NL8700656A - Nieuwe werkwijze. - Google Patents

Nieuwe werkwijze. Download PDF

Info

Publication number
NL8700656A
NL8700656A NL8700656A NL8700656A NL8700656A NL 8700656 A NL8700656 A NL 8700656A NL 8700656 A NL8700656 A NL 8700656A NL 8700656 A NL8700656 A NL 8700656A NL 8700656 A NL8700656 A NL 8700656A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
process according
acetone
methoxy
naphthaldehyde
takes place
Prior art date
Application number
NL8700656A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NL8700656A publication Critical patent/NL8700656A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

- 1 - *»· t -
V
Nieuwe werkwijze.
Deze uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor het bereiden van een tussenprodukt voor de bereiding van 4-(6-methoxy-naftyl-2)butanon-2.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.061.779 beschrijft 5 4-(6-methoxynaftyl-2)butanon-2 (nabumeton) en het gebruik daar van bij de behandeling van rheuma en arthritis. Een aantal methoden voor de bereiding van deze verbinding zijn er ook beschreven.
De Amerikaanse octrooischriften 4.221.741 en 4.247.709 beschrijven nog andere werkwijzen voor het bereiden van nabumeton.
10 Nu is een werkwijze gevonden voor het bereiden van het B-ketol dat hierbij een tussenprodukt is, nuttig voor de bereiding van nabumeton. Deze werkwijze wordt gekenmerkt door de condensatie van 6-methoxy-B-naftaldehyd met aceton.
Deze uitvinding verschaft dus een werkwijze voor het be-15 reiden'van het β-ketol volgens de formule van het formuleblad, die hieruit bestaat dat men 6-methoxy-B-naftaldehyd in aanwezigheid van een base bij verlaagde temperatuur met aceton laat reageren. Het B-ketol volgens formule 1 kan men dan door katalytische hydrogenering tot nabumeton hydrogeneren.
20 Bij voorkeur gebeurt de condensatie van 6-methoxy-B-naftal- dehyd met aceton beneden 5°C. Bij hogere temperaturen, d.i. bij kamertemperatuur, is er toenemende neiging tot vorming van het overeenkomstige α,β-onverzadigde keton, zoals in voorbeeld 4 van het Britse octrooischrift 1.474.377 beschreven is.
25 De reactie gebeurt geschikt in waterig aceton met NaOH
als base, en het produkt wordt met ether geëxtraheerd.
In een bevoorkeurde uitvoeringsvorm worden de condensatie van 6-methoxy-B-naftaldehyd met aceton en de daarop volgende reductie gecombineerd tot een bereiding "in situ". De basische 30 oplossing van de verbinding volgens de formule wordt met zuur geneutraliseerd en de daarop aansluitende hydrogenering gebeurt zonder isoleren van het B-ketol.
8700655 f - 2 - ιΛ, -¾
De hydrogenering van de verbinding volgens de formule kan bij lage, middelmatige of hoge waterstofdrukken gebeuren, bijvoorbeeld bij 0,5 tot 4 atmosfeer waterstof, maar in het algemeen verdient een druk tussen 0,9 en 1,5 atmosfeer de voorkeur, bij-5 voorbeeld met 1 atmosfeer waterstof.
De hydrogenering zal in aanwezigheid van een katalysator gebeuren, bijvoorbeeld een edelmetaal zoals palladium, waarnaar de voorkeur uitgaat. Geschikte vormen van palladium-kataly-satoren zijn palladium-op-kool, palladium-op-bariumsulfaat en 10 palladium-op-calciumcarbonaat. Palladium-op-kool heeft de voorkeur.
Geschikte inerte oplosmiddelen voor de reactie zijn lagere alkoholen, zwakke zuren (zoals azijnzuur), esters, (zoals ethylacetaat), halogeenkoolwaterstoffen en ketonen zoals 4-methyl-15 pentanon-2 en aceton, en geschikte mengsels van twee of meer daarvan. Een mengsel van ethanol met ethylacetaat of van azijnzuur met aceton is bijzonder geschikt. De reactie kan ook in waterig medium plaats vinden.
De reactie kan bij kamertemperatuur of daarboven plaats 20 vinden, bijvoorbeeld tussen 20° en 70°C, en nog beter tussen 40° en 60°C, bij voorkeur omstreeks 55°C.
Als de reactie afgelopen is (bijvoorbeeld door DLC vast te stellen,4 of uit het ophouden van de waterstofopname) kan de gewenste verbinding verkregen worden door de katalysator af te 25 filtreren en het oplosmiddel te verwijderen, bijvoorbeeld door verdampen onder verlaagde druk.
Desgewenst kan de aldus verkregen verbinding door her-kristalliseren verder gezuiverd worden, bijvoorbeeld uit waterige ethanol.
30 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
4-hydroxy-4-(6-methoxynafty1-2)butanon-2
Een mengsel van 15,0 g 6-methoxy-f3-naftaldehyd en 150 ml aceton werd met een ij s-water-bad af gekoeld en 6,4 ml 2N NaOH in 35 water werd toegevoegd. Na 2j uur roeren in de koude werd de pH
met verdund zuur tot 8 verlaagd. De oplossing werd met 250 ml water 8700656 jü ^r.
' -3-
V
en 500 ml ether geschud. De ether-laag werd met water gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk gedestilleerd totdat een kristallijn neerslag van 4-hydroxy-4-(6-methoxynaftyl-2)butanon-2 begon te vormen (opbrengst 16,2 g met smp. 106-7°). Herkristalliseren 5 uit ethylacetaat gaf kleurloze naaldvormige kristallen met smp.
107,5-8°.
IR-spectrum (muil): 1605, 1795 en 3450 cm ^. NMR (in CDCl^ bij 90 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (d, H), 3,85 (s, 3H), 5,25 (m, H) en 7,05-7,75 (m, 6H) dpm. Element-analyse: 10 C 73,5 Z, H 6,7 Z» berekend voor C25H^g°3» c 73,8 Z, H 6,6 Z.
Voorbeeld II
4-(6-methoxynafty1-2)butanon-2
Een oplossing van 3,66 g 4-hydroxy-4-(6-methoxynaftyl- 2)butanon-2 in 60 ml ethanol en 40 ml ethylacetaat werd een uur 15 lang onder een atmosfeer van waterstof hevig geschud terwijl het net aan de kook gehouden werd. Daarna werd de katalysator verwijderd en werd de oplossing bij verlaagde druk drooggedampt, wat een serie porties kristallijn produkt gaf, totale opbrengst 2,80 g.
Met IR- en NMR-spectroscopie werd aangetoond dat dit 4-(6-methoxy-20 nafty1-2)butanon-2 was, met daarin een beetje onveranderde hydroxy-verbinding.
Voorbeeld III
Een oplossing van 156 mg 4-hydroxy-4-(6-methoxynaftyl-2)-butanon-2 in 2,0 ml aceton, 0,05 ml water en 1,0 ml azijnzuur werd 25 onder een atmosfeer van waterstof met 20 mg 10 Z palladium-op-kool geschud en onder tussen tot 55° verwarmd. Met tussenpozen werden monsters genomen en door HFLC vergeleken met een standaardmengsel van uitgangsstof (A), 2-hydroxy-4-(6-methoxynaftyl—2)-butaan (B) en 4-(6-methoxynaftyl-2)butanon-2 (C). Het gehalte van 30 het reactiemengsel aan (C) steeg tot een maximum van 94 Z, dat na 6 uur hydrogeneren bij 55° bereikt was. Op dat moment waren de gehalten aan (A) en (B) respectievelijk 3 % en 4 Z.
Voorbeeld IV
4-(6-methoxynaftyl-2)-butanon-2 35 Een oplossing van 6,0 g 6-methoxy-f3-naftaldehyd in 100 ml aceton werd met een ijs-water-bad afgekoeld en 2,5 ml 6700658 - 4 - w· 2N NaOH in water werd toegevoegd. Na 2¾ uur roeren in de kou werden 50 ml azijnzuur en 1,0 g 10 %palladium-op-kool toegevoegd.
/
De suspensie werd ongeveer 6 uur onder een atmosfeer van waterstof hevig bij 55°C geschud.
5 Toen de reductie voltooid was werd de katalysator ver wijderd en werd de oplossing met 200 ml water en 150 ml ether geschud. De waterlaag werd afgescheiden en opnieuw met 50 ml ether uitgetrokken. De ether-extracten werden bij elkaar gedaan, met overmaat NaHCO^-oplossing gewassen en op Na^SO^ gedroogd. Het op-10 losmiddel werd verwijderd en dit gaf een serie porties van het ruwe titelprodukt, in totaal 6,2 g.
Na herkristalliseren uit heet ethanol had men 5,0 g 4-(6-methoxynaftyl-2)butanon-2 met smp. 81-83i°.
15 870 0 656

Claims (10)

1. Werkwijze voor de bereiding van het 8-ketol volgens de formule van het formuleblad, met het kenmerk, dat men 5 6-methoxy-g-naftaldehyd in aanwezigheid van een base bij verlaagde temperatuur met aceton laat reageren.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie van 6-methoxy-g-naftaldehyd met aceton bij temperaturen beneden 5°C gebeurt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de reactie van 6-methoxy-g-naftaldehyd met aceton in waterig aceton gebeurt.
4. Werkwijze volgens één der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de reactie van 6-methoxy-g-naftaldehyd met 15 aceton in aanwezigheid van NaOH gebeurt.
5. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het 8-ketol volgens de formule vervolgens door katalytische hydrogenering tot 4-(6-methoxynaftyl-2)butanon-2 gereduceerd wordt.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de katalysator voor de hydrogenering palladium bevat.
7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat de hydrogenering bij een waterstof-druk tussen 0,5 en 4 atmosfeer gebeurt.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 5 t/m 7, met het kenmerk, dat de hydrogenering bij een temperatuur tussen 20° en 70eC gebeurt.
9. Werkwijze volgens een der conclusies 5 t/m 8, met het kenmerk, dat de hydrogenering gebeurt in een inert orga- 30 nisch oplosmiddel, een inert mengsel van organische oplosmiddelen of in een waterig medium.
10. Werkwijze volgens een der conclusies 5 t/m 9, met het kenmerk, dat de reactie van 6-methoxy-g-naftaldehyd met aceton en de katalytische hydrogenering van het aldus gevormde 35 8-keton volgens de formule in een "in situ" bereiding gebeuren, zonder isoleren van het 8-keton. -o-o-o-o- 8700656 w». Ί*** OH 0 C HjO Beecham Group p.-l.c., Brentford, Middlesex, Groot Brittannië 8700556
NL8700656A 1986-03-21 1987-03-20 Nieuwe werkwijze. NL8700656A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8607119 1986-03-21
GB868607119A GB8607119D0 (en) 1986-03-21 1986-03-21 Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8700656A true NL8700656A (nl) 1987-10-16

Family

ID=10595051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8700656A NL8700656A (nl) 1986-03-21 1987-03-20 Nieuwe werkwijze.

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS62230744A (nl)
CH (1) CH671014A5 (nl)
DK (1) DK142387A (nl)
ES (1) ES2004267A6 (nl)
GB (1) GB8607119D0 (nl)
GR (1) GR870454B (nl)
NL (1) NL8700656A (nl)
SE (1) SE8701168L (nl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2242972A1 (nl) * 1973-09-11 1975-04-04 Beecham Group Ltd
EP0003643A1 (en) * 1978-01-27 1979-08-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan-2-one; 4-(6-methoxy-2-naphthyl)-4-hydroxybut-3-en-2-one and a process for its preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2242972A1 (nl) * 1973-09-11 1975-04-04 Beecham Group Ltd
EP0003643A1 (en) * 1978-01-27 1979-08-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)-butan-2-one; 4-(6-methoxy-2-naphthyl)-4-hydroxybut-3-en-2-one and a process for its preparation

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 090, no. 1, 1 January 1979, Columbus, Ohio, US; abstract no. 000223, GOUDIE A C ET AL: "4-(6-Methoxy-2-naphthyl)butan-2-one and related analogs, a novel structural class of antiinflammatory compounds" *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 103, no. 17, 28 October 1985, Columbus, Ohio, US; abstract no. 141569, LIU K ET AL: "Synthesis of nabumetone" *
J. MED. CHEM. (JMCMAR,00222623);78; VOL.21 (12); PP.1260-4, BEECHAM PHARM.;MED. RES. CENT.; HARLOW/ESSEX; ENGL. *
YIYAO GONGYE (YIGODN);85; VOL.16 (4); PP.147-9, JIANGSU PHARM. IND. CO.;PEOP. REP. CHINA (CN) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5907069A (en) * 1996-10-21 1999-05-25 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2004267A6 (es) 1988-12-16
DK142387A (da) 1987-09-22
CH671014A5 (en) 1989-07-31
GB8607119D0 (en) 1986-04-30
SE8701168L (sv) 1987-09-22
GR870454B (en) 1987-07-10
SE8701168D0 (sv) 1987-03-20
DK142387D0 (da) 1987-03-19
JPS62230744A (ja) 1987-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0370461B1 (en) Chalcone derivatives and process for producing the same
JP2830211B2 (ja) β−ヒドロキシケトン類の製造方法
US4877909A (en) Process for reducing aldehydes or ketones
US5274145A (en) α-hydroxy-acids, preparation process and the use thereof
NL8700656A (nl) Nieuwe werkwijze.
Bidd et al. Convenient syntheses of bifunctional C 12-acyclic compounds from cyclododecanone
Serota et al. Novel synthesis of. alpha.-substituted acrylic acids
US2780645A (en) Preparation of calcium dl-pantothenate
US4467119A (en) Phenolic antioxidant
US5696274A (en) Syntheses based on 2-hydroxyacetophenone
US4517382A (en) 1-Formyl-tri- and tetramethyl-cyclohex-1-en-3-one oximes
US3825572A (en) Epimeric mixtures of the lactone 3,6-dihydro-4,5-dimethyl-5-phenyl-alpha-pyrone
US3845076A (en) Method of preparing aldehydes
JP2857628B2 (ja) ジャスモン酸メチルのエピ体の高含有率物の製造方法
EP0165595A2 (en) Process for preparing 5-deoxy-L-arabinose
JP2000169400A (ja) スチレントリマ―の製造方法
JP4100007B2 (ja) シクロペンテノロン類の精製方法
NO163557B (no) Kassettfilter.
CA1198441A (en) Process for the preparation of lineatin
US3280191A (en) Method for preparing dihydroxyacetone
Payne et al. Reaction of Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide with Ferrous Sulfate and Dimethyl Maleate
US2432961A (en) Substituted thieno uracils and methods of preparing same
US4346238A (en) Process for the preparation of crystalline sodium paraformylphenolate
SU694490A1 (ru) Бициклические сесквитерпеновые кетоны в качестве душистых веществ
US4754072A (en) Preparation of thiophenols from phenols

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed