NL9100647A - New 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids - with antibacterial activity prepd. by cyclisation of alpha-2-chloro-5-fluoro-nicotinoyl-beta-amino-acrylic acid cpds. (BE 25.10.85) - Google Patents
New 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids - with antibacterial activity prepd. by cyclisation of alpha-2-chloro-5-fluoro-nicotinoyl-beta-amino-acrylic acid cpds. (BE 25.10.85) Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100647A NL9100647A NL9100647A NL9100647A NL9100647A NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- naphthyridine
- dihydro
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
uittreksel.extract.
Een 6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurde-rivaat met de onderstaande formule, waarin Rx een water¬stofatoom of een carboxylbeschermende groep is, R2 eeneventueel gesubstitueerde arylgroep en R3 een eventueel mettenminste één alkyl- of alkenylgroep gesubstitueerdepiperazinogroep voorstelt of een farmaceutisch aanvaardbaarzout daarvan is, alsmede een antibacterieël preparaat, dateen dergelijk 6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurde-rivaat als werkzame stof bevat.A 6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative of the formula below, wherein Rx is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R2 is an optionally substituted aryl group and R3 is optionally with at least one alkyl or alkenyl group represents substituted piperazino group or is a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as an antibacterial composition containing such 6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative as active ingredient.
Korte aanduiding: Antibacterieëi preparaat, alsmede een op plaats l gesubstitueerd 7-(gesub¬stitueerd pyrrolidino)-6-fluor-4-oxo- 1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuurderivaat.Short designation: Antibacterial preparation, as well as a 7-substituted (substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative in position 1.
De uitvinding heeft betrekking op een antibacte-rieël preparaat dat een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(gesubstitueerd pyrrolidino) -6-f luor-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.The invention relates to an antibacterial composition containing a 1-substituted 7- (substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. contains.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Europeseoctrooiaanvrage 0.027.752, waarin sprake is van het alswerkzame stof toepassen van het 7-(3-aminopyrrolidino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Alsfarmaceutisch aanvaardbaar zout wordt bij voorkeur toege¬past een zout met waterstofchloride of met methaansulfon-zuur. Het preparaat vertoont een sterke antibacteriëlewerking zowel tegen Gram-positieve als tegen Gram-negatievebacteriën, met inbegrip van Pseudomonas aeruainosa.Such a preparation is known from European patent application 0.027.752, which concerns the use of the 7- (3-aminopyrrolidino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,4 as active substance. 8-naphthyridine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As a pharmaceutically acceptable salt, a salt with hydrogen chloride or with methanesulfonic acid is preferably used. The preparation shows strong antibacterial activity against both Gram positive and Gram negative bacteria, including Pseudomonas aeruainosa.
Een dergelijk preparaat is eveneens bekend op uitde Franse octrooiaanvrage 2.500.833, waarin sprake is vanop plaats 1 met een vinyl- of 2-fluorethylgroep gesubstitu¬eerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaarzout daarvan. Het farmaceutisch aanvaardbare zout kan eenzuuradditiezout zijn maar ook een zout met een base. Hetpreparaat vertoont een sterke antibacterieële werking, metname tegen Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip vanPseudomona stammen. De mate van werking tegen Gram-negatie¬ve bacteriën is sterker dan die van een preparaat dat alswerkzame stof 7-(3-aminopyrrolidino)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo- l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur bevat.Such a preparation is also known from French patent application 2,500,833, in which reference is made in place 1 with a vinyl or 2-fluoroethyl group substituted 7- (3-aminopyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4 dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutically acceptable salt can be an acid addition salt, but also a salt with a base. The preparation exhibits a strong antibacterial action, especially against Gram-negative bacteria, including Pseudomona strains. The degree of activity against Gram-negative bacteria is stronger than that of a preparation containing the active substance 7- (3-aminopyrrolidino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8 -naphthyridine-3-carboxylic acid.
Gevonden is nu dat nieuwe hierna te omschrijven op plaats 1 gesubstitueerde verbindingen met de formule 1,waarin R-j^ een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep en R3een met tenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep gesub¬stitueerde pyrrolidinogroep is, een sterke antibacteriëlewerking tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën,in het bijzonder tegen bacteriën, die tegen antibioticaresistent zijn geworden, vertonen.It has now been found that new compounds described below in position 1 are substituted compounds of the formula 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R 2 is an optionally substituted aryl group, and R 3 is substituted with at least one hydroxyl or alkylamino group, a strong pyrrolidino group. exhibit antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, in particular against bacteria which have become antibiotic resistant.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op het inde aanhef omschreven antibacteriële preparaat, met hetkenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule1, waarin R·]^ een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep en R3een met tenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep gesub¬stitueerde pyrrolidinogroep is, of een farmaceutischaanvaardbaar zout daarvan is.The invention therefore relates to the antibacterial preparation described in the preamble, characterized in that the active substance is a compound of the formula 1, in which R1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group, R2 is an optionally substituted aryl group and R3 is with at least one hydroxyl. or alkylamino group is substituted pyrrolidino group, or is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
De zoutvorming met de verbindingen volgens deformule 1 kan zowel optreden aan basische groepen, zoalsaminogroepen, als aan de zure carboxylgroep. Voor deeerstgenoemde komen zouten met anorganische en organischezuren in aanmerking zoals waterstofchloride, zwavelzuur,oxaalzuur, mierezuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijn-zuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en naftaleen-sulfonzuur. Voor zouten met de carboxylgroep komen bijvoor¬beeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- en ammonium-zouten in aanmerking, alsmede zouten met organische stik-stof-basen zoals procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-)3-fenethylamine, 1-efenamine, N,N-dibenzylethyleendiamine,triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine,Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoli-ne, diethylamine en dicyclohexylamine.The salt formation with the compounds of formula 1 can occur both on basic groups, such as amino groups, and on the acidic carboxyl group. For the former, salts with inorganic and organic acids are suitable, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, oxalic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. For example, salts with the carboxyl group are suitable for sodium, potassium, calcium, magnesium and ammonium salts, as well as salts with organic nitrogen bases such as procaine, dibenzylamine, N-benzyl) 3-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N-dibenzylethylenediamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorpholine, diethylamine and dicyclohexylamine.
De optische antipoden van de verbindingen volgensde formule 1 alsmede alle kristalvormen en hydrataten vandie verbindingen vallen binnen het kader van deze uitvin¬ding.The optical antipodes of the compounds of the formula I as well as all crystal forms and hydrates of those compounds are within the scope of this invention.
Opgemerkt zijn nog, dat in een publikatie van J.Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (maart1984) de resultaten zijn beschreven van een onderzoek naar de antibacteriële werking van diverse 1,6,7-trigesubstitu-eerde 4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderiva-ten. Als substituenten op plaats 1 worden genoemd deethyl-, 2-fluorethyi-, difluormethyl- en vinylgroep. Dezepublikatie geeft een deskundige geen aanwijzing, dat bijeen op plaats 1 gesubstitueerd?-(3-gesubstitueerde pyrroli-dino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuurderivaat het vervangen van een ethyl-, 2-fluorethylvi-nylgroep als substituenten op plaats 1 door een eventueelgesubstitueerde arylgroep leidt tot verbindingen - deverbindingen met de onderhavige formule 1 - die een sterkeantibacteriële werking vertonen zowel tegen Gram-positieveals tegen Gram-negatieve bacteriën.It should also be noted that in a publication by J. Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (March 1984) the results of a study of the antibacterial activity of various 1,6,7-trisubstituted 4-oxo-1,4-dihydro-1,8 are described -naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives. As substituents in position 1 are mentioned deethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl and vinyl group. This publication does not indicate to a person skilled in the art that together substituted at position 1 - (3-substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative replacing an ethyl, 2-fluoroethylvinyl group as substituents in position 1 with an optionally substituted aryl group results in compounds - the compounds of the present formula 1 - which exhibit a strong antibacterial activity both against Gram-positive and against Gram-negative bacteria.
Verder zijn nog opgemerkt, dat in de niet-vóórge¬publiceerde Europese octrooiaanvrage 0.153.580; waarinNederland een van de aangewezen Staten is en waarvoor eenrecht van voorrang is ingeroepen vanaf 26 januari 1984;sprake is van de antibacteriële werkzaamheid van 1,7-digesubstitueerde 6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carbonzuurderivaten, weer te geven door de onderhavigeformule 6, waarin R2 een al dan niet gesubstitueerdefenylgroep of een aromatische hetocyclische groep weergeeften R3 een al dan niet gesubstitueerde aminogroep of eenalifatische heterocyclische groep voorstelt. De verbindin¬gen met de onderhavige formule 1 zijn echter als zodanigniet genoemd in het van oudere rang zijnde gedeelte vandeze Europese octrooiaanvrage.It is furthermore noted that in the non-prepublished European patent application 0,153,580; in which the Netherlands is one of the designated States and for which a priority right has been claimed as of January 26, 1984; it refers to the antibacterial activity of 1,7-disubstituted 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridi -ne-3-carboxylic acid derivatives, to be represented by the present formula 6, wherein R 2 represents an unsubstituted or substituted phenyl group or an aromatic hetocyclic group, R 3 represents an unsubstituted or substituted amino group or an aliphatic heterocyclic group. However, the compounds of formula I herein have been cited as such in the earlier grade of this European patent application.
Hieronder worden de anti-bacteriële werkingen vanenige representatieve verbindingen volgens de uitvindingweergegeven, die als volgt werden vastgesteld: 1. Werking in vitroListed below are the antibacterial actions of some representative compounds of the invention, which were determined as follows: 1. In vitro activity
Volgens de standaardmethode van de Japanse Vereni¬ging voor Chemotherapie [Chemotherapy .29(1), 76-79 (1981)]werd een plaat hartinfuus-agar met daarin de te beproevenstof beënt met een bacterie-suspensie, verkregen door 20uur kweken op 37°C in een hartinfuus-bouillon (van de firmaAccording to the standard method of the Japanese Chemotherapy Association [Chemotherapy. 29 (1), 76-79 (1981)], a plate of cardiac infusion agar containing the test substance was inoculated with a bacterial suspension obtained by cultivation for 20 hours at 37 ° C in a heart infusion broth (from the company
Eiken Kagaku) . Na 20 uur incuberen van de beënte plaat op37°C werd nagegaan of er bacteriën op groeiden. Bepaaldwerd de minimum-concentratie aan de te beproeven stof diede groei der bacteriën tegenhield; uit is de MIC-waarde (inμg/ml). De ent was 104 cellen per plaat (106 cellen/ml). Degevonden MIC-waarden staan in tabel A. In deze tabel zijnpenicillinase vormende bacteriën met *1 en celalosporinasevormende bacteriën met *2 aangeduid.Oak Kagaku). After incubation of the inoculated plate at 37 ° C for 20 hours, it was checked whether bacteria were growing on it. The minimum concentration of the test substance which inhibited the growth of bacteria was determined; off is the MIC value (inμg / ml). The seed was 104 cells per plate (106 cells / ml). MIC values found are shown in Table A. In this table, penicillinase-forming bacteria are indicated by * 1 and cell alosporinase-forming bacteria by * 2.
2. Acute toxiciteit2. Acute toxicity
De te onderzoeken verbinding werd opgelost in 1equivalent 0,1N NaOH in water, en van deze oplossing werdper kg muis 10 ml langzaam gespoten in de staartader vanmannelijke muizen van de ICR-stam (van 20 ± 2 g; 5 muizenper groep).The test compound was dissolved in 1st equivalent 0.1N NaOH in water, and per ml mouse 10 ml of this solution was slowly injected into the tail vein of male mice of the ICR strain (of 20 ± 2 g; 5 mice per group).
De LD50-waarden van de verbinding 2 in tabel A isgroter dan 200 mg/kg.The LD50 values of the compound 2 in Table A is greater than 200 mg / kg.
Tabel A.Table A.
De uitvinding heeft verder betrekking op een op deplaats 1 gesubstitueerd 7-(gesubstitueerd pyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderi-vaat) met de formule 1 als boven gedefinieerd of eenfarmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, geschikt voortoepassing als werkzame stof in het in de aanhef omschrevenantibacteriële preparaat.The invention further relates to a 1-substituted 7- (substituted pyrrolidino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative) of the formula 1 as above defined or a pharmaceutically acceptable salt thereof, suitable for use as active substance in the antibacterial composition described in the opening paragraph.
De bereiding van de verbindingen volgens deuitvinding gebeurt op voor analoge verbindingen op zichzelfbekende wijze. Met name kan dit gebeuren volgens hethierbij gegeven reactieschema, waarin Rlf R2 en R3 aan deeerder gegeven definities voldoen, Rla dezelfde beschermen¬de groep voorstelt als in Rx en R3a een halogeenatoom,zoals fluor, chloor en broom is. Al naar het uitkomt kunnenvan de gegeven verbindingen ook de overeenkomstige zoutengewonnen worden.The compounds of the invention are prepared in analogous manner for analogous compounds. In particular, this can be done according to the reaction scheme given herein, in which R1 R2 and R3 meet the definitions given earlier, R1a represents the same protecting group as in Rx and R3a a halogen atom such as fluorine, chlorine and bromine. As appropriate, the corresponding salts can also be recovered from the given compounds.
Verbindingen volgens de algemene formule 3 of 6 ofeen zout ervan kunnen verkregen worden door een passendacetaal zoals Ν,Ν-diethylformamide-dimethylacetaal of N,N-dimethylformamide-diethylacetaal e.d. te laten reageren metrespectievelijke een verbinding volgens formule 2 offormule 5 en vervolgens met een amine met de formule R2 -NH2.Compounds of the general formula 3 or 6 or a salt thereof can be obtained by reacting an appropriate acetal such as Ν, Ν-diethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide diethyl acetal etc. with a compound according to formula 2 or formula 5 and then with an amine of the formula R2 -NH2.
Het bij deze reacties te gebruiken oplosmiddel kanelk oplosmiddel zijn dat onder de reactieomstandighedeninert is, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, tetrahy-drofuran, anisool, dimethoxyethaan, methyleenchloride,chloroform, dichloormethaan, Ν,Ν-dimethylformamide N,N-dimethylaceetamide, en dimethylsulfoxyde; deze oplosmidde¬len kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Degebruikte hoeveelheid acetaal is bij voorkeur 1 mol ofmeer, in het bijzonder 1,0-1,3 mol per molverbindingvolgens formule 2 of een zout ervan wordt in het algemeenuitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 100°C, bijvoorkeur tussen 50° en 80°C, en vereist in het algemeentussen 20 minuten en 50 uur, meestal tussen 1 en 3 uur. Vanhet amine wordt 1 mol of meer per molverbinding volgensformule 2 of 5 of een zout ervan gebruikt. De reactie verloopt tussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 10° en60 °C, en vereist tussen 20 minuten en 30 uur, meestaltussen l en 5 uur.The solvent to be used in these reactions can be any solvent which is inert under the reaction conditions, such as benzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform, dichloromethane, Ν, Ν-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide; these solvents can be used alone or in combination. The amount of acetal used is preferably 1 mole or more, in particular 1.0-1.3 moles per mole of compound of formula 2 or a salt thereof is generally carried out at a temperature between 0 ° and 100 ° C, preferably between 50 ° and 80 ° C, and generally requires between 20 minutes and 50 hours, usually between 1 and 3 hours. 1 mole or more of the amine per mole compound of formula 2 or 5 or a salt thereof is used. The reaction proceeds between 0 ° and 100 ° C, preferably between 10 ° and 60 ° C, and requires between 20 minutes and 30 hours, usually between 1 and 5 hours.
Als alternatief is het ook mogelijk een verbindingvolgens de algemene formule 2 of volgens formule 5 of eenzout daarvan in aanwezigheid van azijnzuuranhydride metethylchloorformiaat of methylorthoformiaat te laten reage¬ren, en daarna met een amine volgens formule R2-NH2 of eenzout ervan. Ook dan verkrijgt men een verbinding volgensformule 3 of 6 of een zout daarvan.Alternatively, it is also possible to react a compound of general formula 2 or of formula 5 or a salt thereof in the presence of acetic anhydride with methyl chloroformate or methyl orthoformate, and then with an amine of formula R2-NH2 or a salt thereof. Then, too, a compound of formula 3 or 6 or a salt thereof is obtained.
De verbinding volgens algemene formule 4 of l ofeen zout daarvan wordt verkregen door in een verbindingvolgens formule 3 of formule 6 onder invloed van een baseringsluiting te veroorzaken (bij voorkeur onder verwar¬ming) .The compound of general formula 4 or 1 or a salt thereof is obtained by causing a base closure in a compound according to formula 3 or formula 6 (preferably under heating).
Het bij deze ringsluitingsreactie te gebruikenoplosmiddel kan ieder oplosmiddel zijn dat bij de reactieinert is, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethoxyethaanen dimethylsulfoxyde. Deze oplosmiddelen kunnen alleen ofin combinatie gebruikt worden. De base kan bijvoorbeeldNaHC03, K2C03, kaliumtertiairbutanolaat of NaH zijn. De tegebruiken hoeveelheid base ligt tussen 0,5 en 5 mol permolverbinding volgens formule 3 of 6. De reactie gebeurt inhet algemeen tussen 20° en 160°C, bij voorkeur tussen 100°en 150°C, en vereist in het algemeen tussen 5 minuten en 30uur, meestal tussen 5 minuten en 1 uur.The solvent to be used in this cyclization reaction can be any solvent that is in the reaction inert, such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethoxyethane and dimethyl sulfoxide. These solvents can be used alone or in combination. The base can be, for example, NaHCO3, K2CO3, potassium tertiary butoxide or NaH. The amount of base used is between 0.5 and 5 moles of permole compound according to formula 3 or 6. The reaction generally takes place between 20 ° and 160 ° C, preferably between 100 ° and 150 ° C, and generally requires between 5 minutes and 30 hours, usually between 5 minutes and 1 hour.
Een verbinding volgens algemene formule 5, 6 of 1of een zout daarvan kan men verkrijgen door een verbindingvolgens de algemene formule 2, 3 of 4 of een zout daarvante laten reageren met een pyrrolidine volgens de algemeneformule R3-H of een zout ervan.A compound of general formula 5, 6 or 1 or a salt thereof can be obtained by reacting a compound of general formula 2, 3 or 4 or a salt thereof with a pyrrolidine according to the general formula R3-H or a salt thereof.
Het bij die reactie te gebruiken oplosmiddel kaniedere bij de reactie inerte vloeistof zijn, zoals benzeen,tolueen en xyleen, dioxaan, dimethoxyethaan, methyleenchlo-ride, chloroform, dichloorethaan, Ν,Ν-dimethylformamide,Ν,Ν-dimethylaceetamide en dimethylsulfoxyde; deze oplosmid¬delen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Vande toegepaste pyrrolidinoverbinding gebruikt men bij voor¬ keur een overmaat, het beste tussen 2 en 5 mol per molver-binding volgens formule 2, 3 of 4 of een zout daarvan.The solvent to be used in that reaction may be any inert liquid in the reaction, such as benzene, toluene and xylene, dioxane, dimethoxyethane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide; these solvents can be used alone or in combination. The pyrrolidino compound used is preferably an excess, most preferably between 2 and 5 moles per mole compound of formula 2, 3 or 4 or a salt thereof.
Men kan ook met 1 tot 1,3 mol volstaan als permolverbindihg volgens de formule 2, 3 of 4 of een zoutdaarvan 1 mol zuurbindend middel aanwezig is. Tot dezuurbindende middelen behoren organische en anorganischebasen zoals triethylamine, l,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undeceen, kaliumtertiairbutanolaat K2C03, Na2C03 en NaH.It is also possible to suffice with 1 to 1.3 moles if the permoleic compound of the formula 2, 3 or 4 or a salt thereof contains 1 mole of acid-binding agent. Deacid-binding agents include organic and inorganic bases such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, potassium tertiary butoxide K2CO3, Na2CO3 and NaH.
Het cyclisch amine volgens de formule R3-H kan ookals zout ingezet worden. De reactie wordt in het algemeenuitgevoerd tussen 0° en 150°C, bij voorkeur tussen 50° en100°c, en duurt in het algemeen tussen 5 minuten en 30 uur,veelal tussen 30 minuten en 3 uur.The cyclic amine of the formula R3-H can also be used as salt. The reaction is generally conducted between 0 ° and 150 ° C, preferably between 50 ° and 100 ° C, and generally lasts between 5 minutes and 30 hours, usually between 30 minutes and 3 hours.
Een verbinding volgens de algemene formule 1, 3, 4of 6 waarin R·]^ een carboxyl beschermende groep voorstelt,en de zouten daarvan kunnen desgewenst in de overeenkomsti¬ge vrije zuren omgezet worden door ze op gebruikelijkewijze met zuur of base te hydrolyseren, in het algemeentussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 20° en 100°C. Dezehydrolyse vergt tussen 5 minuten en 50 uur, veelal tussen 5minuten en 4 uur. Verder kan een verbinding volgens formule1, 3, 4 of 6 op een daarvoor bekende wijze in een zout ofeen ester omgezet worden. Als de verbinding volgens formule3, 4, 5 of 6 of een zout daarvan een beschermende groepbevat, wordt de beschermende groep op gebruikelijke wijzeverwijderd.A compound of the general formula 1, 3, 4 or 6 in which R1 represents a carboxyl protecting group, and the salts thereof can be converted, if desired, into the corresponding free acids by hydrolyzing them conventionally with acid or base, in generally between 0 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 100 ° C. This hydrolysis takes between 5 minutes and 50 hours, usually between 5 minutes and 4 hours. Furthermore, a compound of formula 1, 3, 4 or 6 can be converted into a salt or an ester in a known manner. When the compound of formula 3, 4, 5 or 6 or a salt thereof contains a protecting group, the protecting group is removed in the usual manner.
De verkregen verbindingen kunnen op gebruikelijkewijze geïsoleerd en gezuiverd worden, met methodieken zoalskolomchromatografie, herkristalliseren, extractie e.d.The compounds obtained can be isolated and purified by conventional means, using methods such as column chromatography, recrystallization, extraction, etc.
Indien de verbinding volgens de uitvinding alsgeneesmiddel gebruikt wordt, wordt hij geschikt gecombi¬neerd met dragers die in farmaceutische preparaten gebrui¬kelijk zijn. De preparaten kunnen de vorm van tabletten,capsules, poeders stropen, korrels, zetpillen, zalven,injectievloeistoffen e.d. hebben. De wijze van toedienen,de toegepaste doseringen en het aantal doseringen kunnennaar behoefte gevarieerd worden, afhankelijk van de sympto¬men der patiënten; gewoonlijk zullen ze oraal of parente- raai toegediend worden (bijvoorbeeld door injectie, doorindruppelen of via het rectum) en wel in een dosis tussen0,1 en 100 mg/kg per dag, eventueel in meerdere porties.When the compound according to the invention is used as a medicament, it is suitably combined with carriers used in pharmaceutical preparations. The compositions may be in the form of tablets, capsules, powdered syrups, granules, suppositories, ointments, injection fluids and the like. The mode of administration, the doses used and the number of doses can be varied as needed depending on the symptoms of the patients; usually they will be administered orally or parenterally (for example, by injection, drip or through the rectum) at a dose between 0.1 and 100 mg / kg per day, optionally in multiple portions.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door devolgende voorbeelden.The invention is now further illustrated by the following examples.
Voorbeeld l.Example 1.
a) Een oplossing van 21 g 2,6-dichloor-5-fluorni-cotinezuur, 23,8 g thionylchloride en 0,1 g dimethylforma-mide in 210 ml chloroform liet men 2 uur bij 70°C reageren.Oplosmiddel en overmaat thionylchloride werden daarna doordestillatie onder verlaagde druk verwijderd en het residu(2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride) werd in 21 mltetrahydrofuran opgenomen.a) A solution of 21 g of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid, 23.8 g of thionyl chloride and 0.1 g of dimethylformamide in 210 ml of chloroform was reacted for 2 hours at 70 ° C. Solvent and excess thionyl chloride distillation under reduced pressure was then removed and the residue (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl chloride) was taken up in 21 ml of tetrahydrofuran.
Een oplossing van 25,1 g diethylethoxymagnesiumma-lonaat in 110 ml tetrahydrofuran werd tot tussen -40° en-30°C afgekoeld en hierbij werd gedurende 30 minuten bijdezelfde temperatuur de zo juist genoemde oplossing van2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride gedruppeld. Ditmengsel werd nog 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd endaarna liet men het mengsel geleidelijk tot kamertempera¬tuur opwarmen. Het oplosmiddel werd door destillatie onderverlaagde druk verwijderd en aan het residu werden 200 mlchloroform en 100 ml water toegevoegd. Met zoutzuur werd depH-waarde op 1 ingesteld. De organische laag werd afge¬scheiden en achtereenvolgens met 50 ml water, 50 ml 5%NaHC03-oplossing en 50 ml verzadigde NaCl-oplossing,gewassen en tenslotte op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddelwerd vervolgens onder verlaagde druk afgedestilleerd en aande achterblijvende olieachtige vloeistof werden 50 ml wateren 0,15 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna men hetmengsel 2 uur onder hevig roeren bij 100°C liet reageren.Nu werd het reactiemengsel met 100 ml chloroform uitgetrok¬ken. De organische laag werd met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd, waarna het oplos¬middel onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Het aldusverkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met tolueen over Wako Silicagel C-200, wat 23,5 g ethyl(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met smp. 64-65°Cgaf. IR (in KBr): maxima bij 1650, 1630, 1620 cm-1NMR (CDC13) maxima bij o-waarden (in dpm) 1,25 (1,29H, t,J=7Hz) , 1,33 (1,71H, t, J=7Hz) , 4,07 (1,14H, s) , 4,28 (2H,q, J=7Hz) , 5,82 (0,43H, s) , 7,80 (1H, d, J=7Hz) , 12,62 (0,43H, s).A solution of 25.1 g of diethylethoxymagnesium melonate in 110 ml of tetrahydrofuran was cooled to between -40 ° and -30 ° C and the above-mentioned solution of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl chloride was added dropwise at the same temperature for 30 minutes. This mixture was stirred at the same temperature for an additional 1 hour and then the mixture was allowed to warm gradually to room temperature. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and 200 ml of chloroform and 100 ml of water were added to the residue. The pH value was adjusted to 1 with hydrochloric acid. The organic layer was separated and washed successively with 50 ml of water, 50 ml of 5% NaHCO 3 solution and 50 ml of saturated NaCl solution, and finally dried over MgSO 4. The solvent was then distilled off under reduced pressure and 50 ml of water, 0.15 g of p-toluenesulfonic acid were added to the residual oily liquid, and the mixture was reacted with stirring at 100 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then extracted with 100 ml of chloroform. know. The organic layer was washed with 50 ml of saturated NaCl solution and dried over MgSO 4, then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue thus obtained was purified by column chromatography with toluene on Wako Silica Gel C-200, adding 23.5 g of ethyl (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate with mp. 64-65 ° C. IR (in KBr): maxima at 1650, 1630, 1620 cm-1NMR (CDC13) maxima at o-values (in ppm) 1.25 (1.29H, t, J = 7Hz), 1.33 (1.71H , t, J = 7Hz), 4.07 (1.14H, s), 4.28 (2H, q, J = 7Hz), 5.82 (0.43H, s), 7.80 (1H, d J = 7Hz), 12.62 (0.43H, s).
b) Een oplossing van 8,8 g ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat en 4,5 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal in 40 ml benzeen liet men 1\ uur bij 70°Creageren. Daarna werd 4,1 g 2,4-difluoraniline toegevoegden dat mengsel liet men 4 uur bij kamertemperatuur staan.Het oplosmiddel werd vervolgens door destillatie onderverlaagde druk verwijderd. Het verkregen residu werdgezuiverd door kolomchromatografie met chloroform (Wakosilicagel C-200), wat 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluor-nicotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)acrylaat met smp. 138-139°C gaf.b) A solution of 8.8 g of ethyl (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) acetate and 4.5 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in 40 ml of benzene was allowed to creave at 70 ° for 1 hour. Then 4.1 g of 2,4-difluoroaniline was added and the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography with chloroform (Wakosilicagel C-200), yielding 9.0 g of ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) acrylate, m.p. 138-139 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m) , 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70(1H, d, J=13Hz).IR (in KBr) maxima at 1690 cm -1 NMR (CDCI3) maxima at 5 values (in ppm) 1.08 (3H, t, J = 7Hz), 4.10 (2H, q, J = 7Hz), 6.77-7.40 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 13Hz), 12.70 (1H, d, J = 13Hz).
c) Aan een oplossing van 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-f luornicotinoyl) -3-(2,4-dif luorfenylamino) acry¬laat in 90 ml dimethylformamide, werd 3,6 g NaHC03 toege¬voegd en dat mengsel werd 20 minuten op 120°C gehouden. Nuwerd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerden het residu werd opgenomen in 50 ml chloroform. Dezeoplossing werd achtereenvolgens uitgewassen met 30 ml wateren 30 ml verzadigde NaCl-oplossing en dan op MgS04 ge¬droogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedes¬tilleerd en het kristallijne residu werd met 30 ml diethyl-ether gewassen, wat 7,0 g ethyl 7-chloor-6-fluor-l-(2,4-dif luorfenyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carboxy-laat met smp. 220-222°C gaf.c) To a solution of 9.0 g of ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoroicotinoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) acrylate in 90 ml of dimethylformamide, 3.6 g of NaHCO 3 added and that mixture was kept at 120 ° C for 20 minutes. When the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was taken up in 50 ml of chloroform. This solution was washed successively with 30 ml of water and 30 ml of saturated NaCl solution and then dried over MgSO 4. The solvent was distilled off under reduced pressure and the crystalline residue was washed with 30 ml of diethyl ether to give 7.0 g of ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo 1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with m.p. 220-222 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1730,1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij δ-waarden (in dpm) 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,30(2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60(3H, m), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 8,42 (1H, s).IR (in KBr) maxima at 1730.1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima at δ-values (in ppm) 1.36 (3H, t, J = 7Hz), 4.30 (2H, q, J = 7Hz ), 6.80-7.60 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 7Hz), 8.42 (1H, s).
d) Aan een oplossing van 0,50 g ethyl 7-chloor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carboxylaat, werden in 5 ml chloroform 0,20 g 3-(N-acetylmethylamino)-pyrrolidine en 0,15 g triethylaminetoegevoegd. Het mengsel werd een uur op 60°C gehouden.Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedes¬tilleerd en werd het residu gezuiverd door kolomchromato-grafie (met 3% ethanol in chloroform over Wako silicagel C-200) wat 0,5 g ethyl 7-[3-(N-acetylmethylamino)pyrrolidi-no]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met een smeltpunt 196-197°copleverde.d) To a solution of 0.50 g of ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate 0.20 g of 3- (N-acetylmethylamino) -pyrrolidine and 0.15 g of triethylamine were added in 5 ml of chloroform. The mixture was kept at 60 ° C for an hour, then the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography (with 3% ethanol in chloroform over Wako silica gel C-200) using 0.5 g of ethyl 7- [3- (N-acetylmethylamino) pyrrolidinone] -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with a mp 196-197 ° co-yield.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1695 cm-1 e) Een oplossing van 0,25 g ethyl 7-[3-(N-acetyl-methylamino) pyrrolidino] -6-f luor-1- (2,4-dif luorfenyl) -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat in 2,5 ml 6Nzoutzuur, werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Naaf koelen tot kamertemperatuur werd de pH van het mengselmet IN NaOH op 12 ingesteld en vervolgens met azijnzuur op6,5. De daarbij afzettende kristallen werden door filtrerenverzameld, met 2 ml water gewassen en gedroogd. Dit gaf0,18 g 7-[3-(N-methylamino)pyrrolidino]-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur met smeltpunt 275-278°C.IR (in KBr) maxima at 1730, 1695 cm-1 e) A solution of 0.25 g ethyl 7- [3- (N-acetyl-methylamino) pyrrolidino] -6-fluoro-1- (2,4- difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate in 2.5 ml 6N hydrochloric acid, was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 12 with 1N NaOH and then to 6.5 with acetic acid. The crystals deposited therein were collected by filtration, washed with 2 ml of water and dried. This gave 0.18 g of 7- [3- (N-methylamino) pyrrolidino] -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3- carboxylic acid with melting point 275-278 ° C.
IR (in KBr) sch. bij 1720 cm-1.IR (in KBr) sch. at 1720 cm-1.
Voorbeeld 2.Example 2.
a) Op de wijze van voorbeeld lb werd uit ethyl(2,6-dichloor-5-fluornicotinyl)acetaat (zie voorbeeld la)en 4-fluoraniline ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinyl)-3-(4-fluorfenylamino)acrylaat bereid smpt. 110-114.a) In the manner of Example 1b, ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoromicotinyl) -3- ( 4-fluorophenylamino) acrylate prepared m.p. 110-114.
IR (in KBr) maxima bij 1710 en 1680 cm-1.IR (in KBr) maxima at 1710 and 1680 cm-1.
Deze verbinding werd op de wijze van voorbeeld lcomgezet in ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo- 1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smeltpunt231-232°C. IR (in KBr) maxima bij 1730, 1705 cm-1.This compound was converted into ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate with melting point 231-232 in the manner of Example 1 ° C. IR (in KBr) maxima at 1730, 1705 cm-1.
Deze verbinding werd op de wijze van voorbeeld lddoor reactie met 3-hydroxypyrrolidine omgezet in ethyl 7-(3-hydroxypyrrolidino) -6-f luor-1- (4-f luorfenyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met smeltpunt 231-233°c. IR (in KBr) maxima bij 1730, 1700 cm-1.This compound was converted to ethyl 7- (3-hydroxy-pyrrolidino) -6-fluoro-1- (4-fluoro-phenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,4 by reaction with 3-hydroxypyrrolidine. 8-naphthyridine-3-carboxylate, m.p. 231-233 ° C. IR (in KBr) maxima at 1730, 1700 cm-1.
b) Een mengsel van 100 mg ethyl 7-(3-hydroxypyrro-lidino)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,0-naftyridine-3-carboxylaat, 2 ml IN NaOH-oplossing en 2 mlethanol werd 10 minuten op 40-50°C gehouden. Vervolgenswerd de pH met azijnzuur op 6,5 ingesteld. Toen werd hetmengsel geëxtraheerd met 2 x 5 ml chloroform. De gecombi¬neerde extracten werden achtereenvolgens met 5 ml water en5 ml verzadigde NaCl-oplossing werd door destillatie onderverlaagde druk verwijderd en de aldus verkregen kristallij-ne stof werd met 2 ml diethylether uitgewassen wat 80 mg 6-f luor-1-(4-fluorfenyl)-7-(3-hydroxypyrrolidino)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. >280°C gaf.b) A mixture of 100 mg of ethyl 7- (3-hydroxy-pyrrolidino) -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,0-naphthyridine-3-carboxylate, 2 ml of IN NaOH solution and 2 mlethanol were kept at 40-50 ° C for 10 minutes. The pH was then adjusted to 6.5 with acetic acid. Then the mixture was extracted with 2 x 5 ml of chloroform. The combined extracts were successively removed with 5 ml of water and 5 ml of saturated NaCl solution, distilled off under reduced pressure, and the crystalline substance thus obtained was washed with 2 ml of diethyl ether to give 80 mg of 6-fluoro-1- (4- fluorophenyl) -7- (3-hydroxy-pyrrolidino) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, m.p. > 280 ° C.
IR (in KBr) maxima bij 1730 cm"1.IR (in KBr) maxima at 1730 cm -1.
NMR (in d6-DMS0) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,92-2,52(2H, m) , 3,22-5,00 (5H, m) , 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d,J=llHz), 9,00 (1H, S).NMR (in d6-DMS0) maxima at 5 values (in ppm) 1.92-2.52 (2H, m), 3.22-5.00 (5H, m), 6.97-7.60 ( 4H, m), 8.01 (1H, d, J = 11Hz), 9.00 (1H, S).
Voorbeeld 3.Example 3.
a) Op de wijze van voorbeeld ld werd ethyl 7-chloor-6-f luor-1- (4-f luorf enyl) - 4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carboxylaat. (Zie voorbeeld 2a) met 3-(N-acetylmethylamino)pyrrolidino omgezet in ethyl 7-[3-(N-acetylmethylamino) pyrrolidino] -6-f luor-1-(4-f luorfenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smeltpunt201-202°C. IR (in KBr) maxima bij 1725, 1695 cm-1.a) In the manner of Example 1d, ethyl 7-chloro-6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate. (See example 2a) with 3- (N-acetylmethylamino) pyrrolidino converted to ethyl 7- [3- (N-acetylmethylamino) pyrrolidino] -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylate, mp 201-202 ° C. IR (in KBr) maxima at 1725, 1695 cm-1.
b) De in a) bereide verbinding werd op de wijzevan voorbeeld le omgezet in 7-[3-(N-methylamino)pyrrolidi-no]-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyri-dine-3-carbonzuur met smeltpunt 259-261°C. IR (in KBr) sch.bij 1720 cm-1.b) The compound prepared in a) was converted in the manner of Example 1 to 7- [3- (N-methylamino) pyrrolidino] -6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -4-oxo-1,4 dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, mp 259-261 ° C. IR (in KBr) at 1720 cm -1.
Voorbeeld 4.Example 4.
Op de wijze van voorbeeld 2a werd onder toepassingvan 4-methoxyaniline in plaats van 4-fluoraniline alsuitgangsprodukt de verbinding ethyl 7-(3-hydroxypyrrolidi-no) -6-f liior-1- (4-methoxyfenyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-nafty-ridine-3-carboxylaat met smeltpunt 185-187°c bereid, IR (inKBr) maxima bij 1730, 1690 cm-1.In the manner of Example 2a, using 4-methoxyaniline instead of 4-fluoroaniline as the starting product, the compound ethyl 7- (3-hydroxy-pyrrolidino) -6-fluoro-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1 4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylate mp 185-187 ° C, IR (inKBr) maxima at 1730, 1690 cm-1.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8496384 | 1984-04-26 | ||
| JP59084963A JPS60228479A (en) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative and salt thereof |
| NL8501172 | 1985-04-23 | ||
| NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (en) | 1984-04-26 | 1985-04-23 | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (3-AMINOPYRROLIDINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAPHYTIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100647A true NL9100647A (en) | 1991-08-01 |
| NL192574B NL192574B (en) | 1997-06-02 |
| NL192574C NL192574C (en) | 1997-10-03 |
Family
ID=26425934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100647A NL192574C (en) | 1984-04-26 | 1991-04-15 | Antibacterial preparation, and a 1-substituted 7- (3-substituted-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivative. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL192574C (en) |
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100647A patent/NL192574C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL192574B (en) | 1997-06-02 |
| NL192574C (en) | 1997-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9100648A (en) | ANTIBACTERIAL PREPARATION, AND ONE IN PLACE 1 SUBSTITUTED 7- (CYCLIC AMINO) -6-FLUORO-4-OXO-1,4-DIHYDRO-1,8-NAFTYRIDINE-3-CARBONIC ACID DERIVATIVE. | |
| KR920005112B1 (en) | Process for the preparation of 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogeno-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acid | |
| EP0132845B1 (en) | Novel 1,8-naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof | |
| JPH0826001B2 (en) | 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| JPH06279411A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| KR910006635B1 (en) | Process for preparation of 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)quinolin carboxylic acid | |
| CA1320206C (en) | Halogen-substituted pyridines | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| JPH07103123B2 (en) | Novel 4-pyridone derivative, production method thereof and pharmaceutical preparation containing the same | |
| EP0388298B1 (en) | Derivatives of pyridone carboxylic acids substituted by an azetidine, their preparation and their use as medicines | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| NL9100647A (en) | New 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids - with antibacterial activity prepd. by cyclisation of alpha-2-chloro-5-fluoro-nicotinoyl-beta-amino-acrylic acid cpds. (BE 25.10.85) | |
| EP0726269B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives and salts thereof | |
| Uno et al. | Synthesis of antimicrobial agents. 3. Syntheses and antibacterial activities of 7-(4-hydroxypiperazin-1-yl) quinolones | |
| JPS6233176A (en) | 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative and salt thereof | |
| EP0514268A1 (en) | Substituted amino acid azetidinyl pyridone derivatives, their preparation and use as medicines | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| EP0162333A1 (en) | Quino-benzothiazine antibacterial compounds | |
| KR950013146B1 (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing them | |
| FI70219C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF BETA-LACTAMANT BIOOTICS | |
| KR970001159B1 (en) | Novel 1.8-naphtyridine derivatives and their process for preparing them | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| KR100222081B1 (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives having a substituent of 7-[3-aminomethyl-4-(z)-substituted oxime] pyrrolidine | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20050423 |