NO115569B

NO115569B -

Info

Publication number: NO115569B
Application number: NO154322A
Authority: NO
Inventors: A Klein
Original assignee: Chem Prestressed Concrete
Priority date: 1963-08-08
Filing date: 1964-08-08
Publication date: 1968-10-21
Also published as: CH465478A; DE1471072A1; NL6409174A; GB1067858A; LU46722A1; AT272927B; ES302921A1; DE1302478B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nitrofenyl-acylamido-diol-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av 1-nitro-f enyl-2-acylamidopropan-1,3 -diolderivater

med den generelle formel

i hvilken Ri betegner vannstoff, halogen, et lavere alkylradikal eller et lavere alkok-syradikal. Med uttrykket «acyl» ' som det brukes her menes karbonsyre-acylradikaler som lavere alifatiske acyl-, halogenerte lavere alifatiske acyl-, umettede lavere alifatiske acyl-, etersubstituerte lavere alifatiske acyl-, benzoyl-, halogenerte benzoyl-, nitrerte benzoyl-, alkylerte benzoyl-, aralifatiske acylradikaler og lignende radi-kaler. Av den følgende beskrivelse vil det være klart for fagmannen at både utgangs-materialene og produktene i fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen eksisterer i strukturelle eller diastereoisomere modifi-kasjoner såvel som i optisk isomere modi-fikasjoner. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser i den «pseudo»-diastereoisomere modifikasjon til forskjell fra den «regulære» diastereoisomere modifikasjon. Gruppene på de to asymmetriske kullstoff - atomer i slike pseudo-diastereoisomere har samme romlige konfigurasjon som gruppene på de to asymmetriske kullstoffato-mer i pseudoefedrin og treose. På grunn av vanskelighetene ved å vise disse strukturelle forskjelligheter i grafiske formler vil de vanlige strukturformler bli brukt i denne beskrivelse og patentpåstan-dene og det vil bli anbragt en betegnelse under eller til siden for formlen for å vise forbindelsens særlige strukturelle og op-tiske konfigurasjon. Når betegnelsen <n|)-form» brukes skal formlen tolkes generelt, dvs. den betyr både den l-ip-isomere og den d-\|j isomere adskilt, såvel som den rasemiske blanding. En slik formel betyr altså ikke bare den optisk rasemiske blanding. Ifølge oppfinnelsen fremstilles 1-nitrofenyl-2-acylamidopropan-l,3-diol-derivater med den ovenfor angitte generelle formel ved at man underkaster nitrofenylsubstituerte cykliske forbindelser med den generelle formel

en lempelig hydrolyse. I denne formel har Ri den ovenfor angitte betydning og Y betegner en -SO- eller -CO-gruppe.

Den nevnte lempelige hydrolyse utfø-res i en blanding bestående av vann og et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, som metanol, etanol, iso-propanol, aceton, metyletylketon og lignende, idet man bruker enten et surt eller et alkalisk hydrolysemiddel. Som hydro-lysemidler kan der brukes alkalimetall-hydroksyder som natriumhydroksyd og ka-liumhydroksyd, kvaternære ammoniumhy-droksyder som trimetylammoniumhydrok-syd og trietylammoniumhydroksyd samt mineralsyrer som klorvannstoffsyre, brom-vannstoffsyre og svovelsyre.

Temperaturen holdes under reaksjonen i alminnelighet under 50° C, men om øn-skes kan reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning i kort tid, f. eks. 10 minutter eller mindre. Lengere tids oppvarmning resulterer i lavere utbytte av den ønskede pseudo-l-p-nitrofenyl-2-acylamidopropan-1,3-diol-forbindelse og bør derfor unngåes. I sin alminnelighet foregår den ønskede hydrolyse temmelig raskt og er vanligvis fullstendig i et tidsrom på fra noen få minutter til en halv time ved temperaturer mellom 20 og 50° C.

De produkter man får ved fremgangs-måten ifølge foreliggende oppfinnelse er i seg selv antibiotiske midler eller er fordel-aktige mellomprodukter ved fremstilling av andre organiske forbindelser med antibio-tisk virkning, særlig dZ- og Z-pseudo-l-nitrofenyl-2-dikloracetamido-l,3-dioler.

De nitrofenylsubstituerte cykliske sul-fiter og cykliske karbonater som brukes som utgangsmaterialer i foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i patent nr! 86466. 1 det følgende beskrives som eksemp-ler noen utførelsesformer for fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 1:

2 g av det cykliske sulfit av dZ-ip-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan-l,3-diol med formlen oppløses i 50 cm<3> varm etanol. Der tilsettes 5 cm8 konsentrert saltsyre og blandingen ko-kes i to eller tre minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, nøytraliseres med 100 pst. vandig natriumhydroksydoppløsning og inn,dampes på vannbad for å fjerne etanolen. Det vannholdige residuum ekstraheres med etylacetat, etylacetatet destilleres av fra ekstraktene og residuet tas opp i og om.krystalliseres fra vann. Det hvite krystallinske produkt man får på denne måte er dZ-\|i-l-p-nitrofenyl-2-dikloraceta-midopropan-l,3-diol. Dets sm.p. er 150° C og det har formlen

Hydrolysen av det cykliske sulfit av dZ-\|)-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopro-pan-l,3-diol kan også utføres på følgende måte: a) 3,7 g av det cykliske sulfit av dZ-t|)-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan-1,3-diol oppløses i 300 cm<:i> etanol. 225 cm3 0,1 n natriumhydroksydoppløsning tilsettes og man lar blandingen stå ved romtemperatur i <i>/2 time. Reaksjonsblandingen nøy-traliseres med fortynnet saltsyre og etanolen destilleres fra i vakuum. Det vandige residuum ekstraheres med etylacetat, etyl-acetatekstraksj onene forenes og etylacetat destilleres av. Omkrystallisasjon av residuet fra etylendiklorid gir den ønskede dZ-i|)-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamido-propan-l,3-diol i ren form og med sm.p. 150—151° C. b) 2 g av det cykliske sulfit av dZ-i|j-1- p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan-1,3-diol oppløses i 65 cm<8> etanol. 5 cm:! konsentrert saltsyre tilsettes og man lar blandingen stå ved romtemperatur i 20 min. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 10 pst. vandig hydroksydoppløsning og etanolen destilleres av i vakuum. Det vandige residuum ekstraheres med etylacetat, ekstraktene forenes og etylacetatet destilleres av. Ved krystallisasjon av residuet får man den ønskede dZ-ip-l-p-nitrofenyl-2- dikloracetamidopropan-l,3,diol med sm.p. 150—151° C.

Eksempel 2:

2 g av det cykliske karbonat av dZ-i|>-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan-1,3-diol med formlen oppløses i 30 cm3 etanol. Der tilsettes 1 cm<3> konsentrert saltsyre og man lar blandingen stå i 10 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med natriumhydroksydoppløsning, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det gummiaktige stoff man får tilbake etter destillasjonen oppløses i etylacetat, oppløsningen filtreres og etylacetatet for-dampes. Herved får man tilbake en olje som ved krystallisasjon fra vann gir den ønskede dZ-i|)-l-p-nitrofenyl-2-diklorace-tamidopropan-l,3-diol med sm.p. 150° C etter omkrystallisasjon fra etylendiklorid. Dette produkts formel er:

Eksempel 3:

4 g av det cykliske sulfit av Z-i|>-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan-l,3-diol med formlen

oppløses i 125 cm<8> metanol. 10 cm<3> konsentrert saltsyre tilsettes og man lar blandingen stå ved romtemperatur i omkring 20 min. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 10 pst. natriumhydroksydoppløsning og inndampes på dampbad for å fjerne etanolen. Det vandige residuum ekstraheres med etylacetat, ekstraktene forenes og etylacetatet destilleres av fra de forenede eks-trakter. Residuet tas opp i og omkrystalliseres fra etylacetatet. Det hvite krystallinske produkt man får på denne måte er

Z-i|)-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopro-pan-l,3-diol med sm.p. 150—151° C:

[„j^5 = —25.5° i etylacetat.

Dette produkts formel er:

Eksempel 4:

5 g av det cykliske karbonat av Z-ip-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidopropan:l,3-diol med formlen oppløses i 75 cm'<1> etanol. Der tilsettes 3 cm<3 >konsentrert saltsyre og man lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i omkring 10 min. Reaksjonsblandingen nøytra-liseres med vandig natriumhydroksydopp-løsning, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat, oppløsningen filtreres og etylacetatet fjernes ved destillasjon. Den olje man får som residuum krystalliseres fra vann hvorved man får den ønskede Z-ip-l-p-nitrofenyl-2-dikloracetamidpropan-l,3-diol med 25 sm.p. 150—151° C og [a] D =—25.5° i etyl acetat etter omkrystallisasjon fra etylacetat. Dette produkts formel er:

Eksempel 5:

3 g av det cykliske sulfit av dZ\|j-l-p-nitrofenyl-2-m'-nitrobenzamidopropan-l,3-diol med formel

oppløses i minst mulig mengde etanol. Der tilsettes 8 cm<3> konsentrert saltsyre og reaksjonsblandingen oppvarmes til 35° C i 20 min. Reaksjonsblandingen kjøles, nøytrali-seres med vandig natrium-hydroksydopp-løsning og etanol fjernes ved destillasjon i vakuum. Det uoppløselige dZ-cp-l-p-nitrofenyl-2-m'-nitrobenzamidopropan-l,3-diol

med formlen

oppsamles, vaskes med vann og renses ved omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel 6:

5 g av det cykliske karbonat av dZ-\|j-l- p-nitrofenyl,-2-acetamidopropan-l,3-diol med formlen oppløses i 75 cm<3> etanol. 2,5 cm<3> konsentrert saltsyre tilsettes og man lar blandingen stå ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med natri-umhydroksydoppløsning, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet tas opp i etylacetat, oppløsningen filtreres og etylacetatet destilleres av. Den olje man får som residuum krystalliseres fra vann og omkrystalliseres fra etylacetat-petroleterblanding hvorved man får det ønskede dZ-cp-l-p-nitrofenyl-2-acetamido-propan-l,3-diol med sm.p. 166—167° C. Dette produkts formel er:

Eksempel 7:

6 g av det cykliske sulfit av dZ-cp-l-p-nitrofenyl-2-acetamidopropan-l,3-diol med formlen oppløses i 125 cm<3> etanol. 10 cm<3> konsentrert saltsyre tilsettes og man lar reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 20 min. Oppløsningen nøytraliseres med 10 pst. vandig natriumhydroksydoppløsning og etanolen fjernes ved destillasjon i vakuum. Det vandige residuum ekstraheres med etylacetat, ekstraktene forenes og etylacetatet destilleres av. Residuet tas opp i og omkrystalliseres fra en blanding av etylacetat og petroleter, hvorved man får den ønskede dZ-cp-l-p-nitrofenyl-2-acetamido-propan-l,3-diol med smp. 166—167° C. Dette produkts formel er:

Eksempel 8:

10 g av det cykliske sulfit av dZ-qp-l-(2'-metyl-4'-nitrofenyl)-2-metoksyacetamido-propan-l,3-diol med formlen oppløses i 300 cm<:i> etanol. 20 cm<3> konsentrert saltsyre tilsettes og man lar blandingen stå ved romtemperatur i omkring 20 min. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 10 pst. vandig natriumhydroksydopp-løsning og etanolen fjernes ved destillasjon i vakuum. Det vannholdige residuum ekstraheres med etylacetat, etylacetatet destilleres av fra ekstraktene og residuet tas opp i og krystalliseres fra vann. Det krystallinske produkt man har fått på denne måte omkrystalliseres fra etylacetat hvorved man får den ønskede dZ-i|)-l-(2'metyl-4' nitrofenyl)-2-metoksyacetamidopropan-1,3-diol i ren form. Dette produkts formel er:

Eksempel 9: 6 g av det cykliske sulfit av ål-\\)- l-( 2' klor-5'-nitrof enyl) -2- (a-brompropionamido) - propan-l,3-diol med formlen oppløses i etanol. 15 cm<:i> konsentrert saltsyre tilsettes og man lar reaksjonsblandingen stå i omkring 10 min. Reaksjonsblandingen nøytraliseres derpå med 10 pst. natriumhydroksydoppløsning og etanolen fjernes ved destillasjon i vakuum. Det vannholdige residuum ekstraheres med etylacetat, etylacetatet destilleres av fra ekstraktene og residuet omrøres med vann. Det uoppløselige materiale oppsamles og renses ved omkrystallisasjon fra etylacetat. Det produkt man får på denne måte er dZ-i|j-l- (2'klor-5'-nitrof enyl) -2- (a-brompropionamido)-propan-l,3-diol med formlen

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 1-nitrofenyl-2-acylamidopropanl-,3-dioler med den generelle formel

karakterisert ved at man underkaster en nitrofenylsubstituert cyklisk forbindelse med den generelle formel en lempelig hydrolyse med et surt eller alkalisk hydrolysemiddel — f. eks. en mine-ralsyre eller alkalihydroksyd — i et opp-løsningsmiddel bestående av vann og et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, idet i de ovenfor angitte formler Ri betegner vannstoff, halogen, lavere al-kylradikaler og Y betegner en -SO- eller -CO-gruppe.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man som nitrofenylsubstituert cyklisk forbindelse bruker forbindelser med formlen i hvilken Y har den foran angitte betydning.

3. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av de foregående påstander, karakterisert ved at man som med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel bruker en lavere alifatisk alkohol.