NL8720186A

NL8720186A - ANTI-COLD PACKAGE, ANTI-COLD PREPARATION AND USE THEREOF.

Info

Publication number: NL8720186A
Application number: NL8720186A
Authority: NL
Original assignee: Braenden Olav Johan
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1988-03-01
Also published as: EP0264410A1; GB2198946A; DE3790208T1; DK674587D0; JPS63503068A; SE8705060L; FI875624A0; NO161779C; NO861585L; WO1987006465A1; IL82281A0; DK674587A; ZA872824B; GB8729227D0; FI875624A; KR880701100A; SE8705060D0; NO161779B; AU7239987A

Description

8 7 2 0 18,6./ 1 "" Anti-verkoudheidspakket, anti-verkoudheidspreparaat en gebruik ervan.8 7 2 0 18.6. / 1 "" Anti-cold pack, anti-cold preparation and use.

Verkoudheid is een van de in de wereld meest voorkomende ziekten.The common cold is one of the most common diseases in the world.

In sommige landen is vastgesteld, dat ongeveer 15% absentie van het werk tengevolge van ziekte door verkoudheid veroorzaakt wordt en hoewel de ziekte niet beschouwd wordt als een van de belangrijkste, is zij in 5 elk geval onder de meest dure voor de gemeenschap. Het is ook vaak een voorloper van andere ziekten van de ademhalingswegen, zoals bronchitis en longontsteking.In some countries it has been established that approximately 15% absence from work due to illness is caused by a cold and although the illness is not considered one of the most important, it is in any case among the most expensive for the community. It is also often a precursor to other respiratory diseases, such as bronchitis and pneumonia.

Tot dusverre is er geen werkzame remedie tegen verkoudheid gevonden. Sinds lange tijd zijn er pogingen gedaan een vaccin te bereiden, 10 maar deze pogingen zijn niet succesvol geweest, waarschijnlijk tengevolge van de bijzondere eigenschappen van deze ziekte. De ziekte, die normaliter verkoudheid wordt genoemd, wordt in grote mate veroorzaakt door een infectie van rhinovirus. Van dit type virus zijn er meer dan 100 verschillende varianten. Dit virus floreert en plant zich voort op 15 de slijmmembranen in de neus en in het bovenste deel van de keel en beschadigt of vernietigt tegelijkertijd de slijmmembranen. In tegenstelling tot het influenzavirus gaat het rhinovirus niet in het bloed. Het heeft een temperatuur van ongeveer 33°C en grote hoeveelheden zuurstof nodig, d.w.z. de omstandigheden, die speciaal in de neusholte worden 20 aangetroffen. Deze specifieke groeiomstandigheden zijn waarschijnlijk reden, waarom een geschikt vaccin tot dusverre niet is gevonden.So far, no effective cure for colds has been found. Long attempts have been made to prepare a vaccine, but these attempts have been unsuccessful, probably due to the special properties of this disease. The disease, commonly referred to as a cold, is largely caused by rhinovirus infection. There are more than 100 different variants of this type of virus. This virus thrives and propagates on the mucous membranes in the nose and upper throat, simultaneously damaging or destroying the mucous membranes. Unlike the influenza virus, the rhinovirus does not enter the blood. It needs a temperature of about 33 ° C and large amounts of oxygen, i.e. the conditions especially found in the nasal cavity. These specific growing conditions are probably reason why a suitable vaccine has not been found so far.

Het is algemeen bekend, dat ascorbinezuur (vitamine C) van belang is bij het bestrijden van verkoudheid, zie Linus Pauling, "Vitamin C and the Common Cold", W.H. Freeman and Co., San Francisco, 1970.It is well known that ascorbic acid (Vitamin C) is important in fighting the common cold, see Linus Pauling, "Vitamin C and the Common Cold", W.H. Freeman and Co., San Francisco, 1970.

25 Zelfs de uitvinder heeft vroeger het gebruik van ascorbinezuur in de vorm van een in water oplosbaar zout voor topische behandeling van verkoudheid beschreven (zie "The common cold: A New Approach", The Journal of International Research Communications, September 1973). De reden, waarom een gewone ascorbaatoplossing geschikt is gebleken voor 30 de behandeling van verkoudheid, wordt waarschijnlijk in de eerste plaats veroorzaakt door het feit, dat het een doelmatig en niet toxisch reductiemiddel is. Als gevolg van deze reductie-eigenschappen van as-corbaten, zullen de omstandigheden, die gunstig zijn voor de groei van rhinovirus, zoals hierboven vermeld, niet verkregen worden.Even the inventor has previously described the use of ascorbic acid in the form of a water-soluble salt for topical treatment of colds (see "The common cold: A New Approach," The Journal of International Research Communications, September 1973). The reason why an ordinary ascorbate solution has proved suitable for the treatment of the common cold is probably primarily due to the fact that it is an effective and non-toxic reducing agent. Due to these reduction properties of ascorbates, the conditions favorable for rhinovirus growth, as mentioned above, will not be obtained.

35 Hoewel het gebruik van ascorbinezuur/ascorbaat een gunstig effect heeft, is dit effect van een enigszins kortere duur, dan hetgeen gewenst zal zijn.Although the use of ascorbic acid / ascorbate has a beneficial effect, this effect is of a slightly shorter duration than what will be desired.

.8720186 2.8720186 2

Verrassenderwijze is nu gevonden, dat toevoeging van dexpanthenol (d-panthenol) aan een ascorbaat in een farmaceutisch preparaat met onverwachte en gunstige eigenschappen zal resulteren. Dit is waarschijnlijk het gevolg van een synergisme tussen ascorbaat en dexpanthenol.It has now surprisingly been found that addition of dexpanthenol (d-panthenol) to an ascorbate will result in a pharmaceutical composition with unexpected and beneficial properties. This is likely due to a synergy between ascorbate and dexpanthenol.

5 Topische toepassing van het preparaat volgens de uitvinding aan neus, mond of keel van een zoogdier, dat daaraan behoefte heeft, zoals een menselijk individu, resulteert in een veel hogere slijmvliesconcentratie van ascorbaat dan elke orale megadosis. Derhalve geeft ongeveer 1 ml druppels volgens de onderhavige uitvinding, indien topisch geno-10 men, 1000 maal hogere ascorbaatniveau's in de neus dan 15 g vitamine C oraal in een dosis. Bovendien resulteert het synergistische effect van het preparaat volgens de uitvinding in een wenselijk voortgezet effect op het slijmmembraan.Topical application of the composition of the invention to the nose, mouth or throat of a mammal in need thereof, such as a human subject, results in a much higher mucosal concentration of ascorbate than any oral mega dose. Therefore, about 1 ml drops of the present invention, when taken topically, gives 1000 times higher ascorbate levels in the nose than 15 g of vitamin C orally in a dose. In addition, the synergistic effect of the composition of the invention results in a desirable continued effect on the mucous membrane.

Het is derhalve een doel van de onderhavige uitvinding een anti-15 verkoudheidspreparaat te verschaffen, in de vorm van een in hoofdzaak isotone oplossing in water, die dexpanthenol en een in water oplosbaar, fysiologisch aanvaardbaar ascorbaat bevat.It is therefore an object of the present invention to provide an anti-cold preparation, in the form of a substantially isotonic aqueous solution, containing dexpanthenol and a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate.

Het is een verder oogmerk van de onderhavige uitvinding een anti-verkoudheidspakket te verschaffen, die een in water oplosbaar, fysiolo-20 gisch aanvaardbaar ascorbaat en dexpanthenol bevat. Voorts is de uitvinding gericht op het gebruik van een dergelijke pakket voor de bereiding van het anti-verkoudheidspreparaat. Een verder doel van de uitvinding is het gebruik van het preparaat volgens de uitvinding voor de behandeling of profylaxis van aandoeningen, die ontvankelijk zijn voor de 25 beschreven synergistische combinatie van een in water oplosbaar, fysiologisch aanvaardbaar ascorbaat en dexpanthenol.It is a further object of the present invention to provide an anti-cold pack containing a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol. Furthermore, the invention is directed to the use of such a package for the preparation of the anti-cold preparation. A further object of the invention is the use of the composition according to the invention for the treatment or prophylaxis of conditions susceptible to the described synergistic combination of a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol.

Een in water oplosbaar, fysiologisch aanvaardbaar ascorbaat is bijvoorbeeld een al kalimetaalascorbaat, zoals natrium- of kaliumascor-baat, of een ascorbaat zoals calciumascorbaat, zinkascorbaat of ammo-30 niumascorbaat. Een al kalimetaalascorbaat verdient de voorkeur, bijzonder bij voorkeur verdient natriumascorbaat met formuleFor example, a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate is an al potassium metal ascorbate, such as sodium or potassium ascorbate, or an ascorbate such as calcium ascorbate, zinc ascorbate or ammonium ascorbate. An al potassium metal ascorbate is preferred, particularly preferably sodium ascorbate of formula

CHzOHCH 2 OH

35 H—-OH35 H-OH

Iv-/Iv- /

Ofia XOHOfia XOH

40 .8720186 340 .8720186 3

De overeenkomstige iso-ascorbaten worden eveneens omvat. Dexpan-thenol, ook bekend als D-panthenol, is (R)-2,4-dihydroxy-N-(3-hydroxy-propyl)-3,3-dimethylbutaanamide met formule 5 ch2oh CH2The corresponding iso-ascorbates are also included. Dexpan-thenol, also known as D-panthenol, is (R) -2,4-dihydroxy-N- (3-hydroxy-propyl) -3,3-dimethylbutanamide of formula 5 ch 2 OH CH 2

Ah2Ah2

B—HBRA

1010

CH3—-C—CH3 ÓH2OHCH3 - C - CH3 - OH2OH

1515

In plaats van dexpanthenol is het eveneens mogelijk dl-panthenol te gebruiken, maar dit resulteert in een enigszins verminderd effect.Instead of dexpanthenol it is also possible to use dl-panthenol, but this results in a slightly reduced effect.

Het pakket en het preparaat bevatten een ascorbaat zoals hiervoor gedefinieerd en dexpanthenol als de wezenlijke werkzame bestanddelen, 20 bij een voorkeursuitvoeringsvorm als hun enige werkzame bestanddelen.The package and the composition contain an ascorbate as defined above and dexpanthenol as the essential active ingredients, in a preferred embodiment as their only active ingredients.

Het ascorbaat en het dexpanthenol dienen in een mol aire verhouding van ongeveer 5:1 tot 1:5, bij voorkeur van ongeveer 2:1 tot 1:2, het meest bij voorkeur in ongeveer dezelfde molaire verhoudingen te worden gebruikt. Het is mogelijk een overmaat van de ene of de andere compo-25 nent in het preparaat te gebruiken, aangezien de componenten ook gescheiden een gunstig effect van zichzelf hebben. Echter dient het preparaat in hoofdzaak isotoon te zijn, het dient niet irriterend en met het weefsel verenigbaar te zijn en een pH te hebben, die dicht bij die is, die normaliter in de neus (mond, keel) wordt aangetroffen. Een iso-30 tone oplossing wordt in het algemeen gedefinieerd als een oplossing, die osmotisch is met een 0,9%'s oplossing van natriumchloride. Bij voorkeur is het gerede in hoofdzaak isotone preparaat enigszins hyper-toon, maar in het algemeen is de toniciteit van het preparaat equivalent aan een 0,9%'s oplossing van natriumchloride of in het traject van 35 een 0,9%'s oplossing van natriumchloride. De pH van de neussecretie is enigszins alkalisch (pH tussen 8 en 9). Zodoende is de pH van het preparaat bij voorkeur ongeveer neutraal, bijvoorbeeld ongeveer pH 6 tot 7.The ascorbate and dexpanthenol should be used in a molar ratio of about 5: 1 to 1: 5, preferably about 2: 1 to 1: 2, most preferably in about the same molar ratios. It is possible to use an excess of one or the other component in the composition, since the components separately also have a beneficial effect of their own. However, the preparation should be substantially isotonic, non-irritating, tissue compatible, and have a pH close to that normally found in the nose (mouth, throat). An iso-30 tone solution is generally defined as a solution which is osmotic with a 0.9% sodium chloride solution. Preferably, the finished substantially isotonic composition is slightly hyper-tone, but generally the tonicity of the composition is equivalent to a 0.9% solution of sodium chloride or in the range of a 0.9% solution. of sodium chloride. The pH of the nasal secretion is slightly alkaline (pH between 8 and 9). Thus, the pH of the composition is preferably about neutral, e.g. about pH 6 to 7.

Met de voorwaarde van isotoniciteit van het preparaat in gedachte, 40 verdient het de voorkeur oplossingen te gebruiken, die ongeveer 3 gew.% . 872 01 8 6 4 dexpanthenol en een equimolaire hoeveelheid ascorbaat bevatten. In het geval natriumascorbaat wordt gebruikt, bevat een voorkeurspreparaat ongeveer 3 gew.% natriumascorbaat en ongeveer 3 gew.% dexpanthenol.With the condition of isotonicity of the formulation in mind, it is preferable to use solutions which are about 3% by weight. 872 01 8 6 4 contain dexpanthenol and an equimolar amount of ascorbate. When sodium ascorbate is used, a preferred composition contains about 3 wt% sodium ascorbate and about 3 wt% dexpanthenol.

Het preparaat kan ook isotoniciteit of pH regulerende toevoegingen 5 en aanvaardbare smaakstoffen en conserveermiddelen bevatten.The formulation may also contain isotonicity or pH regulating additives and acceptable flavors and preservatives.

Om de isotoniciteit te besturen kan bij voorkeur natriumchloride worden gebruikt. pH regulerende toevoegingen zijn buffers, bijvoorbeeld boraatbuffers of bij voorkeur fosfaatbuffer. Geschikte conserveermiddelen zijn bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaat, chloorbuta-10 nol of, hetgeen de voorkeur verdient, benzalkoniumchloride. Smaakstoffen of kunstmatige zoetstoffen kunnen aanwezig zijn, zoals bananenextract (in het bijzonder voor kinderen), anijs, menthol of ananas. Deze bestanddelen zijn facultatief en zijn, indien aanwezig, in kleine hoeveelheid aanwezig.Preferably sodium chloride may be used to control isotonicity. pH controlling additives are buffers, for example borate buffers or preferably phosphate buffer. Suitable preservatives are, for example, methyl or propyl p-hydroxybenzoate, chlorobutanol, or, preferably, benzalkonium chloride. Flavors or artificial sweeteners may be present, such as banana extract (especially for children), anise, menthol or pineapple. These ingredients are optional and, if present, are present in small amount.

15 In het geval dat vrij ascorbinezuur wordt gebruikt, is de toevoe ging van een basisch zout, zoals bijvoorbeeld natriumcarbonaat, essentieel om een pH van het preparaat in de buurt van neutraal te hebben.In the case where free ascorbic acid is used, the addition of a basic salt, such as, for example, sodium carbonate, is essential to have a pH of the preparation near neutral.

Noch olie noch glycerol noch elke andere stof, die de beweging van de trilharen van het neusweefsel zouden belemmeren, dient in het prepa-20 raat aanwezig te zijn.Neither oil, nor glycerol, nor any other substance, which would impede the movement of the cilia of the nasal tissues, should be present in the composition.

Pas bereide preparaten hebben een redoxpotentiaal rH (afgeleid volgens de formule van Clark) van 15,5, terwijl het slijmvlies van de neus een gemiddelde rH van 23-24 heeft (zie voor details voorbeeld IV). Dienovereenkomstig verlaagt het preparaat van de onderhavige uitvinding 25 de redoxpotentiaal in de neus, hetgeen gunstig is, doordat een lagere potentiaal schadelijk is voor de groei omstandigheden van de verkoud-heidsvirussen.Newly prepared preparations have a redox potential rH (derived according to Clark's formula) of 15.5, while the mucous membrane of the nose has an average rH of 23-24 (for example, see Example IV). Accordingly, the composition of the present invention reduces the redox potential in the nose, which is beneficial in that a lower potential is detrimental to the growth conditions of the common cold viruses.

Experimenten werden derhalve uitgevoerd teneinde de werkingsduur van het preparaat van de uitvinding te bepalen: 30 1 ml neusdruppels werden in elk neusgat van een proefpersoon aan gebracht. Na 1, 2, 5, 9, 12, 15 en 24 uur werden neuswassingen op de volgende wijze uitgevoerd:Experiments were therefore conducted to determine the duration of action of the composition of the invention: 1 ml of nasal drops were placed in each nostril of a subject. After 1, 2, 5, 9, 12, 15 and 24 hours, nasal washes were performed in the following manner:

Fysiologische zoutoplossing (3 ml) werd uit een pipet in elk neusgat gebracht, waarbij de persoon in een zittende positie achterwaarts 35 in schuine stand was, waarbij niets van de vloeistof werd doorgeslikt. Vervolgens werd de vloeistof in een glazen houder verzameld, waarbij de persoon naar voren leunde en haar uitblies. Dit werd tweemaal herhaald. De aldus verkregen verenigde wasvloeistoffen werden naar een kolf van 100 ml overgebracht en 5 ml van elk van de volgende reagentia werd toe-40 gevoegd: .8720186 5 R.l : 2%'s oplossing van kaliumijzer(III)cyanide in water, R.2 : 4%'s oplossing van ijzer(III)chloride in water.Physiological saline (3 ml) was introduced from a pipette into each nostril, with the subject seated backwards in a sitting position, with none of the liquid being swallowed. The liquid was then collected in a glass container, the person leaning forward and blowing her out. This was repeated twice. The combined washings thus obtained were transferred to a 100-ml flask and 5 ml of each of the following reagents was added: .8720186 5 R1: 2% solution of potassium iron (III) cyanide in water, R.2 : 4% solution of iron (III) chloride in water.

De kolf werd vervolgens met gedestilleerd water tot het merkteken gevuld. Het mengen van R.l en R.2 vormt een bruine kleur, maar de aan-5 wezigheid van eventueel reductiemiddel zal de kleur tot blauw, tengevolge van de vorming van de Berlijnsblauwe kleur maken. De intensiteit van de blauwe kleur werd onder toepassing van een Lovibond colorimeter gemeten (celbreedte 1,27 cm) en tabel A geeft de experimentele resultaten. De metingen werden 3 min. na toevoeging van de reagentia gedaan.The flask was then filled to the mark with distilled water. Mixing R. 1 and R 2 forms a brown color, but the presence of any reducing agent will turn the color blue, due to the formation of the Berlin blue color. The intensity of the blue color was measured using a Lovibond colorimeter (1.27 cm cell width) and Table A gives the experimental results. The measurements were taken 3 min after addition of the reagents.

10 De verkregen waarden zijn in directe verhouding tot het reducerende vermogen van de neuswasvloeistoffen en zijn dus een indicatie voor de activiteit van de oplossingen als anti-oxidatiemiddelen, d.w.z. van hun doelmatigheid bij het veranderen van de oxidatie-reductiepotentiaal van het slijmmembraan van de neus. Alleen de intensiteit van de blauwe 15 kleur is in tabel A vermeld. Opgemerkt dient te worden, dat deze methode alleen benaderend voor het meten van het reducerende vermogen kan zijn, aangezien veel van het reducerende vermogen in het slijmvlies blijft, dat te dik is om met de neuswasvloeistoffen te worden uitgestoten.The values obtained are in direct proportion to the reducing power of the nasal washes and thus indicate the activity of the solutions as anti-oxidants, i.e., their effectiveness in changing the oxidation-reduction potential of the mucous membrane of the nose. Only the intensity of the blue color is shown in Table A. It should be noted that this method can only be approximate for measuring the reducing power, since much of the reducing power remains in the mucosa, which is too thick to be ejected with the nasal washes.

2020

Tabel ATable A

Lovibondaflezingen wasvloeistoffen_8,2 7,1 5,2 3,5 1,5 0,9 0 25 uren 1 2 5 9 12 15 24Lovibond washings readings_8.2 7.1 5.2 3.5 1.5 0.9 0 25 hours 1 2 5 9 12 15 24

Het is uit tabel A duidelijk, dat de anti-oxidatieactiviteit van de neusdruppels van redelijk lange duur is. In de onderzochte gevallen werd gevonden, dat het drie- tot vijfmaal dagelijks toedienen van de 30 druppels voldoende was om een aanzienlijke verandering in de oxidatie-reductiepotentiaal te handhaven.It is clear from Table A that the anti-oxidation activity of the nasal drops is of a fairly long duration. In the investigated cases, it was found that administering the 30 drops three to five times daily was sufficient to maintain a significant change in the oxidation reduction potential.

Het is het meest geschikt gebleken vooraf het preparaat als een pakket van twee gescheiden eenheden te formuleren, waarbij de ene eenheid een droog, in water oplosbaar, fysiologisch aanvaardbaar ascor-35 baat, zoals natriumascorbaat, geschikt in een glazen fles voorzien van een pipet, bevat. Een oplossing van dexpanthenol in water wordt in een andere eenheid, zoals een glazen fles, gehouden. Onmiddellijk voor gebruik wordt de inhoud van de twee eenheden gemengd, bijvoorbeeld door een oplossing van dexpanthenol in water in de glazen fles te gieten, 40 die het uitgangsascorbaat bevat. De hoeveelheid uitgangsascorbaat en .872 0136 6 dexpanthenol dient zodanig te worden ingesteld, dat de resulterende oplossing in hoofdzaak isotoon wordt. In plaats van een glazen fles voorzien van een pipet is het bijvoorbeeld ook mogelijk een samendrukbare fles te gebruiken, die gebruikt kan worden voor toediening van het pre-5 paraat in de vorm van een spray. De reden, waarom het wenselijk is, de werkzame bestanddelen van het preparaat in twee gescheiden eenheden te houden, die onmiddellijk voor gebruik worden gemengd, is, dat het uiteindelijke preparaat een beperkte duurzaamheid heeft, aangezien het gemakkelijk aan de zuurstof van de lucht wordt blootgesteld. Het droge 10 uitgangsascorbaat is echter stabiel en dat is ook het geval met dexpanthenol in onversneden vorm of in oplossing. Zelfs het eindpreparaat is gedurende 20 dagen stabiel, zodat de stabiliteit van het preparaat voor de gebruiker gedurende 1 week kan worden gegarandeerd. Dit is bevestigd door het analyseren van de preparaten volgens de uitvinding met betrek-15 king tot de pH en de redoxpotentiaal gedurende een periode van 30 dagen. De eigenschappen van het preparaat blijven binnen de hiervoor besproken gunstige trajecten gedurende een tijdsperiode, die voldoende is voor de therapie van een verkoudheid.It has been found most suitable to pre-formulate the composition as a package of two separate units, one unit being a dry water-soluble, physiologically acceptable ascorbate, such as sodium ascorbate, suitably in a glass bottle with a pipette, contains. An aqueous solution of dexpanthenol is held in another unit, such as a glass bottle. Immediately before use, the contents of the two units are mixed, for example, by pouring a solution of dexpanthenol in water into the glass bottle containing the starting ascorbate. The amount of starting ascorbate and 872 0136 6 dexpanthenol should be adjusted so that the resulting solution becomes substantially isotonic. For example, instead of a glass bottle provided with a pipette, it is also possible to use a compressible bottle, which can be used for administering the preparation in the form of a spray. The reason why it is desirable to keep the active ingredients of the preparation in two separate units which are mixed immediately before use is that the final preparation has limited durability since it is easily exposed to the oxygen of the air . However, the starting dry ascorbate is stable and so is dexpanthenol in uncut form or in solution. Even the final preparation is stable for 20 days, so that the stability of the preparation can be guaranteed to the user for 1 week. This has been confirmed by analyzing the compositions of the invention with respect to the pH and the redox potential over a period of 30 days. The properties of the composition remain within the favorable ranges discussed above for a period of time sufficient for the treatment of a cold.

Het preparaat kan ook bereid worden uit een pakket, dat berekende 20 afgewogen hoeveelheden van de onversneden werkzame bestanddelen, ascor-baat en dexpanthenol, bevat, zonder aanwezigheid van water. Dit pakket is gedurende een lange tijd stabiel en een geschikte hoeveelheid gedestilleerd water wordt onmiddellijk voor gebruik daaraan toegevoegd, waarbij een oplossing verkregen wordt, die die direct kan worden ge-25 bruikt. Het uiteindelijke preparaat kan ook in bevroren toestand worden gehouden.The composition can also be prepared from a package containing calculated weighed amounts of the uncut active ingredients, ascorbate and dexpanthenol, without the presence of water. This package is stable for a long time and an appropriate amount of distilled water is added to it immediately before use, thereby obtaining a solution which can be used immediately. The final preparation can also be kept frozen.

Het nieuwe preparaat kan als een profylactisch middel of nadat een verkoudheid is uitgebroken, worden gebruikt. Het wordt geschikt als een profylactisch middel gebruikt, bijvoorbeeld nadat een verkoudheidsepi-30 demie is uitgebroken en het zal vervolgens in een aanzienlijke mate voorkómen, dat degenen, die met het preparaat zijn behandeld, een kou vatten.The new preparation can be used as a prophylactic or after a cold has broken out. It is suitably used as a prophylactic agent, for example, after a cold epidemic has broken out, and it will then substantially prevent those treated with the preparation from catching a cold.

Voorts kunnen het nieuwe pakket en het preparaat nuttig en/of profylactisch gebruikt worden tegen stof of verontreinigde lucht, en kun-35 nen als een anti-allergisch of anti-histaminisch middel worden gebruikt, bijvoorbeeld voor zoogdieren, in het bijzonder mensen, die aan hooikoorts lijden.Furthermore, the new package and the preparation can be useful and / or prophylactic against dust or contaminated air, and can be used as an anti-allergic or anti-histamine agent, for example for mammals, especially humans, which are suffer from hay fever.

Het preparaat is met succes onderzocht bij verscheidene personen, die geen kou hebben gevat zelfs indien zij in een omgeving met veel 40 verkoudheid waren, of snel na een kou te hebben gevat, hersteld zijn.The preparation has been successfully tested in several individuals who have not experienced a cold even if they have been in a cold environment or have recovered quickly after a cold.

.8720136 7.8720136 7

Een grotere systematische proef werd uitgevoerd in een militair kampement, waarin alle vrijwillige proefpersonen van ongeveer dezelfde leeftijd waren en aan ongeveer dezelfde omstandigheden waren blootgesteld. Een groep van de proefpersonen ontving een preparaat, dat de beschreven 5 componenten bevatte (zie voorbeeld I), terwijl een andere groep slechts een placebopreparaat ontving, in elk geval ongeveer 1 ml (20 tot 30 druppels) in elk neusgat ongeveer vijfmaal per dag. Geen van de proefpersonen wist of zij het placebopreparaat of een preparaat, dat de werkzame componenten bevatte, ontving.A larger systematic trial was conducted in a military encampment, in which all volunteer subjects were of approximately the same age and exposed to approximately the same conditions. One group of the subjects received a preparation containing the described 5 components (see Example I), while another group received only a placebo preparation, at least about 1 ml (20 to 30 drops) in each nostril about five times a day. None of the subjects knew whether they were receiving the placebo preparation or a preparation containing the active ingredients.

10 Na de behandelingsperiode overhandigden alle proefpersonen een ge schreven rapport, waarin zij konden stellen of de verkoudheid "volledig genezen", "verbetering" of "geen verbetering" was.After the treatment period, all subjects presented a written report, in which they could state whether the common cold was "completely cured", "improvement" or "no improvement".

De resultaten waren als volgt: 15The results were as follows: 15

Aantal proefpersonen_ volledig verbetering geen totaal genezen verbetering 20 behandeld 86 83 10 179 pl acebo 3 6 36 45Number of subjects_ complete improvement no total cure improvement 20 treated 86 83 10 179 pl acebo 3 6 36 45

Zoals blijkt werd in de behandelde groep "volledig genezen" of "verbetering" voor 169 van de proefpersonen verkregen, d.w.z. ongeveer 25 94%, terwijl de overeenkomstige waarde voor degenen, die alleen een placebopreparaat hadden ontvangen, ongeveer 20% was "9 proefpersonen van een totaal van 45).As can be seen, in the treated group, "complete cure" or "improvement" was obtained for 169 of the subjects, ie, about 94%, while the corresponding value for those who received only a placebo preparation was about 20%, "9 subjects of a total of 45).

Een verdere proef werd in hoofdzaak uitgevoerd in het trainingscentrum van de Koninklijke Luchtmacht van Noorwegen bij Kjevik in 30 Zuid-Noorwegen en ook op de universiteit van Oslo.A further trial was mainly conducted at the Royal Air Force of Norway training center near Kjevik in Southern Norway and also at the University of Oslo.

Aan de personen werd gevraagd de neusdruppels volgens de uitvinding in beide neusgaten aan te brengen, zodanig dat zij duidelijk konden voelen dat de neusdruppels door de achterkant van de neusholte en in de keel doordruppelden. Een kleine hoeveelheid werd ook in de mond-35 holte over het verhemelte en in de keel gesproeid, zodat de slijm- membranen van het bovenste ademhalingskanaal met de oplossing goed werden bevochtigd. De personen werd gevraagd op speciale formulieren het effect van de druppels te vermelden.The subjects were asked to apply the nasal drops according to the invention in both nostrils, so that they could clearly feel that the nose drops were dripping through the back of the nasal cavity and into the throat. A small amount was also sprayed into the mouth over the palate and down the throat so that the mucous membranes of the upper respiratory tract were well wetted with the solution. The individuals were asked to indicate the effect of the drops on special forms.

Het preparaat, (maar niet het placebo) werd ook als een profylac-40 ticum tijdens militaire manoeuvres in de bergen in de winter van 1985 .8720186 8 gebruikt. Hoewel de soldaten in sneeuwgrotten sliepen, waar de temperatuur duidelijk beneden het vriespunt was (tussen -15 en -30°C) ontwikkelde zich bij geen van de deelnemers een verkoudheid tijdens de manoeuvres, die ongeveer 12 dagen duurden. In voorafgaande jaren was bij 5 meer dan 50% van de soldaten een verkoudheid tijdens hetzelfde type manoeuvres ontwikkeld.The preparation, (but not the placebo) was also used as a prophylactic during military maneuvers in the mountains in the winter of 1985 .8720186 8. Although the soldiers slept in snow caves, where the temperature was clearly below freezing (between -15 and -30 ° C), none of the participants developed a cold during the maneuvers, which lasted about 12 days. In previous years, more than 50% of the soldiers had developed a cold during the same type of maneuvers.

In beide experimenten - in het trainingscentrum bij KJEVIK en op de universiteit van Oslo, werden geen ongewenste bijwerkingen waargenomen.In both experiments - in the training center at KJEVIK and at the University of Oslo, no unwanted side effects were observed.

10 357 personen participeerden in de proeven, waarbij 295 het prepa raat ontvingen en 62 placebodruppels ontvingen. Alle personen rapporteerden over het effect van de druppels.10 357 subjects participated in the trials, 295 receiving the preparation and 62 receiving placebo drops. All persons reported on the effect of the drops.

De klinische proeven geven de volgende resultaten, die de verdeling van personen in twee groepen laat zien - de groep die relevant is 15 voor de behandeling en de placebogroep - met verwijzing naar de categorie en behandelingsresultaten en die het opmerkelijke verschil niveau tussen de twee groepen laat zien: .872 0136 9The clinical trials provide the following results, showing the distribution of individuals into two groups - the treatment-relevant group and the placebo group - with reference to the category and treatment results and showing the notable difference in level between the two groups see: .872 0136 9

Aantal behandelingenNumber of treatments

Geen verkoud- Verbetering Geen verbetering Belangrijk 5 heidssymptomen tijdens de tijdens de verschilniveau na behandeling behandeling behandeling Totaal t.o.v. de met placebo behandelde groep 10 (A) 110(44,7¾) 120(48,8¾) 16(6,5¾) 246 p < 0,0001 '-v-' 230 (93,5¾) 15 (B) 31(63,2¾) 16(32,6¾) 2(4¾) 49 p < 0,0001 I-v-1 47 (95,9¾) 20 (C) 141(47,8¾) 136(46,1¾) 18(6,1¾) 295 p < 0,0001 »-^-1 277 (93,9¾) 25 (D) 4(6,5) 13(21¾) 45(72,6¾) 62No colds- Improvement No improvement. Important 5 symptoms during the difference during treatment after treatment treatment Total compared to placebo-treated group 10 (A) 110 (44.7¾) 120 (48.8¾) 16 (6.5¾) 246 p < 0.0001 '-v-' 230 (93.5¾) 15 (B) 31 (63.2¾) 16 (32.6¾) 2 (4¾) 49 p <0.0001 Iv-1 47 (95.9¾) 20 (C) 141 (47.8¾) 136 (46.1¾) 18 (6.1¾) 295 p <0.0001 »- ^ - 1 277 (93.9¾) 25 (D) 4 (6.5) 13 ( 21¾) 45 (72.6¾) 62

ï_ , - . Jï_, -. J

17 (27,5¾) 3017 (27.5¾) 30

Toelichting:Explanation:

(A) : Groep bij het trainingscentrum KJEVIK(A): Group at the KJEVIK training center

(B) : Groep op de universiteit van OSLO 35 (C) : Gecombineerde groepen KJEVIK en OSLO(B): Group at the University of OSLO 35 (C): Combined groups KJEVIK and OSLO

(D) : Groep behandeld met placebo (isotone oplossing van natriumchloride) . 872 0H3 10(D): Group treated with placebo (isotonic solution of sodium chloride). 872 0H3 10

Vergelijking van de resultaten laat een zeer duidelijk verschil zien tussen de groep, die met de isotone oplossing van dexpanthenol en natriumascorbaat is behandeld en de groep, die het placebo ontving. Het is duidelijk dat in de eerste groep een veel grotere hoeveelheid perso-5 nen was, die aangaf, hetzij dat zij geen symptomen van verkoudheid na behandeling hadden hetzij er een verbetering tijdens de behandeling wasComparison of the results shows a very clear difference between the group treated with the isotonic solution of dexpanthenol and sodium ascorbate and the group that received the placebo. Obviously, in the first group there was a much greater amount of people who indicated either they had no cold symptoms after treatment or there was an improvement during treatment

Voorbeeld IExample I

10 3,16 g (0,0155 mol) dexpanthenol wordt in 100 ml gedestilleerd wa ter opgelost en de oplossing wordt in een fles van 100 ml afgevuld. In een andere fles van 100 ml wordt 3,05 g (0,0155 mol) natriumascorbaat gebracht. De inhoud van de twee flessen is gedurende een lange tijd stabiel*. Onmiddellijk voorafgaande aan het gebruik wordt de dexpanthe-15 nol oplossing in de fles gevuld, die het vaste natriumascorbaat bevat, dat oplost. De resulterende oplossing stelt een in hoofdzaak isotoon preparaat gereed voor gebruik voor.3.16 g (0.0155 mol) dexpanthenol are dissolved in 100 ml of distilled water and the solution is filled into a 100 ml bottle. 3.05 g (0.0155 mol) of sodium ascorbate is placed in another 100 ml bottle. The contents of the two bottles are stable for a long time *. Immediately before use, the dexpanthe-15 nol solution is filled into the bottle containing the solid sodium ascorbate which dissolves. The resulting solution represents a substantially isotonic formulation ready for use.

* (Proeven zijn gedurende een periode tot 18 maanden uitgevoerd en geen instabiliteit is waargenomen).* (Trials have been performed for up to 18 months and no instability has been observed).

2020

Voorbeeld IIExample II

Dezelfde hoeveelheden zoals hierboven van de twee uitgangsproduk-ten worden gemengd en in een steriele fles gehouden. Dezelfde hoeveelheid (100 ml) steriel, gedestilleerd water wordt onmiddellijk vooraf-25 gaande aan het gebruik toegevoegd en resulteert in een heldere oplossing.The same amounts as above from the two starting products are mixed and kept in a sterile bottle. The same amount (100 ml) of sterile distilled water is added immediately before use and results in a clear solution.

Voorbeeld IIIExample III

Na het mengen van 0,9 natriumascorbaat (droge stof) met de bijge-30 voegde 30 ml oplossing van gestabiliseerd gebufferd dexpanthenol in water, heeft het eindmengsel de volgende samenstelling: 0,900 g natriumascorbaat 0,900 g dexpanthenol 35 0,030 g NaH2P04 0,003 g Na2HP04 0,003 g benzalkoniumhydrochlorideAfter mixing 0.9 sodium ascorbate (dry matter) with the added 30 ml solution of stabilized buffered dexpanthenol in water, the final mixture has the following composition: 0.900 g sodium ascorbate 0.900 g dexpanthenol 35 0.030 g NaH2P04 0.003 g Na2HP04 0.003 g benzalkonium hydrochloride

Dit preparaat van 30 ml heeft een pH van 6,5. De stabiliteit wordt 40 gedurende 1 week gegarandeerd.This 30 ml preparation has a pH of 6.5. Stability is guaranteed 40 for 1 week.

. 872 01 86 11. 872 01 86 11

Voorbeeld IVExample IV

Meting van de pH en van de redoxpotentiaalMeasurement of the pH and the redox potential

Alle metingen van de pH en van de redoxpotentiaal werden op een ORION Research Microprocessor pH/millivoltmeter Model 811 uitgevoerd.All measurements of pH and redox potential were performed on an ORION Research Microprocessor pH / Millivoltmeter Model 811.

5 De metingen werden bij kamertemperatuur (24-25°C) gedaan en de volgende elektroden werden gebruikt: 1) Voor pH: een ORION Research pH combinatie-elektrode.The measurements were taken at room temperature (24-25 ° C) and the following electrodes were used: 1) For pH: an ORION Research pH combination electrode.

2) Voor de redoxpotentiaal: platina/zilverchloride ORION analysator Model 96-98.2) For the redox potential: platinum / silver chloride ORION analyzer Model 96-98.

10 De rH werd volgens de formule van Clark afgeleid:10 The rH was derived according to Clark's formula:

E f + EE f + E

rH = - + pH) . 2 (Eh = Eref + E)rH = - + pH). 2 (Eh = Eref + E)

eNand

15 Ε^ = redoxpotentiaal tegen de standaard waterstofelektrode15 Ε ^ = redox potential against the standard hydrogen electrode

Eref = standaardpotentiaal van de referentie-elektrode 20 E^i = waarde van de electrodehelling t.o.v. de temperatuur.Eref = standard potential of the reference electrode 20 E ^ i = value of the electrode slope relative to the temperature.

Nernst potentiaal.Nernst potential.

Voor het bij deze stadia gebruikte elektrodesysteem zijn de waarden:For the electrode system used at these stages, the values are:

25 244 + MV25 244 + MV

rH = (- + pH) . 2 59,2 MV = millivolt gemeten bij de referentie (platina/zilverchloride) 30 elektrode.rH = (- + pH). 2 59.2 MV = millivolts measured at the reference (platinum / silver chloride) electrode.

. 8UÜ18 6. 8HÜ18 6

Claims

An anti-cold pack, characterized in that it contains a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol.

The anti-cold pack according to claim 1, characterized in that it contains a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol as the only active ingredients.

An anti-cold pack according to claim 1 or 2, characterized in that it is in the form of two separate units, which are respectively 1. a dry, water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and 2. a solution of dexpanthenol in water, which are mixed immediately before use.

Anti-cold pack according to claim 1, characterized in that it contains an anhydrous mixture of a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol, to which water is added immediately before use.

Anti-cold pack according to claim 1, characterized in that it also contains a buffer and / or a preservative.

6. Anti-cold pack according to claim 3, characterized in that one of the two units contains an aqueous solution of dexpanthenol which is about 3% by weight and the other unit about the same amount of a dry water-soluble, contains physiologically acceptable ascorbate.

Anti-cold pack according to claim 6, characterized in that it also contains a buffer and / or a preservative.

8. Anti-cold pack according to claim 3, characterized in that the ascorbate is sodium ascorbate.

Anti-cold preparation, characterized in that it is in the form of a substantially isotonic aqueous solution containing dexpanthenol and a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that it contains a water-soluble, physiologically acceptable ascorbate and dexpanthenol as the only active ingredients.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that it additionally contains a buffer and / or a preservative.

An anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that the ascorbate and dexpanthenol are present in a molar ratio of about 5: 1 to 1: 5.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that the ascorbate and dexpanthenol are present in approximately the same molar amounts.

Anti-cold preparation according to claim 13, characterized in that dexpanthenol is present in about 3% by weight.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that the ascorbate is sodium ascorbate.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that it contains about 3% by weight sodium ascorbate and about 3% by weight dexpanthenol.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that it consists of a solution of about 3 wt% sodium ascorbate in water and about 3 wt% dexpanthenol.

Anti-cold preparation according to claim 9, characterized in that it consists of a solution of about 3% by weight sodium ascorbate in water, about 3% by weight dexpanthenol and a buffer and / or a preservative.

Use of an anti-cold pack according to claim 1 for the preparation of an anti-cold preparation as defined in claim 9, characterized by mixing the ingredients or dissolving them in water.

20. Use of an aqueous composition as defined in claim 9 for the treatment or prophylaxis of the common cold by topical application in the nose, mouth or throat to a mammal in need thereof.

21. Use of an aqueous composition as defined in claim 9 for the treatment or amelioration of allergic conditions by topical administration in the nose, mouth or throat to a mammal in need thereof. . 872 0186