NO115246B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av steroider.

Denne oppfinnelse angår syntese av

verdifulle steroider. I henhold til oppfinnelsen er en frem-I

gangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen

hvor 4,5-stillingen har dobbeltbinding eller er mettet, hvor R betegner -H, R' betegner -OH, eller R og R' sammen betegner = O eller en gruppe som kan omdannes dertil ved hydrolyse, R" betegner H og R'" betegner (|3)-OH eller R" og R'" sammen betyr = 0, Y betegner -H, -OH eller -O-(acyl), og Z betegner enten -H eller (a)-OH karakterisert ved at en forbindelse som har formelen hvor 4,5-stillingen har dobbeltbinding eller er mettet og R' R', Y og Z er som definert ovenfor, omsettes med fluorvannstoff og, hvis det ønskes, det resulterende 9a-fluor-lip-hydroksy-steroid oksyderes til dets 11-keto-derivat. De 9 p, 11 p-oksido-steroider av pregnanrekken som kan anvendes i den forelig-gende fremgangsmåte fremstilles av de tilsvarende 9 a-brom, 11 p-hydroksy-derivater ved avspaltning av bromvannstoff fra de sistnevnte. Blant de 9 a-brom, 11 p-hydrok-systerioder av pregnanrekken som kan brukes til fremstilling av utgangsmaterialet i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er: 9 a-brom-A<4->pregnen-li p,. 17 a, 21-triol-3, 20-dion (også kalt 9 rx-brom-17 a-hydroksy-kortikosteron; 9 a-bromhydro-kortison eller 9 a-bromforbindelse-F), 9 a-brom-kortikosteron, og estere derav [spesielt karboksylestere, som f. eks. lavere alka-noidsyreestere, (f. eks. acetat)], og hvilke 9 a-brom-21-oksysteroider fremstilles f. eks. ved den fremgangsmåte som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 75, 2273 (1953); 9 a-brom, 11 p-hydroksyprogesteron, og 9 a-brom-11 p-17 a-dihydroksyprogesteron, hvilke 9 a-brom-21-substituerte steroider fremstilles ved den nedenfor beskrevne fremgangsmåte. De resulterende 9 p, 11 p-oksido-steroider, nemlig 9 p, 11 p-oksido-A4-pregnen-17 a-21-diol-3, 20-dion (også kalt 9 p, 11 p-oksido-17 a, 21-dihydroksy-progesteron), 9 p, 11 p-oksido-A4-pregnen-21-ol-3,20-dion (også kalt 9 p, 11 p-oksido-21-hydroksyprogesteron), estere derav, 9p, 11 p-oksido-<p>rogesteron, og 9 p, 11 p-oksido-17 a-hydroksyprogesteron blir deretter be-handlet med et hydrofluoreringsmiddel, f. eks. fluorvannstoffsyre, i et alkoholfritt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved ca. 0° C, så det dannes de tilsvarende 9 a-fluor, 11 p-hydroksyderivater, nemlig: 9 a-fluor-hydrokortison, 9 a-fluorkortikosteron, estere derav, 9 a-fluor-11 p-hydroksyprogesteron og 9 a-fluor-11 p, 17 a-dihydrooksy-progesteron. Disse 9 a-fluor, 11 p-hydroksy-steroider kan deretter oksyderes til de tilsvarende ketoforbindelser (hvis det ønskes) ved hjelp av vanlige oksyderings-metoder, f. eks. kromsyre i iseddik.

Steroidene av pregnanrekken som har en 9 a-fluor-substituent og en 11-keto- eller 11 p-hydroksy-substituent (og esterne av de

som har en 21-hydroksygruppe) har — i motsetning til hva man skulle vente — kor-tikoid aktivitet ved leverglykogen-forsøk.

Denne aktivitet er langt større enn aktiviteten av tilsvarende steroider i hvilke et annet halogenradikal er substituert for 9 a-fluor-gruppen, f. eks. de som er omtalt i J. A. C. S. Vol. 75, 2273 (1953), og er også større enn aktiviteten av de tilsvarende steroider som ikke er substituert i 9-stillingen. (De forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en 21-hydroksygruppe kan direkte fås som eller lett omdannes til de tilsvarende fettsyreestere, spesielt lavere alkano-idsyreestere).

Til nærmere forståelse av den foran stående generelle og den etterfølgende de-taljerte beskrivelse av oppfinnelsen skal det henvises til den følgende skjematiske oversikt:

De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen nærmere (alle temperaturer er angitt i celsiusgrader og alle fortynninger er med vann hvis ikke annet er angitt):

Eksempel A.

Fremstilling av A4- pregnen- 9 $, 11 (3-oksido- 17 a, 2l- diol- 3, 20- dion ( IX)

eller dets 21- acetat ( V)

(a) A4- pregnen- 9 p, 11 $- oksido- 17 a, 21-diol- 3, 20- dion ( IX) fra 9 a- brom-A4- pre<g>'-nen- llfi, 17 a, 21- triol- 3, 20- dion 21- acetat ( I)

Til en oppløsning av 115 mg 9 a-brom-A<4->pregnen-ll (3, 17 a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat i 10 ml metanol settes en oppløs-ning av 103 mg kaliumbikarbonat i 1 ml vann. Den resulterende oppløsning får stå ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter det tilsettes 4 ml vann, og oppløsningen befris i vakuum for metanol. Til resten setter man kloroform og etter blanding og atskillelse av lagene blir kloroformoppløsningen vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Ved fordampning av oppløsningsmidlet får man en rest (ca. 82 mg) som lett krystalli-serer fra aceton. Det rene A<4->pregnen-9 (3, 11 p-oksido-17 a, 21-diol-3,20-dion har føl-gende egenskaper: sm.p, ca. 206—208° C

[a] 22 + 23° (c = 0,75 i CHCl:i), Val) s"

D max. 243 mji (s = 13,700); analyse [beregnet for CaiHasbr, : C = 70,02; H = 7,77; funnet (ca.) C = 70,39; H = 7,95].

( a: alternativ) A4- pregnen- 9 p, 11$-17a, 21- diol- 3, 20- dion- 21- acetat ( V) fra 9 a- brom- A4- pregnen- ll p, 17 a-triol- 3, 20- dion- 21- acetat ( I).

En oppløsning av 2,5 g 9 a-brom-A4-pregnen-lip, 17 a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat og 6.25 g kaliumacetat i 190 g absolutt alkohol kokes med tilbakeløpskjøling i 50 min. Etter tilsetning av 20 ml vann konsentreres oppløsningen i vakuum til begyn-nende krystallisasjon. Det tilsettes atter vann (50 ml) og krystallisasjonen avsluttes i kjøleskap. Den først erholdte fraksjon (ca. 1,31 g) smelter ved ca. 209,5—210,5° C og en neste fraksjon (ca. 291 mg) som smelter ved ca. 206—208° C fåes ved konsentrering av moderlutene. Det analytisk rene materiale som fåes ved krystallisasjon fra aceton smelter ved ca. 210—212° C og har [a] ^<3->|-

41° (c = 0,70 i CHCls) ; l <alk-> 243 mu (e =

max.

15,500). Dets omtrentlige analyse [beregnet for CasHaoOn : C = 68,30 ; H = 7,51) var C 69,02 ; H=7,42].

Eksempel B.

Fremstilling av A4- pregnen- 9 p, 11 $-oksido- 21- ol- 3, 20- dion- 21- acetat ( VI) av 9 a- bromokortikosteron- acetat ( II).

En oppløsning av 253,8 mg 9 a-brom-kortikosteronacetat og 625 mg vannfritt kaliumacetat i 18 ml absolutt alkohol kokes med tilbakeløpskjøling i 50 min. Etter tilsetning av 10 ml vann fordampes alkoholen i vakuum og den resterende vandige suspensjon ekstraheres med kloroform. Kloro-formoppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørr-het i vakuum. Resten (ca. 205 mg) krystal-liserer ikke, og brukes i det neste arbeidstrinn uten ytterligere rensing.

Eksempel C.

Fremstilling av 9 p, 11 fi- oksidoprogesteron

( VII)

( a) 9 a- brom- 11 $- hydroksyprogesteron ( III) av A<4>'<9> <u~ >- pregnadien- 3, 20- dion.

508 mg A4'" <l1>-pregnadien-3,20-dion (Shoppee og Reichstein (Heiv.24,351 (1941)) suspendert i dioksan og vann reageres med 309 mg N-bromacetamid og 3 ml IN vandig perklorsyre, og blandingen omrøres forsik-tig fra tid til annen, inntil den er blitt helt klar. Etter en samlet reaksjonstid av 1 time tilsettes fortynnet natriumsulfittoppløs-ning inntil den gule oppløsning er blitt nes-ten fullstendig avfarget. Deretter tilsettes kloroform, og den lille vandige fase som flyter ovenpå blir skilt fra. Kloroform-dioksanfasen, som inneholder bromhyd-rinet (III) vaskes med fortynnet natriumbikarbonat og med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter fjernelse av oppløsnings-midlene i vakuum blir det tilbake en rest, som løses opp i aceton. Krystallisasjon fore-går snart deretter og de erholdte krystal-ler omkrystalliseres fra aceton-heksan, hvorved det fåes rent 9 a-brom-11 p-hyd-.roksy-progesterin, som har følgende egen-23 skaper: smp. ca. 148—150° C (dek.) [a]D

alk.

+ i87° (c=l,0 i kloroform); X max. 243

m^i (e=16,100) ; X nujol 3,01 ^, 5,90 [ i, 6,00

max.

6,07 6,17 (x. Analyse (beregnet for C2iH2903Br (409,4) ; C = 61,61 ; H = 7,14 ; funnet (ca.) ; C = 61,91 ; H = 6,92).

( b) Fremstilling av 9 p, 11 $- oksydoprogesteron ( VII) av 9 a- brom- 11 $- hydroksyprogesteron ( III).

103 mg 9 a-brom-11 p-hydroksyprogesteron behandles med 250 mg kaliumacetat som beskrevet i avdeling a: alternativ av eks. A. Det resulterende amorfe produkt,

som representerer 9 p, 11 p-oksydoprogesteron (ca. 90,6 mg) kan ikke krystalliseres, selv etter kromatografi, og brukes derfor i det neste arbeidstrinn uten ytterligere rensing.

Eksempel D.

A4- pregnen- 9 p, 11 fi- oksydo- 17 a- ol- 3, 20-dion ( VIII).

( a) 11 n- tosyloksy- 17 a- hydroksyprogesteron av lia, 17 a- dihydroksyprogesteron.

1,2 g 11 a, 17 a-dihydroksyprogesteron løses opp i 12 ml vannfri pyridin og til den resulterende oppløsning, som er satt ned i et isbad,tilsettes det under omrøring dråpe-vis en oppløsning av 1,4 g p-toluolsulfonyl-klorid i alkoholfri kloroform. Denne tilsetning krever ca. 2 timer, og etter denne får reaksjonsblandingen stå i 4 timer ved 0° C og eventuelt ved romtemperatur natten over. Det tilsettes is, og etter <y>2 times for-iøp blir oppløsningen inndampet i vakuum til et lite volum. Resten tas opp i kloroform og vann, og kloroformoppløsningen vaskes med kold fortynnet saltsyre, fortynnet natriumbikarbonat og tilslutt med vann. Kloroformoppløsningen tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det fåes ca. 1,7 g tosylat, som etter oinkrystallisasjon fra aceton har følgende egenskaper: smp. ca. 143—146° C (dec.) ;

[a] q + 48° (c = 0,29 i kloroform) ;

etanol 229 m^i (£ = 26.500) 274 rn^i (e =

max.

606), 285 mu (e = 305). I nujol 3,03 \ i (OH);

max.

5,88 |x, 5,99 \ i 6,05 (.i analyse: [beregnet for C2sH™Or,S (500,63) : C = 67,17; H = 7,25;

S = 6,44; funnet (ca.): C = 67,08; H = 7,52; S = 6,35]....

( b) A<4>'<n> W- pregnadien- 17 a- ol- 3, 20- dion av 11 a- tosyloksy- 17 a- hydroksyprogesteron

1,19 g 11 a-tosuloksy-17 a-hydroksyprogesteron behandles med 2,4 g vannfritt na-triumacetat i 25 ml. iseddik. Blandingen opphetes i 1 time med tilbakeløpskjøling. Etter fordampning av det meste av eddik-syren i vakuum blir resten tatt opp i kloroform og ekstrahert med vann og deretter med fortynnet natriumbikarbonat og deretter igjen med vann. Kloroformoppløsnin-gen, som inneholder det ønskede produkt, tørkes over natriumsulfat og kloroform fjernes i vakuum. Resten (ca. 693 mg) kry-

stalliserer lett fra aceton og gir ca. 520 mg rent A4'0 <<11>>-pregnadien-l7 a-ol-3,20-dion som har følgende egenskaper: smp. ca. 214

—216° C [a]<23> + 67° (c = 0,82 i kloro-

form) ; l alk- 239 rna (e = 18,450); X nuio1

max.. max. 2,88 li (OH), 5,87 M, (20-keton), 5,99 li, 6,04 li, 6,16 li (A<4->3-keton); analyse [beregnet for CiMHjsOa (328,44): C = 76,79, H == 8,59;' funnet (ca.) C = 76,52; H = 8,46.]

( c) 9 a- brom- 11 p, 17 a- dihydroksyprogesté-ron ( IV) av A4-1' ^^- pregnadien-

17 a- ol- 3, 20- dion.

330 mg A4'" ("»-pregnadien-17 a-ol-3,20-dion behandles med 200 mg N-bromacetamid, og reaksjonsblandingen oppar-béidés som beskrevet i avsnitt a av eksempel C. Det resulterende råprodukt (ca. 450 mg) omkrystalliseres fra aceton-klor-form og gir ca. 362 mg (85 pst.) rent 9 a-brom-11 (3, 17 a-dihydroksyprogesteron, som har følgende egenskaper: smp. ca. 189—191° C

(spaltn.); [a]^<3> + 128° (c = 0,33 i kloro-

form); A-<alk-> 243 mu (e = 16.700); l nui°<l>

max. max. 2,88 li (OH), 5,86 li (20-keton), 6,04 li, 6,08 li (A<4->3-keton); analyse [beregnet for CiiiH2»04Br (425,36) : C = 59,29; H = 6,87; Br = 18,79; funnet (ca.) C = 59,59; H = 6,81; Br = 18,61].

( d) Fremstilling av AA- pregnen- 9 $, 11$-oksydo- 17 a- ol- 3, 20- dion ( VIII) av 9 a-brom- 11 p, 17 a- dihydroksy-progesteron ( IV).

En oppløsning av 247 mg 9 a-brom-11 p, 17 a-dihydroksy-progesteron og 630 mg vannfritt kaliumacetat kokes med tilbake-løpskjøling i 90 min. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i avsnitt a av eks.. A. Det resulterende rå residuum gir ved omkrystallisasjon fra aceton-heksan rent A<4->pregnen-9 p, 11 p-oksydo-17 a-ol-3,20-dion som har følgende egenskaper: smp. ca.

197—199° C [a] ^<3> + 6° (c = 0,32 i CHC1.,);

Å <alk-> 243 mii (8 = 15.200), 283 mu (e =

max.

630); l : nuJo1 2,86 u, 3,05 li, (OH), 5,89 u (20

max.

—CC), 6,04 li (A<4->3-keton); analyse: [beregnet for C21H28O4 (344.44): C = 73.22; H = 8,18; funnet (ca.): C = 72.99; H = 8,11].

Eksempel 1.

Fremstilling av 9 a- fluorokortison-acetat ( XVI)

( a) 9\ a- fluorohydrokortison- acetat ( X) av A4- pregnen- 9 p, il $- oksydo- 17 a, 21- diol-3, 20- dion- 21- acetat ( V)

Vannfritt fluorvannstoff settes til en oppløsning av 15 g A4-pregnen-9 p, 11 p-oksydo-17 a-21-diol-3,20-dion-21-acetat i 300 ml kloroform (i en polyetylenbeholder som er utstyrt med et innløpsrør av kop-per). Under tilsetningen holdes oppløsnin-gen i et isbad og omrøres ved magnetisk omrøring, inntil oppløsningen får en sterk rød farge. Innløpsrøret erstattes deretter med en hette (av polyetylen) og man lar reaksjonen skride frem under omrøring i 4y2 time ved 0° C. Deretter tilsettes konsen-trert natriumbikarbonatoppløsning inntil blandingen er svakt alkalisk, og de to lag skilles fra hverandre. Den nå lysegule klo-roformoppløsning vaskes med 1 vann, og etter tørking over natriumsulfat inndampes den til tørrhet i vakuum. Resten (ca.

17,0 g) tas opp i 125 ml varmt etylacetat,

den resulterende suspensjon filtreres og bunnfallet (på filtret) og filtratet behandles som beskrevet nedenfor.

Ved avkjøling av etylacetatfiltratet faller det ut et krystallinsk bunnfall som består av lange nåler blandet med små, tunge prismer. Dette materiale (ca. 6,2 g) smelter ved ca. 228—230° C og består i ho-vedsaken av rent 9 a-fluor-hydrokortison-acetat. Det omkrystalliseres, for analyse, fra etylacetat, og smelter da ved ca. 233— 234° C [Leilighetsvis fås det produkter som mykner ved ca. 205—208° C, stivner igjen, eventuelt smelter ved ca. 226—228° C sann-synligvis på grunn av pblymorfisme]. Det har følgende egenskaper: [a] ^<3> + 123° (c

= 0,64 i CHCb); l <alk-> 238 mLi (e =

max.

16.800); X nui°l 2,86 u, 3,01 u, 5,62 u, 5,78 u,

max.

5,83 li, 6,05 li; analyse (beregnet for C->sH:nO(iF (422): C.= 65,39; H=7,39; F = 4,52; funnet (ca.): C = 65,32; H = 7,26; F = 4,50].

Ved fraksjonering av etylacetat-mo-derluten fås en ny mengde 9 a-fluor-hydrokortison-acetat, hvorved utbyttet stiger til ialt 50 pst. 9 a-fluor-hydrokortison-acetat er omtrent 11 ganger så aktivt som kortison-acetat i rottelever-glykogen-forsøk og ca. 1—2 ganger så aktivt som desoksykortikos- r steron-acetat ved fremkalling av natrium- i retensjon hos rotter. r Det i etylenacetat uoppløselige stoff som fås på filteret (ca. 1,35 g) omkrystalliseres fra aceton. Den rene forbindelse hart følgende egenskaper: smp. ca. 259—262° C under spaltning, [a] ^<3>+ 262° (c = 0,53 i 95 pst. etanol); a <alk-> 239 mn (E = 18.000); max. . nujo<l> 2;94 „ 3;03 ,,,, 5,75 „ 5,82 u, 6,07 max. 6,11 |i; analyse [beregnet for C^H.soOu 402): C = 68,63; H = 7,51; funnet (ca.); C = 68,45; H = 7,17]. 1 ( b) 9 a- fluorhydrokortison ( XI) av 9 a- fluorhydrokortison- acetat ( X). Til en oppløsning av 103,8 mg 9 a-fluor - hydrokortison-acetat i 10 ml absolutt metanol settes det under kvelstoff en oppløs-ning av 11,4 mg natrium i 1,9 ml vannfri metanol. Blandingen får stå ved romtemperatur i 30 min. og syres ved tilsetning av noen få dråper iseddik. Deretter tilsettes vann, og etter at metanolen er blitt f jer-net i vakuum blir 9 a-fluor-hydrokortisonet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, og med vann, og tørkes over natriumsulfat. Ved fordampning av "oppløsningsmidlet blir det tilbake en krystallinsk rest (ca. 92 mg), som etter omkrystallisering fra 95 pst.'s alkohol har følgende egenskaper: smp. ca. 260—262° C (spaltn.): [a] ^<3> -)- alk

139° (c = 0,55 i 95 pst. alkohol); A mo' 239

111 3.X •

mil (£ = 17.600); l n<ui>°<l> 3,01 u, 5,84 li, 6,07

max.

li, 6,20 li; analyse [beregnet for CjiHaiO.-,F (380,4):' C = 66,30; H=7,68; funnet (ca.): C = 66,49; H = 8,22]. 9 a-fluorhydrokortisonet har omtrent samme biologiske aktivitet som dets acetat.

( c) 9 a- fluorkortison- acetat ( XVI) av

9 a- fluorhydrokortison- acetat ( X).

Til en oppløsning av 31,2 mg 9 «-fluor-hydrokortison-acetat i 3 ml iseddik settes en oppløsning av 10 mg kromsyre i 2 ml eddiksyre. En halv time senere tilsettes det 1 ml metanol, og den resulterende blanding konsentreres i vakuum. Resten fordeles mellom kloroform og vann, og det resulterende ■ kloroformekstrakt vaskes med vann, natriumbikarbonatoppløsning og så ned vann igjen. Etter tørking over natri-lmsulfat og fordampning av oppløsnings-nidlet i vakuum blir resten (ca. 25 mg) crystallisert fra 95 pst.'s alkohol. Det rene ) a-fluorkortison-acetat har følgende egenskaper: smp. ca. 254—255° C [a] ^<3> + 155°

(c = 0,45 i (CHCls); Å <alk-> 234 nui (e =

max.

L7.000); A nuJQl 2,86 li, 5,72 u, 5,78 11, 5,83 u,

max. r 3,05 li; analyse [beregnet for CmHooOhF: C = 65,70; H = 6,95; funnet (ca.): C = 65,62;

H = 7,19]. 9 a-fluorkortison-acetat er omtrent 10 ganger så aktivt som kortison-acetat i rot-telever-glykogenforsøk. ( d) 9 a- fluor kortison ( XVII) av 9 a-fluorkortison- acetat ( XVI). 25 mg 9 a-fluorkortison-acetat blir de-acetylert som beskrevet i avsnitt b av eksempel 1. Ca. 18,4 mg produkt fås, som ved krystallisasjon fra 95 pst.'s alkohol gir ca. 14 mg 9 a-fluorkortison, som har følgende egenskaper: smp. ca. 261—262° C [a] ^<3>

144° (c = 0,41 i CHCL0; A alk- 234 mu (E =

max.

16.000); A nui°<l> 2,88 li, 5,87 li, 6,08 u; analyse

max.

[beregnet for GmHutOoF; C = 66,65; H = 7,19; funnet C = 66,50; H=6,98].

Eksempel 2.

9 a- fluorkortikosteron- acetat ( XII) av A<4->pregnen- 9 |3, 11 fi- oksydo- 21- ol- 3, 20- dion- 21- acetat ( VI).

Vannfritt fluorvannstoff settes til en is-kjølet oppløsning av 100 mg A<4>, pregnen-9 (3, 11 (3-oksydo-21-ol-3,20-dion-21-acetat i 10 ml. kloroform. Etter 1 time ved 0° C tilsettes det mere kloroform, og opp-løsningen ekstraheres med natriumbikarbo-natoppløsning og tørkes tilslutt over natriumsulfat. Resten (ca. 125 mg) tas opp i varmt etylacetat og renses som beskrevet i avsnitt a av eksempel 1. Det rene 9 a-fluor-kortikosteron-acetat har følgende egenskaper: smp. ca. 212—214° C, [a] ^3-|-184° (c = 0,ll i CHCls); aktiviteten er fire ganger så stor som kortisonacetats i lever-glykogen-prøven og over 10 ganger desoksy-kortikosteronacetats i natrium-retensjon-prøven.

Ved å anvende fremgangsmåten ifølge avsnitt b i eksempel 1, kan'man hydrolysere 9 a-fluor-kortikosteron-acetat til 9 a-fluor-kortikosteron (XIII). Etter metoden i avsnitt c i eksempel 1 kan 9 a-fluor-kortikosteron-acetat oksyderes til 9 a-fluor-11-de-hydrokortikosteron-acetat (XVIII). Etter metoden i avsnitt b i eksempel 1 kan 9 a-fluor-ll-dehydrokortikosteron-acetat hyd-rolyseres til 9 a-fluor-11 -dehydrokortikos-teron (XIX).

Eksempel 3.

9 a- fluor- 11 $- hydroksyprogesteron ( XIV) av 9$, 11 fi- oksydo- progesteron ( VIII).

63,2 mg 9 p, 11 p-oksydoprogesteron i 6,3 ml kloroform bringes til reaksjon i 1 time med gassformet fluorvannstoff ved 0° C. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i avsnitt a av eksempel 1 og den erholdte rést (ca. 61 mg) krystalliseres fra aceton-heksan. Rent 9 a-fluor-11 p-hydroksyprogesteron fås etter omkrystallisering fra absolutt alkohol og har følgende egenskaper: smp. ca. 216—217° C; [a]D + 191° 23

(c = 0,74 i kloroform); aktivitet lik kortisonacetats i lever-glykogen-prøven, og den dobbelte av desoksykortikosteron-acetatets i natrium-retensjon-prøven.

Ved oksydasjon av 9 a-fluor-11 p-hydroksy-progesteron med kromsyre på den i

avsnitt c av eks. 1 angitte måte fås 9 a-fluor-ll-ketoprogesteron (XX).

Eksempel 4. 9 a- fluor- 11 p, 17 a- dihydroksyprogesteron ( XV) av A-'- pregnen- 9 p, 11 fi- oksydo- 17 a-ol- 3, 20- dion ( VIII) 42 mg A<4->pregnen-9 p, 11 p-oksydo-17 a -ol-3,20-dion løses opp i 3 ml kloroform og reageres med gassformet fluorvannstoff ved 0° C i 1 time. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i avsnitt a av eksempel 1 og den resulterende rest (ca. 30 mg) gir etter krystallisasjon fra aceton-kloro-formheksan rent 9 a-fluor-11 p, 17 a-dih<y->droksyprogesteron, som har følgende egen-23 skaper: smp. 274—275° C; [a] D + 136° (c = 0,3 i dioksan); aktivitet y3 av kortison-acetats i lever-glykogenprøven. 9 a-fluor-11 p, 17 a-dihydroksyprogesteron kan oksyderes til 9 a-fluor-ll-keto-17 a-hydroksyprogesteron (XXI) ved den i avsnitt c av eksempel 1 beskrevne metode.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med glukokortikoid aktivitet og med formelen hvor 4,5-stillingen har dobbeltbinding eller er mettet, hvor R betegner -H, R' betegner -OH, eller R og R' sammen betegner = O eller en gruppe som kan omdannes dertil ved hydrolyse, R" betegner H og R'" be tegner (P)-OH eller R" og R'" sammen betyr = o, Y betegner -H, -OH eller -O-(acyl), og Z betegner enten -H eller (a)-OH, karakterisert ved at et 9 P, 11 p-oksydo-steroid som har formelen hvor 4,5-stillingen har dobbeltbinding eller er mettet og R, R', Y og Z er som definert ovenfor, omsettes med fluorvannstoff og, hvis det ønskes, det resulterende 9 a-fluor-11 (5-hydroksy-steroid oksyderes til dets 11-keto-derivat.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at fluorvannstoffet omsettes med 9 |3, 11 (3-oksydo-steroidet i et alkoholfritt oppløsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at 9 p, 11 p-oksydo-steroidet er A<4->pregnen-9 p, 11 p-oksydo -17 a, 21-diol-3,20-dion eller A<4->pregnen-9p,-ll p-oksydo-21-ol-3,20-dion eller en es-ter derav, eller er 9 p, 11 p-oksydoprogesteron eller A<4->pregnen-9 p, 11 a-oksydo-17 a -ol-3,20-dion.