NO117920B

NO117920B -

Info

Publication number: NO117920B
Application number: NO14427862A
Authority: NO
Inventors: J Sprague; E Cragoe
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-05-08
Filing date: 1962-05-07
Publication date: 1969-10-13
Also published as: DE1470019A1; DK106228C; ES277121A1; GB998809A; SE308912B; CH415650A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-f1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan] -1,1-dioxyder.

Det er kjent at visse 3,3-spirosubstituerte 7-sulfamyl-3,4-di-hydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyder har diuretiske egenskaper av samme størrelsesorden som det kjente diuretiske middel hydroklorthiazid. Dette gjelder for eksempel forbindelser som 6-klor-7-3ulfamyl-spiro-[ 1,2, 4-benz othiadiazin-3 (4H) - C5^clohexan]-l, 1-

dioxyd, 6-trifluorméthyl-7-sulfamyl-spiro-f1,2,4-benzothiadiazin-3(H)-cyclohexan]-l,1-dioxyd, 2'-methyl-6-trifluorméthyl-7-sulfamyl-spiro-[ 1, 2,4-benzothiadiazin-3 (4H) , 1' - cyclohexan]-l,-1-dioxyd og 3 '-methyl-6»-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1;2,-4-benzothiadiazin-3(4H), 1 *-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som er kjent fra britisk patentskrift nr. 863.474-

Det har nu overraskende vist seg at visse nært beslektede forbindelser, hvor spirosubstituenten er eh 4<1->laverealkylsubsti- tuert cyclohexylgruppe, har betydelig sterkere diuretisk virkning enn hydroklorthiazidet og de kjente .3,3-spirosubstituertp; benzo-thiadiazinforbindeiser.

Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes der således en fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-[ l, 2,|4-benzothiadiaziri-3(4H) ,1'-cyclohexan]-l,1-diqxyder av den generelle formel:

hvor ,R er klor eller trifluorarethyl, og R-^er lavere alkyl, i henhold til hvilken et 4-araino-l,3-benzendisulfonamid av den generelle formel: hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et substituert cyclohexan av den generelle formel:

hvor R-j^har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav.

Den nedenstående tabell viser en sammenligning mellom den diuretiske virkning av to av de nye forbindelser og virkningen av hydroklorthiazid og de ovennevnte fire forbindelser som er kjent fra britisk patentskrift nr. 863.474.

Dataene i tabellens hbyre spalte er hentet fra britisk patentskrift nr. 863.474, mens dataene i den venstre spalte er oppnådd ved for-sbk:utfort av patentinnehaveren. Hydroklorthiazid er gitt referanse-verdien 1. Forbindelsen 3<1->methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som har noe sterkere diuretisk virkning enn' hydroklorthiazidet og de ovrige tre kjente forbindelser som er oppfort i tabellen, er det ikke gitt data for i det britiske patentskrift. Det sees av tabellen^ at de to nye forbindelser har nesten 6 ganger sterkere virkning enn hydroklorthiazidet og likeledes langt sterkere virkning enn de,fra.det britiske patentskrift kjente forbindelser.

De nye forbindelser .'har lav toksisitet-og errderf or forlikelige med terapeutisk anvendelse. Således gir, f.eks. 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzothiadiazin-3(4H), 1 *-cycl.ohexan]-l, 1-dioxyd ved oral anvendelse på mus en ID^Q på 2,750 mg pr. kg legemavekt og ved intravenba anvendelse en LD^q på 548 mg pr. kg legemsvekt. Videre gir 4'-me.thyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[<1>,2,4-benzpthiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd ved intra-venbs anvendelse på mus en LD^q på 512 mg pr. kg legemsvekt.

De nye forbindelser er således praktisk talt ugiftige, og kan pm pnskes anvendes i meget st<~>re doser, og muligheten for at disse forbindelser skal medfore uonskede bivirkninger, er betydelig mindre enn ved anvendelse av andre diuretiske midler av benz<p>thia-diazintypen som likeledes er kjent som sikre midler ved denne form for terapi.

Dosene som gis av de nye forbindelser, varierer innen vide grenser. Således kan tabletter, piller, kapsler, pulvere og lignende inneholde fra 5 mg til 200 mg eller mer av de aktive forbindelser.

De nye 7--sulfamyl-spiro-[l,2,4-benzothiadiazin-3(4H),l'-cyclohexan]Tl,1-dioxyder fremstilles som ovenfor nevnt ved at et passende substituert 4-amino-l,3-benzendisulfonamid omsettes med et passende 4-substituert cyclohexanon eller et funksjonelt derivat av dette. Reaksjonen utfores under moderat oppvarmning. Når det er mulig, kan et overskudd ay ketonet anvendes, på grunn av dets virkning som opplbsningsmiddel, Imidlertid kan det også anvendes andre opplbsningsmidler. Blant opplbsningsmidler som ble funnet å være passende, kart nevnes dimethylfprmamid, dioxan, diethylen-glycoldimethylether og ethylenglycoldimethylether..

Når det onskes å påskynde reaksjonen, kan den katalyseres med kaliumfluprid i dimethylformamid eller med en syre som svovelsyre, methansulfonsyre, benzénsulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller andre alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer i andre medier.

Som funksjonelt derivat av det 4-substituerte cyclohexanon kan det anvendes et ketal, en enolether eller et ketimin eller en forbindelse som under de herskende reaksjonsbetingelser overfores til et sådant keton, som f.eks. hydrosulfittet eller cyanohydrinet av ketonet. Reaksjonen utfores med eller uten tilsatt opplosnings-middel og med eller uten anvendelse av en katalysator, men for-trinnsvis under oppvarmning. Dersom for eksempel et ketal eller en enolether av et sådant anvendes, utfores reaksjonen fortrinns-vis under moderat oppvarmning i nærvær av et opplbsningsmiddel samt noen få dråper av en syre som katalyserer reaksjonen. Buta-nol er et fullt ut tilfredsstillende opplbsningsmiddel, men det kan også anvendes andre alkoholer som 1-pentanol, propanol eller lignende eller en alkohol i blanding med andre opplbsningsmidler. som dioxan, diethylenglycbldiraethylether, ethylenglycoldimethylether eller lignende.

Noen' av de forbindelser som fremstilles ved analogifremgangs-måten ifblge oppfinnelsen, hydrolyseres i bemerkelsesverdig grad i varme, vandige media. Omkrystallisas joner i hvilke vann er til-stede, ble derfor utfort ved romtemperatur eller lavere tempera-turer. I alminnelighet opplbses stoffene i et organisk opplbsningsmiddel, hvorpå den erholdte opplbsning avkjbles, omrbres og tilsettes vann langsomt. Under slike betingelser utskilles produktet i mange tilfeller i krystallinsk form med hby renhet. Når det anvendes ikke vandige opplbsningsmiddel, utfores omkrystallisasjonen på konvensjonell måte under anvendelse av varme opplbsningsmidler.

De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av en del ay de nye forbindelser. I eksemplene er alle angitte smelte-punkter spaltningspunkter som er korrigert når ikke annet er angitt Den i eksemplene anvendte petrolether koker, i området 30-60°C.

Eksempel 1

Fremstilling av 4'-sek.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-ll, 2, 4- benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

6,4 g 4-Amino-6-trifluormethyl-1,3-benzendisulfonamid

(0,02 mol) og 6,1 g 4-sek.butylcyclohexanon (0,04 mol) opplbses i 25 ml dimethylformamid, og opplbsningen oppvarmes på dampbad i 48 timer. Den avkjbles derpå, hehandles med 100 ml raethanol og tilsettes deretter gradvis 300 ml vann under omrbring. Det' vandige skikt dekanteres fra, og det tilbakeværende, viskose, oljeaktige stoff tritureres med 100 ml petrolether. Det herved erholdte, faste stoff fraskilles ved filtrering og tbrres. Det opplbses derpå i 25 ml methanol, og den erholdte opplbsning behandles med noen få ml vann, hvorpå den lille mengde oljeaktig stoff som herved dannes, fjernes ved filtrering. Filtratet tilsettes langsomt 75 ml vann, hvorved man med 71 % utbytte får 4'-sek.butyl-,6-trifluprmethyl-7-sulfamyl-spirb-[ 1, 2*, 4-benzithiadiazin-3(4H) ; 1 ' - cyclohexan]-!,1-dioxyd som et rent krystallinsk produkt med smeltepunkt 231,5 - 232,5°C.

Analyse: beregnet for C-^I^F^N^O^^: . Funnet: ....

Eksempel 2

Fremstilling av 4*-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1 j2 ,-4tbenzothia--diazjnr3( 4H) , 1' T- cyclohexan]- l, 1- dioxyd

5,7 g'4-Aniin6-6-klor-l, 3-benzendisulf onamid (0,02 mol), 60 ra<l>4-methylcycl'ohéxanon og 50 mg p-toluensulfonsyre oppvarmes under tilbakelopskjbling under vannfrie betingelser i 15 minutter. Reak-sjons blandingen avkjbles derpå og helles i 450 ml petrolether. Det ovre skikt dekanteres fra, og det tilbakeværende oljeaktige stoff tritureres med petrolether. Opplbsningsmidlet dekanteres fra, og residuet behandles med 100 ml varm methanol. Der danner seg herved 2,9 g av et fast stoff som fjernes ved filtrering. Filtratet behandles med koldt vann, hvorved man får ytterligere 4 g av produktet. Det totale utbytte av■4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzo-thiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd er 6,9 g, tilsvarende

91 % av det teoretiske. Denne forbindelse opplbses i 25 ml varm 2-methoxyethanol, og opplbsningen avkjbles, omrbres og tilsettes meget langsomt koldt vann (240' ml), hvorved man med 70 %'s utbytte får 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[l,2,4-behzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd i formav store hvite krystaller med smeltepunkt 272 - 273°C

Analyse: beregnet for C^jH-^gClN-jO^^:

Eksempel 3

Fremstilling av 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]- j, 1- dioxyd

0,02 Mol 4-amino-6-klor-l,.3-benzendisulfonamid,.0,08 mol 4-methylcyclohexanon og 100 mg p-toluensulf onsyre. suspe.nd.eres 1.50 ml p-dioxan. Blandingen.oppvarmes under, tilbakelopskjbling og pmrbres med mekanisk rbreverk i 30 timer, hvorpå den erholdte opplbsning.. avkjbles og langsomt tilsettes koldt vann inntil utkrystallisas.jonen av produktet er fullstendig.,Det faste stoff oppsamles på filter og tbrres, hvorved man får 4 '-methyl-6-klor-7-sulfamyl:-spiro.-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-!,1-dioxyd.

Eksempel 4

Fremstilling av 4,-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2, 4-benzo-thiadiazin- 3( 4H) , 1 '- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid å anvende ekvimolekylære mengder av 4-amino-6-klor-l,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-methylcyclohexanon-, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 59 utbytte.. 4'-methyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-!,1-dioxyd. Denne forbindelse har etter omkrystallisasjon fra 2-methoxyethanol og vann smeltepunkt 272 - 273°C.

Analyse: beregnet for C1-jH1qC1NjO^S2:

Eksempel 5

Fremstilling av 4'-methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[ 1, 2, 4- benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Véd i stedet for det i eksempel 1 anvendte keton å anvende en ekvimolekylær mengde 4-methylcyclohexanon og gå frem i det vesentlige således som beskrevet i eksempel 1, får man med 61 <jt utbytte 4<1->methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),l'-cyclohexan]-l,1-dioxyd. Etter omkrystallisasjon fra methanol og vann smelter denne forbindelse ved 247 249°C.

Analyse: beregnet for ci4Hi8<F>3<N>3°4<S>2<:>

Eksempel 6

Fremstilling av 4'-ethyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan}- l, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-ethylcyclohexånon, oppvarme i 20 timer på dampbad og forovrig gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 56 % utbytte 4'-ethyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexanon]-1,1-dioxyd som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 248 - 249°C.

Analyse: beregnet for C^E^qCIN-j-O^S,, :

Eksempel 7

Fremstilling av 4 V-ethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3-( 4H) , 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1.anvendte keton: å bruke ekvimolekylære mengde 4-ethylcyclohexanon, oppvarme i 24 timer på dampbad og derpå gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 2g % utbytte 4 '-ethyl-6-rtrifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter flere omkrystallisasjoner fra methanol og vann smelter ved 261 - 262°C.

Analyse: beregnet for C15^<2>0^3^4^2<:>

Eksempel 8

Fremstilling av 4'-propyl-6-klor-7-sulfaaryl-apiro-[1, 2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminoberizendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis. 4-propylcyclohexanon, oppvarme i 20 timer og forovrig gå frem som beskrevet i eksempel 1, fårnan med 36 % utbytte 4'-propyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter orakrystalli-sasjon fra aceton og petrolether smelter ved 245 - 246°C.

Analyse: beregnet for C^R^ClN^O^Sg:

Eksempel 9

Fremstilling av 4 '-propyl-6-trif luormethyl-7-s.ulfamyl-sprio-[ 1, 2, 4- benzo thiadiazin- 3 ( 4H), 1.'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte keton å bruke en ekvimolekylær mengde 4-propyl-cyclohexanon og gå frem i det- veient-'lige som beskrevet i eksempel 1, får man med 82 fo utbytte' 4'-propyl- 6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H), 1' - cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra methanol og vann smelter ved 225 - 227°C

Analyse: beregnet for C-^I^FjNjO^Sg'

Eksempel 10

Fremstilling av 4 '- isopropyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[ 1,2,4-benzo-thiadiazin- 3( 4H) , 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-isopropyl-cyclohexanon, oppvarme i 72 timer pé dampbad, behandle opplbsningen med 70 ml eddiksyre og tilstrekkelig meget vann til å frembringe begynnende.krystallisasjon, får man med 53 % utbytte 4'-isopropyl-6-klor-7-sulfa-myl-sprio-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 259 - 260°C.

Analyse: beregnet for C-^H^ClNjO^Sg:

Eksempel 11

Fremstilling av 4'-butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothia-diagin- 3( 4H). 1 '- cyclohexan]-!^ 1- dloxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å hruke ekvimolekylære mengder 4-amino-6-klor-1, 3-benzendie'ulf onamid, henholdsvis 4-butylcyclohexanon og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, får man med 40 # utbytte 4'-butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[l,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 216,5 217,5°C.

Analyse: beregnet for C-^H^ClNjO^^:

Eksempel 12

Fremstilling av 4'-sek.butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo-thidiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte timinobenzendisulfon-amid å bruke en ekvimolekylær mengde -4-Hmino-6-klor-l,3-benzendisulf onamid, oppvarme i 21 timer, behandle oppløsningen med 100 ml eddiksyre og tilstrekkelig meget vann til å frembringe begynnende krystallisasjon, får man med 25 % utbytte 4'-sek.butyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-fl,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd,som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether. smtlter ved 248 - 249°C

Analyse: beregnet for C-LgH2^ClN^0^S2:

Eksempel 13

Fremstilling av 4'-tert.butyl-6-klor-7-sulfamyl-apiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3( 4H), 1'- cyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i stedet, for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendisul-fonamid og keton å bruke en ekvimolekylær mengde av 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-tert.butylcyclohexanon, oppvarme i 44 timer på dampbad og behandle oppløsningen med 200 ml eddiksyrej- får man. med 30 1> utbytte 4'-tert.butyl^6-klbr-• 7-sulfamyl-apiro-[ 1,2,4-benzothiadiazin-3(4H) > 1'.-cyclohexanJvL, 1-dioxyd som smelter ved 276 - 277°C.

Analyse: beregnet for C^gR^ClNjO^^:

Eksempel 14

Fremstilling av 4'-tert.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyi-spi:éo-[ l>2, 4- benzothladiazin- 3( 4H) , 1'- cyclohexanj- l. l- dloxyd ' ;

6,4 g. 4rAmino-6-trifluormethyl-l, 3-benzendisulf onamid ■

(0,02 mol) og. 9,3 g 4-tert.butylcyclohexanon (0,06 mol) opplOses

i 30 ml dimethylformamid, og den erholdte opplosning oppvarmest

på dampbad i 45 timer. Dens volum minskes derpå til 15 ml og den blandes med 100 ml ether. Opplosningen i ether ekstraheres med 50 ml 10 $-ig vandig natriumhydroxydopplosning. Etter noytrali-

sasjon av den alkaliske opplbsning med 6N saltsyre får ma;ri méd i;

69 % utbytte 4'-tert.butyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzo thiadiazin-3 (4H) , 1' -cyclohexan]-l, 1-d ioxyd som, etter omkrystallisas jon fra aceton og petrolether f -'smelter ved 252,5-254°C

Analyse: beregnet for C-^^^F^N-jO^^'

Eksempel 15

Fremstilling av 4'-isopentyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin- 3( 4H) , 1 '- ey. clohexan]- ltl- dioxyd - ■-

Ved i stedet for det i eksempel 1 anvendte aminobenzendi-sulfonamid og keton å bruke ekvimolekylære mengder av 4-amino-6-klor-1,3-benzendisulfonamid, henholdsvis 4-isopentylcyclohexanon, oppvarme i 18 timer på dampbad og behandle opplbsningen med 80 ml eddiksyre og derpå med 375 ml vann, får man med 39 1° utbytte 4'-isopentyl-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd, som etter omkrystallisasjon fra ethanol og vann smelter ved 240 - 242°C.

Analyse: beregnet for C-^H^ClN^O^Sj:

Bkseapel 16 \\ ;\ y-

Frematilling av 4'-(1,l-dimethylpropyl-6-klor-7-3ulfarayl-spiro-[ l, 2f 4- bangothiadlazln- 3( 4H) .^- oyclohexan]-!, 1- dioxyd

Ved i atedatfor'det i eksempel 1 anvendte aminobenzendisul-fonamid og.katon å bruke akvimolékylare mengder 4-amino-6-klor-1,3-banaan.diaulf onåmid, henholdsvis 4-(!,1-dimethylpropyl)-cyclohexanon, oppvarme i 24-timer på dampbad^behandle med 100 ml eddiksyre og derpå-med vann til begynnende krystallisasjon, får man med 34 % utbytte 4'-(l,l-dimethylpropyl)-6-klor-7-sulfamyl-spiro-[1,2,4-bénzbthiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,1-dioxyd,- som etter omkrystallisasjon fra aceton og petrolether smelter ved 262-263°C

Analyse: beregnet for ci7H26C1N3°4S2:

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-sulfamyl-spiro-[],2,4-benzothiadiazin-3(4H),1'-cyclohexan]-l,l-dioxyd av den generelle formel:

hvor R er klor eller trifluormethyl, og R-^ er lavere alkyl, karakterisert ved at et 4-amino-l,3-benzendisulfon amid av den generelle formel:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et substituert cyclohexanon av den generelle formel:

hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav.