillingen ytterligere er substituert med minst et heteroatom, til hvilket det er knyttet en kullvannstoffrest, idet umettetheten i kjernen utelukker en homoannulær ukonjugert dien, hvorhos nevnte umettethet i kjernen og den i 3-stillingen tilstedeværende gruppe tilsammen gir et atomarrangement, som ved sur hydrolyse kan omdannes til en A4-3-keton, behandles med syre i nærvær av et hydroksylholdig medium.

Ved betegnelsen «hetero» i forbindelse med det ovenfor nevnte heteroatom er det tenkt på grunnstoffer av det periodiske sy-stems grupper 5 og 6 såsom surstoff, svovel og kvelstoff. En substituent i 3-stillingen kan således f. eks. være en etoksyl- eller annen alkoksylgruppe, en etyltio- eller annen alkyltiogruppe, en benzyltiogruppe eller

Umettetheten i kjernen er begrenset til steroidmolekylets ringer A og B og kan be-stå av en enkelt dobbeltbinding, som ender i 5-stillingen, eller et konjugeret system av to dobbeltbindinger, hvorav den ene ender i 5-stillingen. Hydrolysen av en homoannulær ukonjugeret dien slik som en 17a-alkyl-3-alkoksy-2,5 (10) -østr adien-17-ol, ligger utenfor den foreliggende fremgangs-måtes rekkevidde, idet den foregår gjen-nom isomeriseringen av en 3-okso-17-alkyl-5(10)-østren-17-ol, som er gjenstand for patent nr. 95.502.

Forbindelser som kan benyttes som ut-gangsmaterialer ved hydrolysen ifølge denne oppfinnelse, innbefatter således forbindelser med en enkelt kjernedobbeltbinding, som ender i 5-stillingen, slik som 3-ketaler, 3-merkaptoler og 3-hemitioketaler, såvel-som forbindelser med to konjugerte dobbeltbindinger, av hvilke den ene ender i 5-stillingen såsom enoletere, enoltioetere og 3 -N-pyrrolidyldiener.

På grunn av de forholdsvis gode utbyt-ter som fåes ved deres fremstilling og hydrolyse, og fordi de medfører forholdsvir få uønskede bireaksjoner, anvendes enol-alkyletere og etylenketaler fortrinnsvis ved hydrolysen ifølge oppfinnelsen.

De enoletere, enoltioetere, ketaler, merkaptoler, hemitioketaler og tertiære amin-derivater, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåte, kan som i det følgende beskrevet fremstilles ved inn-føring av en egnet gruppe i 3-stillingen av 19-nortestosteron eller 19-norandrosten-dion, fulgt av innføring av 17a-alkylsub-stituenten ved reaksjon med en organisk metallforbindelse, slik som et alkylmagne-siumhalogenid eller alkyllitium.

Et typisk produkt av en sådan reak-sjonsrekke er 17a-etyl-3-etoksy-19-nor-3,5-androstadien-17-ol, som dannes som her-etter beskrevet ved addisjon av etylmagnesiumbromid til 3-etoksy-19-nor-3,5-andro-stadien-17-on. Hydrolyse av den beskyt-tende gruppe i 3-stillingen tilveiebringes da ved behandling med en syre i nærvær av et hydroksylholdig medium. Dette hy-droksylholdige medium kan være vann så-velsom slike materialer som alkoholer og karboksylsyrer, og det kan også være forbindelser som ketoner, som er i likevekt ne den tautomer, som inneholder en hy-Iroksylgruppe. Som syrer kan enten mine-■alsyrer eller organiske syrer eller blandinger herav benyttes. I alminnelighet tiltar lydrolysehastigheten med syrens styrke og

■eaksjonstemperaturen, og det er hensikts-nessig å velge sure midler og reaksjonstem-jeraturer, som vil fullføre hydrolysereak-ijonen i et rimelig kort tidsrom, mens de mn tilveiebringer en minimal dehydrati->ering av 17-hydroksylgruppen. Hydrolysen iv slike forbindelser som 3-merkaptoler og 5-hemitioketaler ved hjelp av blandinger, som danner syre under reaksjonens forløp, såsom en blanding av aceton, kadmium-sarbonat og mercuriklorid, faller likeledes .nnenfor oppfinnelsens rammer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli forklart nærmere ved hjelp av ne-Jenstående utførelseseksempler, i hvilke ie nevnte deler er vektdeler medmindre an-iet er angitt.

Eksempel 1.

19-Nor-4-androsten-3,17-dion («Journal of the American Chemical Society», 75, 5366 (1953)) omdannes til 3-etoksy-19-nor-3,5-androstadien-17-on («Journal of the American Chemical Society» 76, 4093

(1954)). En omrørt oppløsning av 6 deler av

lenne enoleter i 70 deler vannfri eter behandles ved gradvis tilsetning av en eterisk oppløsning av 50 deler etylmagnesiumbromid. Reaksjonsblandingen holdes under tilbakeløpskjøling i 2 timer ved tilføring av varme utefra, såvidt det er nødvendig, hvorpå den uthelles i isvann og gjøres utpreget sur ved tilsetning av saltsyre. Det tilsettes tilstrekkelig metanol til dannelse av en enkeltfaseoppløsning, og denne syrnede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer, hvoretter den konsentreres under forminsket trykk, inntil stør-stedelen av metanolet og eteren er fjernet. Den tilbakeværende vandige suspensjon ekstraheres gjentagne ganger med eter, og de kombinerte eteriske ekstrakter vaskes med flere porsjoner vann, hvorpå de tør-res og konsentreres under forminsket trykk. Når den rest som blir tilbake ved bortdampning av eteren, omkrystalliseres av en blanding av aceton og petroleter,

fås det 17-etyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 140—141° C.

Når det i stedet for etylmagnesiumbromid ved denne fremgangsmåte anvendes 60 deler propylmagnesiumbromid, fås det 17-propyl-19-nortestosteron som smelter ved ca. 120—122° C.

Eksempel 2.

Såvidt mulig gjennomføres alle de føl-gende operasjoner opp til sluttproduktets isolasjon i en kvelstof f atmosfære til for-minskelse av de følsomme mellomproduk-ters spaltning til et minimum.

En blanding av 10 deler 19-nor-4-an-drosten-3,17-dion, 880 deler benzen og 10 deler pyrrolidin oppvarmes ved kokepunk-tet i en time i en reaksionsbeholder, som er utstyrt med en vannlås som kontinuerlig fjerner vann fra de kondenserte damper og hindrer dette i å vende tilbake til reaksjonsbeholderen. Deretter tilsettes det ca. 0,1 del p-toluen-sulfonsyre-monohydrat, og blandingen holdes under tilbakeløps-kjøling, inntil det ikke lenger samles vann i vannlåsen. Derpå vaskes reaksjonsblandingen med 3 små porsjoner vann, som inneholder spor av pyridin, hvoretter den organiske fase fraskilles og konsentreres til ca. 5 pst. av sitt opprinnelige volum under forminsket trykk. Inndampningsresten som inneholder en 3-(N-pyrrolidyl)-19-noran-drostadien-17-on, oppløses i vannfri eter. Det tilsettes en eterisk oppløsning av 75 deler etylmagnesiumbromid og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter helles blandingen i isvann og den gjøres utpreget sur ved tilsetning av saltsyre. Den omrøres ved værelsetemperatur i 16 timer, hvoretter den eteriske fase skilles fra og forenes med eterekstrakter av den tilbakeværende vandige væske. De samlede eterekstrakter vaskes med 3 små porsjoner vann og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Rensning av inndampningsresten ved omkrystallisasjon av en blanding av aceton og petroleter gir 17-etyl-19-nortestosteron som smelter ved ca. 140—141° C.

Eksempel 3.

10 deler 19-nortestosteron omdannes til etylenketalet ved oppvarmning med 270 deler benzen, 2,5 deler etylenglykol og 0,1 del p-toluensulfonsyre-monohydrat i en reaksjonsbeholder, som er utstyrt med en vannlås som kontinuerlig frerner vann fra de kondenserte damper og hindrer det i å vende tilbake til reaksjonsbeholderen. Blandingen holdes under tilbakeløpskjø-ling i 24 timer, hvoretter benzenet fjernes ved destillasjon under forminsket trykk, og resten omkrystalliseres av metanol som inneholder ca. 1 pst. pyridin. 5 deler av dette rensede etylenketal oppløses ved oppvarmning med 150 deler pyridin, hvoretter oppløsningen avkjøles til stuetemperatur og gradvis settes til et oksydasjonsmiddel, som er fremstilt ved forsiktig tilsetning i små porsjoner av 7 deler kromtrioksyd til 70 deler pyridin. Reaksjonsblandingen rys-tes godt og stilles hen ved stuetemperatur i 4 timer. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med ca. 10 ganger sitt volum vann, hvorpå den ekstraheres gjentagne ganger med porsjoner av en 50 volumprosent opp-løsning av benzen i eter. Det materiale som er uoppløselig i hver faste, fjernes ved filtrering og kasseres, hvorhos det samlede organiske ekstrakt vaskes med 3 små porsjoner vann og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Rensning av inndampningsresten ved omkrystallisasjon av metanol, som inneholder en liten mengde pyridin, gir norandrostendion-3-etylen-monoketal. En oppløsning av 3 deler av denne forbindelse og 32 deler etylmagnesiumbromid i vannfri eter oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvorpå den helles ut i isvann og gjøres utpreget sur ved tilsetning av saltsyre. Den syrnede blanding omrøres i 2 timer ved værelses-temperatur, hvorpå eterfasen fraskilles og forenes med eterekstrakter av resten av blandingen. Til sikring av en fullstendig hydrolyse av etylenketalet oppløses den rest som blir tilbake etter destillasjon av eter-ekstrakten påny i 80 pst.'s eddiksyre, og oppløsningen oppvarmes i en time til 90— 100° C, hvorpå den under forminsket trykk inndampes til et lite volum. Resten fortynnes med vann og ekstraheres med adskillige porsjoner eter. Den samlede eterekstrakt vaskes med fortynnet natriumbi-karbonatoppløsning og med adskillige porsjoner vann, hvorpå den under forminsket trykk inndampes til tørrhet. Rensning av inndampningsresten ved omkrystallisasjon av en blanding av aceton og petroleumseter gir 17-etyl-19-nortestosteron som smelter ved ca. 140—141° C.

Eksempel 4.

19-Nor-4-androsten-3,17-dion i en mengde på 8 deler omdannes til et 3-etylenketal ved oppvarmning under delvis til-bakeløpskjøling i 5 timer med 150 deler renset 2-metyl-2-etyl-l,3-dioksolan (ety-lenketanet av butanon), som er befridd for

etylenglykol ved effektiv fraksjonering og 0,2 deler p-toluensulfonsyre-monohydrat.

Under den delvise tilbakeløpskjøling sam-

les en destillatfraksion på ca. 100 deler,

som kasseres. Derpå avkjøles reaksjonsblandingen og den fortynnes med benzen,

hvoretter den vaskes med fortynnet na-triumbikarbonatoppløsning og med adskil-

lige porsjoner vann. Den organiske fase fraskilles og inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Rensning av inndampningsresten ved krystallisasjon av meta-

nol, som innneholder spor av pyridin, gir et norandrostendion-3-etylen-monoketal.

En oppløsning av 3 deler av denne for-

bindelse og 32 deler etylmagnesiumbromid i vannfri eter oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 3 timer, hvoretter den helles ut i isvann og gjøres utpreget sur ved til-

setning av saltsyre. Den syrnede blanding omrøres 2 timer ved værelsetemperatur,

hvorpå eterfasen fraskilles og forenes med eterekstrakter av resten av blandingen.

Til sikring av fullstendig hydrolyse av etylenketalet oppløses den rest som blir til-

bake etter eterekstraktens destillasjon,

påny i 80 pst.'s eddiksyre, og oppløsningen oppvarmes en time ved 90—100° C, hvorpå

den inndampes til et lite volum under for-

minsket trykk. Resten fortynnes med vann og ekstraheres med adskillige porsjoner eter. Den samlede eterekstrakt vaskes med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og med adskillige porsjoner vann, hvorpå den under forminsket trykk inndampes til tørrhet. Rensning av resten ved omkrystal-

lisasjon av en blanding av aceton og petroleumseter gir 17-etyl-19-nortestosteron,

som smelter ved ca. 140—141° C.

Eksempel 5.

En oppløsning av 5 deler 19-nortesto-

steron i 88 deler benzen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 8 timer med 10 deler (3-merkaptoetanol og 1 del p-toluensulfon-syremonohydrat. Reaksjonsblandingen av-

kjøles og vaskes med fortynnet natrium-karbonatoppløsning og med adskillige por-

sjoner vann. Den organiske fase fraskilles og konsentreres til tørrhet under formin-

sket trykk. Rensning av inndampningsres-

ten ved gjentatt krystallisasjon av meta-

nol, som inneholder spor av pyridin, gir 19-nortestosteron-3-etylen-hemitioketal. 2 de-

ler av dette etylen-hemitioketal oppløses i 70 deler varmt pyridin. Oppløsningen av-

kjøles til stuetemperatur og settes gradvis til et oksydasjonsmiddel, fremstilt ved om-

hyggelig tilsetning i små porsjoner av 2

deler kromtrioksyd til 20 deler pyridin. Re-

aksjonsblandingen ristes godt og henstil-

les ved stuetemperatur i 4 timer. Deretter fortynnes reaksjonsblandingen med ca. 10

ganger sitt volum vann, og den ekstraheres flere ganger med porsjoner av en 50 volum-

prosents oppløsning av benzen i eter. Det materiale som er uoppløselig i hver fase,

f<ernes ved filtrering og kasseres og den samlede organiske ekstrakt vaskes med 3

små porsjoner vann samt inndampes til tørrhet under forminsket trykk. Rensning av resten ved omkrystallisasjon av meta-

nol, som inneholder en liten mengde pyri-

din, gir et norandrostendion-3-etylen-mo-nohemitioketal. En oppløsning av 1 del av denne forbindelse og 10 deler etylmagnesiumbromid i vannfri eter oppvarmes un-

der tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvoretter den helles ut i isvann og gjøres utpreget sur ved tilsetning av saltsyre. Den syr-

nede blanding omrøres to timer ved stuetemperatur, hvorpå eterfasen fraskilles og forenes med eterekstrakter av resten av blandingen. Den rest som blir tilbake etter eterekstraktens destillasjon gjenoppløses i en blanding av 125 deler etanol og 15 deler vann, hvorpå det tilsettes 3 deler konsen-

trert saltsyre. Blandingen oppvarmes un-

der tilbakeløpskjøling i 10 minutter og om-

røres ved stuetemperatur ennu i 6 timer.

Deretter nøytraliseres den med natriumbi-

karbonat, hvorpå den under forminsket trykk konsentreres til et lite volum. Res-

ten fortynnes med vann og ekstraheres med adskillige porsjoner eter. Det samlede eterekstrakt vaskes med adskillige por-

sjoner vann og inndampes til tørrhet un-

der forminsket trykk. Rensning av resten ved omkrystallisasjon av en blanding av aceton og petroleumseter gir 17-etyl-19-nortestosteron, som smelter ved ca. 140—

141° C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 17-alkylderivater av 19-nortestosteron med blodtrykksenkende og anabolisk virkning og med liten androgen aktivitet, karakteri-

sert ved at et i kjernen umettet derivat av 17a-alkyl-19-norandrosten-17|3-oI, i hvilken alkylgruppen har 2—8 kullstoffatomer, og som i 3-stillingen ytterligere er substituert med minst et heteroatom, fortrinsvis surstoff, svovel eller kvelstoff, til hvilket det er knyttet en kullvannstoffrest, idet umettetheten i kiernen utelukker en homoannulær ukonjugert dien, hvorhos nevnte umettethet i kjernen og den i 3-stillingen tilstedeværende gruppe tilsammen gir et atorriarrangement, som ved sur hydrolyse omdannes til en A4-3-keton, behandles på i og for seg kjent måte med syre i nærvær av et hydroksylholdig medium.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, ka- rakterisert ved at den forbindelse som brin- ges til reaksjon er 3-etylen-ketalet av 17a-etyl-19-nortestosteron.