NL8400575A - NEW ISOXAZOLES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME - Google Patents

NEW ISOXAZOLES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME Download PDF

Info

Publication number
NL8400575A
NL8400575A NL8400575A NL8400575A NL8400575A NL 8400575 A NL8400575 A NL 8400575A NL 8400575 A NL8400575 A NL 8400575A NL 8400575 A NL8400575 A NL 8400575A NL 8400575 A NL8400575 A NL 8400575A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
isoxazole
methyl
substituents
formula
Prior art date
Application number
NL8400575A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8400575A publication Critical patent/NL8400575A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

NL·/31.910-Kp/vdM ,, _ i - 1 -NL · / 31.910-Kp / vdM ,, _ i - 1 -

Nieuwe isoxazölen en werkwijze voor de bereiding ervan.New isoxazoles and process for their preparation.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isoxazolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan. In de algemene formule X stellen 5 X en Y onafhankelijk van elkaar nitrilgroepen, evt. geactiveerde carboxylgroepen of groepen met de formule -C00Z of -CONRR' voor, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen betekent, R en R’ waterstof, fenyl- of benzylgroepen zijn of vormen zij samen met het stik-10 stofatoom een heterocyclische ring, of stellen X en Y te samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0 voor.The invention relates to new isoxazoles of the general formula 1 of the formula sheet, as well as to a process for their preparation. In the general formula X, X and Y independently represent nitrile groups, if necessary. activated carboxyl groups or groups of the formula -C00Z or -CONRR 'for, wherein Z represents an alkyl group of 1-6 carbon atoms, R and R' are hydrogen, phenyl or benzyl groups or together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring, or X and Y together represent an anhydride group of the formula 0 = C-0-C = 0.

I II I

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn in de eerste plaats als intermediairen van 15 het over een breed werkingsspectrum beschikkend antibioticum thienamycine bruikbaar. Voor dit doel worden zij door katalytisch hydreren in de overeenkomstige verbindingen met de algemene formule 9 van het formuleblad omgezet, waarin X en Y de boven gedefinieerde betekenissen hebben, 20 De verbindingen met de algemene formule 9 worden gereduceerd, vervolgens met benzaldehyde gecondenseerd en opnieuw gereduceerd, waardoor de lactonen met de algemene formule 10 van het formuleblad ontstaan, die volgens de Europese octrooiaanvrage 32.400 in thienamycine kunnen worden omgezet.The compounds of the general formula I of the formula sheet are primarily usable as intermediates of the broad spectrum of action antibiotic thienamycin. For this purpose, they are converted by catalytic hydration to the corresponding compounds of the general formula 9 of the formula sheet, wherein X and Y have the above defined meanings. The compounds of the general formula 9 are reduced, then condensed with benzaldehyde and reduced again whereby the lactones of the general formula 10 of the formula sheet are produced, which can be converted into thienamycin according to European patent application 32,400.

25 Gevonden werd, dat de verbindingen met de alge mene formule l, resp. 9, bereid kunnen worden uit gemakkelijk toegankelijke uitgangsstoffen, onder toepassing van eenvoudige bewerkingstrappen door een eigenaardige methode van dubbele ringtransformatie? aldus kunnen de verbindingen met de alge-30 mene formule 10 van het formuleblad worden verkregen.It has been found that the compounds of the general formula I, resp. 9, can be prepared from easily accessible starting materials, using simple processing steps by a peculiar double ring transformation method? thus the compounds of general formula 10 of the formula sheet can be obtained.

Overeenkomstig de methode wordt eerst de azijnzure ester met formule 8 van het formuleblad met hydroxyl-aminehydrochloride in aanwezigheid van een zuuracceptor omgezet in isoxazoolderivaat met formule 7 van het formuleblad, „ 35 waaruit door hydrolyse het isoxazoolcarbonzuur met formule 6 8400575 ( « * ' - 2 - van het formuleblad wordt gevormd.According to the method, the acetic acid ester of formula 8 of the formula sheet is first converted with hydroxyl amine hydrochloride in the presence of an acid acceptor to isoxazole derivative of formula 7 of the formula sheet, "35 from which, by hydrolysis, the isoxazole carboxylic acid of formula 6 8400575 (" * "- 2 - is formed from the formula sheet.

Deze verbinding wordt aan de carboxylgroep geactiveerd. Als activator komen bijv. in aanmerking fosforhalo-genide, thionylchloride of chloormierezuurester. De op deze 5 wijze verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin Q een halogeenatoom of een alkoxycarbonyl-oxygroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, wordt in aanwezigheid van magnesium, kalium-tert-butylaat of alkalimetaalalco-holaat omgezet met een dialkylmalonaat in de verbinding met 10 de algemene formule 4' en/of 4a van het formuleblad (Z = alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen). Deze tautomeren worden dan met hydroxylaminehydrochloride omgezet in verbindingen met de algemene formule 3 en/of 3a van het formuleblad, uit welke verbindingen met azijnzuur in aanwezigheid van zwavelzuur of een 15 ander sterk zuur de verbindingen met de algemene formule 2 en/ of 2a van het formuleblad worden gevormd.This compound is activated on the carboxyl group. Suitable activators are, for example, phosphorus halide, thionyl chloride or chloroformic acid ester. The compound of the general formula 5 of the formula sheet obtained in this way, in which Q represents a halogen atom or an alkoxycarbonyloxy group with 1 to 5 carbon atoms, is reacted with a magnesium, potassium tert-butylate or alkali metal alcoholate in the form of a dialkyl malonate in the compound of the general formula 4 'and / or 4a of the formula sheet (Z = alkyl group with 1-6 carbon atoms). These tautomers are then converted with hydroxylamine hydrochloride into compounds of the general formula 3 and / or 3a of the formula sheet, from which compounds with acetic acid in the presence of sulfuric acid or another strong acid the compounds of the general formula 2 and / or 2a of the formula sheet are formed.

In de algemene formules 3, 3a, 2 en 2a stelt Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voor.In the general formulas 3, 3a, 2 and 2a, Z represents an alkyl group with 1-6 carbon atoms.

De verbindingen met de algemene formules 2 en 2a 20 zijn de uitgangsstoffen voor de werkwijze volgens de uitvinding; uit deze verbindingen wordt met behulp van een sterke base de als substituenten Y een carboxylgroep, als substituen-ten X een nitrilgroep bevattende verbinding met formule l bereid en door de verdere omzetting ervan de overige verbin-25 dingen met de de algemene formule 1 verkregen.The compounds of the general formulas 2 and 2a 20 are the starting materials for the process according to the invention; from these compounds a carboxyl group, substituents X, a nitrile group-containing compound of the formula I is prepared with the aid of a strong base, and the further compounds of the general formula 1 are obtained by further reaction thereof.

De bereide verbindingen met de algemene formules 5, 4, 4a, 3, 3a, 2, 2a en 1 zijn nieuwe verbindingen. Onder de toegepaste reactieomstandigheden zijn de mogelijke tautomeer-paren met formules 4, 3 en 2 in overeenkomstige tautomere vorm 30 aanwezig.The prepared compounds of general formulas 5, 4, 4a, 3, 3a, 2, 2a and 1 are new compounds. Under the reaction conditions used, the possible tautomeric pairs of formulas 4, 3 and 2 are present in corresponding tautomeric form.

Een doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een werkwijze voor de bereiding van Isoxazool-derivaten met de algemene formule 1, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. een ge-35 activeerde carboxylgroep of een groep met de formule -COOZ of -CONRR' voorstellen, wa-arin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, en R en R’ waterstof, een fenyl- of benzylgroep voorstellen, of met het stik- 8400575 % fc % - 3 - stofatoom een heterocyclische ring vormen, of X en Y vormen samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0.An object of the invention is therefore to provide a process for the preparation of Isoxazole derivatives of the general formula 1, wherein X and Y independently, if necessary, a nitrile group. an activated carboxyl group or a group of the formula -COOZ or -CONRR ', where arin Z is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, and R and R' represent hydrogen, a phenyl or benzyl group, or with the nitrogen 8400575% fc% - 3 - substance atom form a heterocyclic ring, or X and Y together form an anhydride group of the formula 0 = C-0-C = 0.

I II I

Voor de werkwijze is het karakteristiek, dat men 5 verbindingen met formules 2 en/of 2a omzet met een sterke base en het verkregen als substituent Y een carboxylgroep en als substituent X een nitrilgroep bevattend produkt a) isoleert, of b) desgewenst hydrolyseert en de verkregen als 10 substituenten X en Y carboxylgroepen bevattende verbinding met de algemene formule 1 isoleert, of c) desgewenst het volgens methode a) bereide produkt aan de carboxylgroep activeert, evt. de verkregen als substituenten Y een geactiveerde carboxylgroep bevattende ver- 15 binding met de algemene formule 1 isoleert, of met een tot afgifte van een groep -NRR' - waarin de betekenis van R en R' dezelfde is als boven gedefinieerd - geschikte aminen omzet en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een -CONRR1-groep bevattende verbinding met 20 de algemene formule 1 isoleert, of d) desgewenst het volgens de methode a) of b) verkregen produkt in aanwezigheid van een katalysator met een alkanol met 1-6 koolstofatomen omzet en de verkregen, als substituenten X en Y de groepen met formule -COOZ bevattende 25 verbinding met de algemene formule 1 isoleert, of e) ' desgewenst het Volgens methode b) bereide produkt met een waterontrekkend middel omzet en de verkregen verbinding met de algemene formule 1, waarin X en Y te samen een zuuranhydridegroep voorstellen, isoleert, of 30 f) desgewenst het volgens methode d) verkregen produkt met een tot afgifte van een groep -NRR’ - waarin de betekenis van R en R' dezelfde is als boven beschreven -geschikt amine omzet en de verkregen, als substituent Y een groep -CONRRr en als substituent X een groep -COOZ bevattende 35 verbinding met algemene formule 1 isoleert.The process is characterized in that 5 compounds of formulas 2 and / or 2a are reacted with a strong base and the product obtained as substituent Y is a carboxyl group and as substituent X a nitrile-containing product a), or b) optionally hydrolysed and the obtained as 10 substituents X and Y isolates the carboxyl group-containing compound of the general formula 1, or, if desired, activates the product prepared according to method a) to the carboxyl group, if necessary. the obtained as substituents Y isolates an activated carboxyl group-containing compound of the general formula 1, or converts suitable amines to a group -NRR '- in which the meaning of R and R' is the same as defined above - to release a group, and isolates the resulting compound as substituents X a nitrile group and as substituents Y a compound containing -CONRR1 group of the general formula 1, or d) optionally the product obtained according to method a) or b) in the presence of a catalyst with an alkanol with 1-6 carbon atoms and isolates the resulting compound as substituents X and Y to isolate the groups of formula -COOZ containing the compound of general formula 1, or e) optionally, convert the product prepared according to method b) with a water-extracting agent and compound of the general formula 1, in which X and Y together represent an acid anhydride group, or isolates, if desired, f) the product obtained according to method d) with a n converts a group -NRR '- in which the meaning of R and R' is the same as described above - suitable amine and the group obtained, as substituent Y, a group -CONRRr and as substituent X a group -COOZ containing compound of general formula 1 isolates.

Volgens de methode a) zet men de verbindingen met formule 2 en/of 2a met een sterke base om en verkrijgt men een verbinding met algemene formule 1, waarin Y = carboxylgroep en 8400575 - 4 - 4 t X = nitrilgroep. Als sterke base gebruikt men alkalihydroxide, alkalimetaalalcoholaat, diazabicyclo/5.4.o7undec-5-een (DBU), enz.According to the method a), the compounds of formula 2 and / or 2a are reacted with a strong base to give a compound of general formula 1, wherein Y = carboxyl group and 8400575-4-4 X = nitrile group. As the strong base, use is made of alkali metal hydroxide, alkali metal alcoholate, diazabicyclo / 5.4.o7undec-5-ene (DBU), etc.

Volgens de methode b) wordt het produkt van de 5 werkwijze, a) gehydrolyseerd. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur, echter is ook een basische hydrolyse mogelijk. In het verkregen produkt stellen Y en X COOH voor.According to the method b), the product of the method, a) is hydrolysed. The hydrolysis is preferably carried out in the presence of an acid, but basic hydrolysis is also possible. In the product obtained, Y and X represent COOH.

Volgens het principe van methode c) wordt het 10 produkt van methode a) eerst behandeld met een carboxylgroe-penactivator. Als een dergelijke activator komen in eerste instantie in aanmerking fosforhalogenide, thionylchloride, zuuranhydride of gemengde anhydriden. De aan de carboxylgroep geactiveerde verbinding wordt vervolgens omgezet met verbin-15 dingen, die veresterde groepen Z of groepen -NRR1' af geven. Als reagens gebruikt men bij voorkeur alkanolen met 1-6 koolstof-atomen, aniline, benzylamine of morfoline. Wanneer men als reagens een alkanol met 1-6 koolstofatomen gebruikt, dan werkt men in aanwezigheid van een zuuracceptor, bij voorkeur een 20 tertiair amine, is het reagens een amine, dan fungeert een overmaat ervan als zuuracceptor. Wordt als activeringsmiddel een alkyl-(chloorformiaat) met 1-5 koolstofatomen gebruikt, dan verkrijgt men in aanwezigheid van een zuuracceptor onmidellijk de als substituenten Y een groep -COOZ bevattende 25 verbinding. Met de methode c) kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden verkregen, die als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een groep -COOZ of -CONRR’ bevatten.According to the principle of method c), the product of method a) is first treated with a carboxyl group activator. As such an activator, phosphorus halide, thionyl chloride, acid anhydride or mixed anhydrides are primarily suitable. The compound activated at the carboxyl group is then reacted with compounds to give esterified groups Z or groups -NRR1 '. Preferred reagents are preferably alkanols with 1-6 carbon atoms, aniline, benzylamine or morpholine. When an alkanol of 1-6 carbon atoms is used as the reagent, one works in the presence of an acid acceptor, preferably a tertiary amine, if the reagent is an amine, then an excess thereof acts as an acid acceptor. When an alkyl (chloroformate) of 1-5 carbon atoms is used as the activating agent, the compound -COOZ containing the group substituents Y is immediately obtained in the presence of an acid acceptor. By the method c), compounds of the general formula I can be obtained which contain as substituents X a nitrile group and as substituents Y a group -COOZ or -CONRR.

Volgens de methode d) wordt het produkt van de 30 methode a) of b) veresterd. Als estervormer gebruikt men bij voorkeur alkanolen met 1-6 koolstofatomen in aanwezigheid van een zure katalysator. In het verkregen produkt stellen Y en X de groep -COOZ voor.According to method d), the product of method a) or b) is esterified. Preferred esters are alkanols with 1-6 carbon atoms in the presence of an acid catalyst. In the product obtained, Y and X represent the group -COOZ.

Volgens de methode e) wordt het produkt van de 35 methode b) behandeld met een wateronttrekkend middel. Als dergelijke middelen gebruikt men bij voorkeur alkaancarbon-zuuranhydride, terwijl de omzetting bij verhoogde temperatuur, bij voorkeuf bij het kookpunt van het reactiemengsel, wordt 8400575 -5-.According to method e), the product of method b) is treated with a water-extracting agent. Alkane carboxylic anhydride is preferably used as such agents, while the reaction at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, becomes 8400575-5.

uitgevoerd. Bij de omzetting ontstaat er een verbinding, waarin Y en X te samen een groep 0=C-0-C=0 vormen.executed. During the conversion a compound is formed in which Y and X together form a group 0 = C-0-C = 0.

I tI t

In de zin van de methode f) wordt het produkt van de methode d) omgezet met een amine, die de groep -NRR* af-5 staat. De omzetting wordt uitgevoerd bij verhoogde temperatuur. In het verkregen produkt stelt Y de groep -CONRR' voor en X de groep -COOZ.In the sense of method f), the product of method d) is reacted with an amine, which is the group -NRR * -5. The conversion is carried out at an elevated temperature. In the product obtained, Y represents the group -CONRR 'and X represents the group -COOZ.

De produkten, verkregen volgens een der methodes van de onderhavige uitvinding, kunnen door reductie worden 10 omgezet in verbindingen met formule 9.The products obtained by any of the methods of the present invention can be converted to compounds of formula 9 by reduction.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden I-XVI. De voorbeelden XVII-XXÏI illustreren de bereiding van de verbindingen met formule 9. Voorbeeld XXIII toont de bereiding van 15 de verbinding met formule 10. De uitvinding is niet beperkt tot de uitvoeringsvoorbeelden.The method according to the invention is further elucidated by means of the following examples I-XVI. Examples XVII-XXII illustrate the preparation of the compounds of formula 9. Example XXIII shows the preparation of the compound of formula 10. The invention is not limited to the embodiments.

VOORBEELD IEXAMPLE I

Ethyl-(5-methyl-4-isoxazoolcarboxylaat).Ethyl (5-methyl-4-isoxazole carboxylate).

Er werd 350 g (1,88 mol) a-ethoxymethyleenace-20 taatester opgelost in 400 ml ethanol. De oplossing werd vermengd met de oplossing van 154 g (2,2 mol) hydroxylaminehydro-chloride in 500 ml water en met 180 g (2,2 mol) natriumace-taat, waarna het mengsel gedurende 30 min werd gekookt. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 2 1 water, de ontstane fasen 25 van elkaar gescheiden, de waterige fase drie keer met 250 ml dichloormethaan uitgeschud en de dichloormethaanoplossing aan de organische fase toegevoegd. De organische fase werd met 2 x 300 ml water gewassen, de fasen werden van elkaar gescheiden en het dichloormethaan werd onder vacuum afgedestilleerd.350 g (1.88 mol) of a-ethoxymethylene acetate ester ester were dissolved in 400 ml of ethanol. The solution was mixed with the solution of 154 g (2.2 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 500 ml of water and with 180 g (2.2 mol) of sodium acetate and the mixture was boiled for 30 min. The reaction mixture was poured into 2 l of water, the resulting phases separated, the aqueous phase shaken out three times with 250 ml of dichloromethane and the dichloromethane solution added to the organic phase. The organic phase was washed with 2 x 300 ml of water, the phases were separated and the dichloromethane was distilled off in vacuo.

30 Het residu is zonder zuivering te gebruiken voor verdere reactiestappen.The residue can be used without further purification for further reaction steps.

Opbrengst: 281 g (96 %) van de titelverbinding.Yield: 281 g (96%) of the title compound.

Kookpunt: 58-60°C/0,3 mm Hg 1H-NMR (CDC13):5 1,4 t (3H), 2,7 s (3H) , 4,25 q, 35 (2H) , 8,5 S (1H).Boiling point: 58-60 ° C / 0.3 mm Hg 1 H NMR (CDCl 3): 5 1.4 t (3H), 2.7 s (3H), 4.25 q, 35 (2H), 8.5 S (1H).

VOORBEELD IIEXAMPLE II

5-Methyl-4-isoxazoolcarbonzuur.5-Methyl-4-isoxazole carboxylic acid.

Van de volgens voorbeeld I bereide verbinding 8400575 ^ κ'* * - 6 - werd 281 g (1,81 mol) gekookt in een mengsel van 200 ml ijs-azijn, 200 ml water en 200 ml geconcentreerd waterig zoutzuur gedurende 8 uur. Dan werd het reactiemengsel tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen in 400 ml aceton en vervol-5 gens werd het mengsel opnieuw ingedampt. Het residu werd aan de lucht gedroogd.Of the compound 8400575 ^ * * - 6 - prepared according to Example 1, 281 g (1.81 mol) was boiled in a mixture of 200 ml of ice vinegar, 200 ml of water and 200 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid for 8 hours. Then the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue was taken up in 400 ml of acetone and then the mixture was evaporated again. The residue was air dried.

Opbrengst: 201 g (87 %) van de titelverbinding.Yield: 201 g (87%) of the title compound.

Smeltpunt: 146-147°C (tolueen).Melting point: 146-147 ° C (toluene).

Op grond van het smeltpunt en het IR-spectrum is 10 de verbinding identiek met de door Kochetkov e.a. beschreven verbinding (CA 1959 9l87i).From the melting point and the IR spectrum, the compound is identical to the compound described by Kochetkov et al. (CA 1959 9187i).

VOORBEELD IIIEXAMPLE III

5-Methyl-4-isoxazoolcarbonzuurchloride.5-Methyl-4-isoxazole carboxylic acid chloride.

Aan 201 g (1,58 mol) van de volgens voorbeeld II 15 bereide verbinding werd onder roeren in verloop van 10 min toegevoegd 350 ml thionylchloride, waarna het reactiemengsel op een oliebad (120°C) gedurende een uur onder terugvloei-ing werd verhit. Na afdestilleren van het overtollige thionylchloride onder vacuum werd het residu door vacuumdestillatie 20 gezuiverd.To 201 g (1.58 mol) of the compound prepared according to example II 15, 350 ml of thionyl chloride was added with stirring over a period of 10 min, after which the reaction mixture was refluxed on an oil bath (120 ° C) for one hour. . After distillation of the excess thionyl chloride under vacuum, the residue was purified by vacuum distillation.

Opbrengst: 191 g (83 %) van de titelverbinding.Yield: 191 g (83%) of the title compound.

Kookpunt: 100-102°C/18 mm Hg.Boiling point: 100-102 ° C / 18 mm Hg.

Elementaire analyse voor C5H4C1N02 (M = 145,55)Elemental analysis for C5H4C1N02 (M = 145.55)

Berekend: %: C 41,26, H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 25 Gevonden: %: C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22.Calculated:%: C 41.26, H 2.77 N 9.68, Cl 24.36. Found:%: C 41.19 H 2.92 N 9.57, Cl 24.22.

VOORBEELD IVEXAMPLE IV

Ethyl-</ï-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-2- (5-methyl- isoxazol-4-yl]_7-acrylaat.Ethyl - / ethoxycarbonyl-2-hydroxy-2- (5-methylisoxazol-4-yl] 7-acrylate.

Er werd 66,5 g (2,73 gramatoom) magnesiumkrullen 30 gekookt in een mengsel van 175 ml benzeen, 20 ml ethanol en 1 ml tetrachloorkoolstof. Aan het kokende mengsel werd in verloop van 1 uur het mengsel van 436 ml (2,73 mol) diethylmalo-naat, 600 ml benzeen en 140 ml ethanol toegevoegd, waarna het reactiemengsel nog eens gedurende 3 uur werd gekookt. Dan werd 35 uit het mengsel ca. 500 ml oplosmiddel afgedestilleerd. Aan het residu werd onder intensief roeren bij 35-40°C de oplossing van 191 g (1,31 mol) van de volgens voorbeeld III bereide verbinding in 200 ml benzeen toegevoegd. Het reactiemengsel 8400575 - 7 - werd nog eens gedurende 10 min geroerd en dan afgekoeld. Het neerslagachtige mengsel werd vermengd met 230 ml ijsazijn en 1800 ml water. De organische fase werd afgezonderd. De waterfase werd vermengd met geconcentreerd waterig zoutzuur en 5 vervolgens met 2 x 300 ml benzeen uitgeschud. De verenigde benzeenfasen werden gewassen met een mengsel van 40 ml geconcentreerd zoutzuur en 350 ml water en vervolgens twee maal met telkens 400 ml water gewassen, gevolgd door filtreren, waarna uit de organische fase het benzeen onder vacuum werd afgedes” 10 tilleerd. Het residu werd vermengd met 600 ml dichloormethaan, gevolgd door afdestilleren, toevoegen van 600 ml n-heptaan, hetgeen eveneens werd afgedestilleerd en tenslotte werd de overmaat van het diethylmalonaat op een oliebad (135-140°C) eveneens afgedestilleerd (kookpunt: 70-80°C/0,4 mm Hg, ca.66.5 g (2.73 grams) of magnesium shavings were boiled in a mixture of 175 ml of benzene, 20 ml of ethanol and 1 ml of carbon tetrachloride. The mixture of 436 ml (2.73 mol) diethyl malonate, 600 ml benzene and 140 ml ethanol was added to the boiling mixture over 1 hour and the reaction mixture was boiled for an additional 3 hours. Then about 500 ml of solvent was distilled off from the mixture. The solution of 191 g (1.31 mol) of the compound prepared according to Example III in 200 ml of benzene was added to the residue with intensive stirring at 35-40 ° C. The reaction mixture 8400575-7 - was stirred for an additional 10 min and then cooled. The precipitous mixture was mixed with 230 ml glacial acetic acid and 1800 ml water. The organic phase was separated. The water phase was mixed with concentrated aqueous hydrochloric acid and then shaken with 2 x 300 ml of benzene. The combined benzene phases were washed with a mixture of 40 ml of concentrated hydrochloric acid and 350 ml of water and then washed twice with 400 ml of water each, followed by filtration, after which the benzene was distilled off in vacuo. The residue was mixed with 600 ml of dichloromethane, followed by distillation, addition of 600 ml of n-heptane, which was also distilled off and finally the excess of the diethyl malonate on an oil bath (135-140 ° C) was also distilled off (boiling point: 70- 80 ° C / 0.4 mm Hg, approx.

15 230 ml). Het residu werd afgekoeld en door laten staan uitgekristalliseerd.230 ml). The residue was cooled and crystallized by standing.

Opbrengst: 292 g (83 %) van de titelverbinding. Kookpunt: 140-144°C/0,4 mm Hg.Yield: 292 g (83%) of the title compound. Boiling point: 140-144 ° C / 0.4 mm Hg.

Smeltpunt: 56°C (ether/n-hexaan =1:1).Melting point: 56 ° C (ether / n-hexane = 1: 1).

20 1H-NMR (CDC13: S 1,3 t (3H) , 2,7 s (3H), 4,25 q (2H), 4,9 s (1H), 8,5 s (1H).1 H NMR (CDCl 3: S 1.3 t (3H), 2.7 s (3H), 4.25 q (2H), 4.9 s (1H), 8.5 s (1H).

VOORBEELD VEXAMPLE V

Ethyl-£3-(5-methylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-4-isoxazoolcarboxylaat7.Ethyl 3- (5-methylisoxazol-4-yl) -5-hydroxy-4-isoxazole carboxylate 7.

25 Er werd 292 g (1,08 mol) van de volgens voorbeeld IV bereide verbinding gekookt in 1 liter ethanol te samen met 100 g (1,45 mol) hydroxylaminehydrochloride gedurende 5 uur.292 g (1.08 mol) of the compound prepared according to Example IV were boiled in 1 liter of ethanol together with 100 g (1.45 mol) of hydroxylamine hydrochloride for 5 hours.

Het reactiemengsel werd onder vacuum ingedampt, het residu warm in 1,2 1 dichloormethaan opgelost en de oplossing werd 30 afgefiltreerd. Het afgefiltreerde neerslag werd met 2 x 200 ml warm dichloormethaan gewassen, waarna de wasvloeistof met het filtraat werd verenigd. De oplossing werd met 2 x 300 ml water gewassen, waarna de organische fase onder vacuum werd ingedampt. Aan het na indamping achtergebleven residu werd 750 ml 35 dichloormethaan toegevoegd, dit werd afgedestilleerd, het residu met 120 ml ethylacetaat vermengd en bij 0°C weggelegd.The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue dissolved warm in 1.2 L of dichloromethane and the solution filtered. The precipitate filtered off was washed with 2 x 200 ml of warm dichloromethane, after which the washing liquid was combined with the filtrate. The solution was washed with 2 x 300 ml water and the organic phase was evaporated in vacuo. To the residue remaining after evaporation, 750 ml of dichloromethane was added, this was distilled off, the residue was mixed with 120 ml of ethyl acetate and placed at 0 ° C.

De kristallen werden afgefiltreerd, met 2 x 25 ml koud ethylacetaat gewassen en dan met 2 x 200 ml n-hexaan en tenslotte ♦ q t η Λ r -1 ’ v> * *· •r * - 8 - aan de lucht gedroogd.The crystals were filtered off, washed with 2 x 25 ml of cold ethyl acetate and then air dried with 2 x 200 ml of n-hexane and finally ♦ q t η Λ r -1 v> * * · • r * - 8.

Opbrengst: 154 g (62 %) van de titelverbinding.Yield: 154 g (62%) of the title compound.

Smeltpunt: 153-154°C (ethylacetaat).Melting point: 153-154 ° C (ethyl acetate).

5 1H-NMR (DMSO-dg): 5 1,1 t (3H), 2,4 s (3H), 4,0 q (2H), 8,6 S (1H), 11,0 s (1H).5 1 H-NMR (DMSO-dg): 5 1.1 t (3H), 2.4 s (3H), 4.0 q (2H), 8.6 S (1H), 11.0 s (1H) .

VOORBEELD VIEXAMPLE VI

3-(5-Methylisoxazol~4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5- on.3- (5-Methylisoxazole-4-yl) -4,5-dihydroisoxazol-5-one.

10 Van de volgens voorbeeld V bereide verbinding werd 154 g (0,646 mol) gedurende 15 min in 650 ml ijsazijn in aanwezigheid van 14 ml geconcentreerd zwavelzuur gekookt. Na ophouden van de intensieve C02-ontwikkeling werd aan de oplossing 40 g natriumacetaat toegevoegd, waarna het mengsel 15 onder vacuum werd ingedampt. Aan het achtergebleven residu werd 300 ml water toegevoegd, waarna het mengsel een maal met 500 ml en vervolgens twee maal met telkens 300 ml dichloor-methaan werd uitgeschud. De organische fasen werden verenigd, twee keer telkens met 250 ml water gewassen, terwijl de orga-20 nische fase werd ingedampt. Over het residu werd eerst 500 ml dichloormethaan en vervolgens 300 ml n-heptaan afgedestilleerd. Het residu werd uitgekristalliseerd uit 130 ml 2-propanol. De kristallen werden afgefiltreerd, twee keer telkens met 15 ml ijskoude 2-propanol en vervolgens twee keer met 75 ml n-hexa-25 nol gewassen en aan de lucht gedroogd.154 g (0.646 mol) of the compound prepared according to Example V were boiled in 650 ml glacial acetic acid in the presence of 14 ml concentrated sulfuric acid for 15 min. After the intensive CO 2 evolution had ceased, 40 g of sodium acetate were added to the solution, after which the mixture was evaporated in vacuo. 300 ml of water were added to the residual residue, after which the mixture was shaken once with 500 ml and then twice with 300 ml of dichloromethane each time. The organic phases were combined, washed twice with 250 ml of water each time, while the organic phase was evaporated. 500 ml of dichloromethane and then 300 ml of n-heptane were distilled off over the residue. The residue was crystallized from 130 ml of 2-propanol. The crystals were filtered off, washed twice with 15 ml of ice-cold 2-propanol and then twice with 75 ml of n-hexa-25 nol and air dried.

Opbrengst: 93,4 g (87 %) van de titelverbinding.Yield: 93.4 g (87%) of the title compound.

Smeltpunt: 94-95°C.Melting point: 94-95 ° C.

1H-NMR (CDC13): <5 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8,4 s (1H) .1 H NMR (CDCl 3): <5 2.7 s (3H), 3.8 s (2H), 8.4 s (1H).

30 VOORBEELD VIIEXAMPLE VII

(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)-az ij nzuur.(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetic acid.

Aan de met 350 ml water bereide oplossing van 57 g (1,42 mol) natriumhydroxide werd bij 25°C ineens 93,4 g (0,563 mol) van de volgens voorbeeld VI bereide verbinding 35 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 min geroerd, waarbij de temperatuur tot ca. 70°C steeg. Het reactiemengsel werd met ijswater gekoeld, waarna 145 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. Na opnieuw koelen werd het mengsel eerst met 350 ml en vervolgens twee keer met telkens 150 ml dichloormethaan 840057" - 9 - geëxtraheerd. De organische fase werd met 2 x 80 ml verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, waarna de organische fase onder vacuum werd ingedampt. Over het residu werd eerst 250 ml dichloormethaan en vervolgens 150 ml n-hexaan afgedestilleerd.To the solution of 57 g (1.42 mole) of sodium hydroxide prepared with 350 ml of water, 93.4 g (0.563 mole) of the compound 35 prepared according to Example 6 were suddenly added at 25 ° C. The mixture was stirred for 2 min, the temperature rising to about 70 ° C. The reaction mixture was cooled with ice water and 145 ml of concentrated hydrochloric acid were added. After cooling again, the mixture was first extracted with 350 ml and then twice with 150 ml of dichloromethane 840057 "-9" each. The organic phase was washed with 2 x 80 ml of saturated sodium chloride solution, and the organic phase was evaporated in vacuo. 250 ml of dichloromethane and then 150 ml of n-hexane were distilled off over the residue.

5 Het residu kristalliseerde bij laten staan uit.The residue crystallized on standing out.

Opbrengst: 91,5 g (98 %) van de titelverbinding.Yield: 91.5 g (98%) of the title compound.

Smeltpunt: 90-91°C (benzeen).Melting point: 90-91 ° C (benzene).

1H-NMR (CDC13): δ 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).1 H NMR (CDCl 3): δ 2.6 s (3H), 4.0 s (2H).

VOORBEELD VIIIEXAMPLE VIII

10 (5-Methyl-4-carboxyl-3-isoxazool)-azijnzuur.10 (5-Methyl-4-carboxyl-3-isoxazole) -acetic acid.

Van de volgens voorbeeld VII bereide verbinding werd 91,5 g (0,55 mol) in een mengsel van 100 ml water en 100 ml geconcentreerd zoutzuur gedurende 3 uur gekookt. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld, het neergeslagen produkt afgefil-15 treerd, met 2 x 40 ml ijskoud water gewassen en aan de lucht gedroogd.91.5 g (0.55 mol) of the compound prepared according to Example VII was boiled in a mixture of 100 ml of water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid for 3 hours. The reaction mixture was cooled, the precipitated product filtered off, washed with 2 x 40 ml ice-cold water and air dried.

Opbrengst: 95,7 g (92 %) van de titelverbinding.Yield: 95.7 g (92%) of the title compound.

Smeltpunt: 230-231°C (water).Melting point: 230-231 ° C (water).

XH-NMR (DMSO-dg): 5 2,4 S (3H), 3,55 s (2H).XH-NMR (DMSO-dg): 2.4 s (3H), 3.55 s (2H).

20 VOORBEELD IXEXAMPLE IX

Ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)- acetaat.Ethyl (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) acetate.

a) Van de volgens voorbeeld VIII bereide verbinding werd 95,7 g (0,5l7 mol) in een mengsel van 550 ml ethanol 25 en 160 ml geconcentreerd zwavelzuur gedurende 8 uur gekookt. Dan werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van 500 g ijs en 1500 ml water en vervolgens eerst met 500, dan twee keer met telkens 250 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd twee keer telkens met 400 ml water gewassen 30 en dan onder vacuum Ingedampt. Over het residu werd eerst 500 ml dichloormethaan, dan 250 ml n-hexaan afgedestilleerd, waarna het verkregen residu via vacuumdestillatie werd gereinigd.a) 95.7 g (0.517 mol) of the compound prepared according to Example VIII were boiled in a mixture of 550 ml ethanol and 160 ml concentrated sulfuric acid for 8 hours. The reaction mixture was then poured into a mixture of 500 g of ice and 1500 ml of water and then extracted first with 500, then twice with 250 ml of dichloromethane each time. The organic phase was washed twice with 400 ml of water each time and then evaporated under vacuum. 500 ml of dichloromethane, then 250 ml of n-hexane, were distilled off over the residue, after which the residue obtained was purified by vacuum distillation.

Opbrengst: 91,3 g (73 %) van de titelverbinding.Yield: 91.3 g (73%) of the title compound.

35 Kookpunt: 113-115°C (0,2 mm Hg).35 Boiling point: 113-115 ° C (0.2 mm Hg).

Smeltpunt: 21°C.Melting point: 21 ° C.

1H-NMR (CDC13): θ 1,22 t (3H), 1,30 t (3H), 2,6 s (3H) , 3,85 s (2H), 4,15 g (2H) , 4,25 q (2H) .1 H NMR (CDCl 3): θ 1.22 t (3H), 1.30 t (3H), 2.6 s (3H), 3.85 s (2H), 4.15 g (2H), 4, 25 q (2H).

Ö4 0 0 5 7 5 > * » - 10 - b) Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl-4-cyano-3-isoxazool) azijnzuur werd 32 g (193 mmol) gekookt in een mengsel van 150 ml ethanol en 75 ml geconcentreerd zwavelzuur gedurende 16 uur. Het reactiemengsel werd uitgego-5 ten in een mengsel van 250 ml water en 250 g ijs, gevolgd door extractie eerst met 150 ml en vervolgens twee keer met 100 ml dichloormethaan. De organische fase werd eerst met 200 ml en vervolgens met 100 ml water gewassen, waarna het dichloormethaan werd afgedestilleerd. Het residu werd vervolgens ver-10 mengd met 200 ml dichloormethaan en vervolgens afgedestilleerd.Ö4 0 0 5 7 5> * - - 10 - b) Of the (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetic acid prepared according to example VII, 32 g (193 mmol) were boiled in a mixture of 150 ml ethanol and 75 ml of concentrated sulfuric acid for 16 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of 250 ml of water and 250 g of ice, followed by extraction first with 150 ml and then twice with 100 ml of dichloromethane. The organic phase was first washed with 200 ml and then with 100 ml of water, after which the dichloromethane was distilled off. The residue was then mixed with 200 ml of dichloromethane and then distilled off.

Opbrengst: 22 g (47 %) van de titelverbinding; de fysische gegevens stemmen overeen met die van het produkt verkregen volgens voorbeeld IXa).Yield: 22 g (47%) of the title compound; the physical data correspond to that of the product obtained according to example IXa).

15 VOORBEELD XEXAMPLE X

N-Butyl-/5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxa- zool7~acetaat.N-Butyl- / 5-methyl-4- (n-butoxycarbonyl) -3-isoxazole] acetate.

Er werd zoals in voorbeeld VIII tewerk gegaan, waarbij als reagens in plaats van ethanol een mengsel van n-20 butanol en benzeen werd gebruikt, terwijl het gevormde water continu werd verwijderd.Proceed as in Example VIII using a mixture of n-20 butanol and benzene as the reagent instead of ethanol while continuously removing the water formed.

Opbrengst: 74 %.Yield: 74%.

Kookpunt: 130-132°C/0,1 mm Hg.Boiling point: 130-132 ° C / 0.1 mm Hg.

1H-NMR (CDC13): δ 0,90-1,05 m (6H), 1,15-1,90 m 25 (8H), 2,65 s (3H), 3,85 s (2H) en 4,15 q (4H).1 H NMR (CDCl 3): δ 0.90-1.05 m (6H), 1.15-1.90 m 25 (8H), 2.65 s (3H), 3.85 s (2H) and 4 15 q (4H).

VOORBEELD XIEXAMPLE XI

Ethyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat.Ethyl (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetate.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl-30 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 20 g (120 mmol) onder koeling met water in 100 ml dioxan in aanwezigheid van 18 ml (130 mmol) triethylamine geroerd. In verloop van 5 min werd druppelsgewijs de met 20 ml watervrij dioxan bereide oplossing van 12,7 ml (130 mmol) chloormierezuurethylester toegevoegd.Of the (5-methyl-30-4-cyano-3-isoxazole) -acetic acid prepared according to Example 7, 20 g (120 mmol) were stirred with cooling in water in 100 ml of dioxane in the presence of 18 ml (130 mmol) of triethylamine. Over the course of 5 min, the solution of 12.7 ml (130 mmol) chloroformic acid ethyl ester prepared with 20 ml of anhydrous dioxane was added dropwise.

35 Na 10 min roeren werd het neergeslagen triethylaminehydrochlo-ride afgefiltreerd. Het filtraat werd gedurende 30 min gekookt en dan onder vacuum ingedampt. Het ingedampte residu werd vermengd met 50 ml water en vervolgens met 3 x 80 ml di- 8400575 * ' · 2 - 11 - chloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met 2 x 30 ml water en vervolgens ingedampt. Over het residu werd eerst 150 ml dichloormethaan en vervolgens 75 ml n-hexaan afgedestilleerd.After stirring for 10 min, the precipitated triethylamine hydrochloride was filtered off. The filtrate was boiled for 30 min and then evaporated under vacuum. The evaporated residue was mixed with 50 ml of water and then extracted with 3 x 80 ml of di-8400575 * 2 - 11 - chloromethane. The organic phase was washed with 2 x 30 ml of water and then evaporated. 150 ml of dichloromethane and then 75 ml of n-hexane were distilled off over the residue.

5 Opbrengst: 21,5 g (92 %) van de titelverbinding.Yield: 21.5 g (92%) of the title compound.

Kookpunt: 112-H4°C/0,4 mm Hg.Boiling point: 112-H4 ° C / 0.4 mm Hg.

IR: 2300, 1740 cm”1.IR: 2300, 1740 cm -1.

XH-NMR (CDC13); δ 1,25 t (3H), 2,60 s (3H), 3,75 s (2H), 4,25 g (2H) .XH-NMR (CDCl3); δ 1.25 t (3H), 2.60 s (3H), 3.75 s (2H), 4.25 g (2H).

10 VOORBEELD XIIEXAMPLE XII

N-benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceet- amide.N-benzyl- (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetamide.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 2 g (12 mmol) gekookt in 15 20 ml watervrij benzeen in aanwezigheid van 2,7 g (13 mmol) fosforpentachloride. Dan werd de oplossing onder vacuum ingedampt. Het residu werd vermengd met 20 ml 60°C warme n-heptaan, waarna de afgescheiden olie (2,1 g) werd afgezonderd. De olie werd opgelost in 10 ml watervrij dioxan, waarna aan de oplos-20 sing 2,3 ml (20 mmol) benzylamine werd toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 10 min staan, waarna het neerslagachtige mengsel werd verdund met 60 ml water. Het neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en dan uit 20 ml 2-propanol omgekristalliseerd.Of the (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetic acid prepared according to Example 7, 2 g (12 mmol) were boiled in 20 ml of anhydrous benzene in the presence of 2.7 g (13 mmol) of phosphorus pentachloride. Then the solution was evaporated under vacuum. The residue was mixed with 20 ml of 60 ° C warm n-heptane and the separated oil (2.1 g) was separated. The oil was dissolved in 10 ml of anhydrous dioxane and 2.3 ml (20 mmol) of benzylamine was added to the solution. The mixture was allowed to stand for 10 min, after which the precipitated mixture was diluted with 60 ml of water. The precipitate was filtered off, washed with water, dried and then recrystallized from 20 ml of 2-propanol.

25 Opbrengst: 2,3 g (90 %) van de titelverbinding.Yield: 2.3 g (90%) of the title compound.

Smeltpunt: 143°C.Melting point: 143 ° C.

IR: 3300, 2310, 1645 cm”1.IR: 3300, 2310, 1645 cm -1.

1H-NMR (CDC13): 5 2,50 S (3H), 3,60 s (2H), 4,35 d (2H), 6,40 m (1H), 7,15 a (5H).1 H NMR (CDCl 3): 2.50 S (3H), 3.60 s (2H), 4.35 d (2H), 6.40 m (1H), 7.15 a (5H).

30 VOORBEELD XIIIEXAMPLE XIII

(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)aceetanilide.(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetanilide.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 10 g (60 mmol) omgezet op de in voorbeeld XII beschreven wijze met 13,5 g (65 mmol) fos-35 forpentachloride. Het olieachtige ruwe zuurchloride werd opgelost in 20 ml watervrij dioxan, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 11 ml (120 mmol) vers gedestilleerd aniline in 30 ml watervrij dioxan in verloop van 5 min. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 15 840057Ü - 12 - * ,ν min. geroerd en vervolgens met 100 ml water verdund. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, twee keer met telkens 20 ml water gewassen, gedroogd en dan uit 80 ml ethanol omgekristalliseerd .10 g (60 mmol) of the (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetic acid prepared according to Example VII were reacted in the manner described in Example XII with 13.5 g (65 mmol) phosphorus pentachloride. The oily crude acid chloride was dissolved in 20 ml of anhydrous dioxane, followed by dropwise addition of a solution of 11 ml (120 mmol) of freshly distilled aniline in 30 ml of anhydrous dioxane over 5 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 8 - *, ν min. stirred and then diluted with 100 ml of water. The precipitated product was filtered off, washed twice with 20 ml of water each time, dried and then recrystallized from 80 ml of ethanol.

5 Opbrengst: 8,5 g (60 %) van de titelverbinding.Yield: 8.5 g (60%) of the title compound.

Smeltpunt: 175°C.Melting point: 175 ° C.

IR: 3250, 2300, 1660 cm"1.IR: 3250, 2300, 1660 cm -1.

1H-NMR (DMSO-dg) : <5 2,60 s (3H) , 3,95 s (2H) , 7,00-7,65 m (5H).1 H NMR (DMSO-dg): <5 2.60 s (3H), 3.95 s (2H), 7.00-7.65 m (5H).

10 VOORBEELD XIVEXAMPLE XIV

N-/75-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetyl7“ morfoline.N- / 75-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetyl7-morpholine.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 10 g volgens de in voor-15 beeld 12 beschreven wijze omgezet met 13,5 g (65 mmol) fosfor-pentachloride. Het olieachtige ruwe zuurchloride werd opgelost in 25 ml watervrij dioxan, waarna de oplossing in verloop van 2 min in de met 25 ml dioxan bereide oplossing van 10 ml (115 mmol) morfoline werd ingedruppeld. Het dioxan werd ónder va-20 cuum afgedestilleerd, waarna het residu met 30 ml water werd vermengd. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 3 x 30 ml chloroform, waarna de organische fase werd afgezonderd, twee keer met telkens 50 ml gewassen en dan onder vacuum ingedampt. Het residu werd vermengd met 100 ml dichloormethaan, gevolgd 25 door afdestilleren. Het produkt werd omgekristalliseerd uit 60 ml 2-propanol.10 g of the (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetic acid prepared according to Example VII were reacted with 13.5 g (65 mmol) of phosphorus pentachloride in the manner described in Example 12. The oily crude acid chloride was dissolved in 25 ml of anhydrous dioxane and the solution was instilled in the 10 ml (115 mmol) morpholine solution prepared with 25 ml of dioxane over a period of 2 min. The dioxane was distilled off under vacuum, after which the residue was mixed with 30 ml of water. The aqueous mixture was extracted with 3 x 30 ml of chloroform, the organic phase separated, washed twice with 50 ml each and then evaporated in vacuo. The residue was mixed with 100 ml of dichloromethane, followed by distillation. The product was recrystallized from 60 ml of 2-propanol.

Opbrengst: 7,1 g (50 %) van de titelverbinding.Yield: 7.1 g (50%) of the title compound.

Smeltpunt: 130-131°C.Melting point: 130-131 ° C.

IR: 2280, 1640 cm"1.IR: 2280, 1640 cm -1.

30 1H-NMR (CDC13): S 2,55 s (3H), 3,60 s (8H), 3,75 S (2H).1 H NMR (CDCl 3): S 2.55 s (3H), 3.60 s (8H), 3.75 S (2H).

VOORBEELD XVEXAMPLE XV

N-benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)- aceetamide.N-benzyl- (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) acetamide.

35 Een mengsel van 50 g (207 mmol) van het volgens voorbeeld IX bereide ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)-acetaat en 23 ml (209 mmol) benzylamine werd op het oliebad (185-195°C) gedurende 90 min geroerd en vervolgens af- 8400575 > ^ - 13 - gekoeld. Het hierbij neergeslagen produkt werd met 100 ml n-hexaan geroerd en dan afgefiltreerd.A mixture of 50 g (207 mmol) of the ethyl (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) acetate prepared according to Example IX and 23 ml (209 mmol) of benzylamine was added to the oil bath (185-195 °) C) stirred for 90 min and then cooled. The precipitated product was stirred with 100 ml of n-hexane and then filtered.

Opbrengst: 5,4 g (91 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 124-125°C (2-propanol).Yield: 5.4 g (91%) of the title compound. Melting point: 124-125 ° C (2-propanol).

5 ^-NMR (CDC13) : δ 1,30 t (3H) , 2,60 s (3H) , 3,75 s (2H), 4,20 g (2H) , 4,35 d (2H) , 7,15 s (5H) .5 ^ -NMR (CDC13): δ 1.30 t (3H), 2.60 s (3H), 3.75 s (2H), 4.20 g (2H), 4.35 d (2H), 7 15 s (5H).

VOORBEELD XVIEXAMPLE XVI

6,7-Dihydro-4H-pyrano/3,4-c7isoxazool-4,6-dion.6,7-Dihydro-4H-pyrano / 3,4-cisoxazole-4,6-dione.

10 Van het volgens voorbeeld VIII bereide (5-methyl- 4-carboxy-3-isoxazool)-azijnzuur werd 37 g (200 mmol) gekookt in 100 ml aceetanhydride gedurende 2 min, waarna de overmaat aceetanhydride op een waterbad (80°C) werd afgedestilleerd.Of the (5-methyl-4-carboxy-3-isoxazole) -acetic acid prepared according to Example VIII, 37 g (200 mmol) were boiled in 100 ml of acetanhydride for 2 min, after which the excess acetanhydride was placed on a water bath (80 ° C) was distilled off.

Het residu werd opgelost in 100 ml watervrije tolueen, waarna 15 de oplossing gedurende de nacht in een koelkast werd bewaard. De neergeslagen substantie werd afgefiltreerd en vervolgens met 2 x 15 ml ijskoude tolueen en daarna met 2 x 30 ml n-hexaan gewassen en tenslotte gedroogd.The residue was dissolved in 100 ml anhydrous toluene, after which the solution was kept in a refrigerator overnight. The precipitated substance was filtered off, then washed with 2 x 15 ml of ice-cold toluene and then with 2 x 30 ml of n-hexane and finally dried.

Opbrengst: 22,5 g (67 %} van de titelverbinding. 20 Smeltpunt: 170-172°C (onder ontleding).Yield: 22.5 g (67%} of the title compound, 20 Melting point: 170-172 ° C (with decomposition).

1H-NMR (DMSO-D6): 2,40 S (3H), 3,55 S (2H) .1 H NMR (DMSO-D6): 2.40 S (3H), 3.55 S (2H).

VOORBEELD XVIIEXAMPLE XVII

Diethyl-(E)-2-acetyl-3-amino-2-penteendioaat.Diethyl- (E) -2-acetyl-3-amino-2-pentenedioate.

Van de volgens voorbeeld IXa) of b) verkregen 25 verbinding werd 91,3 g (0,379 mol) gehydreerd (150-180 min) in 800 g ethanol in aanwezigheid van 4 g palladium-actieve kool onder atmosferische druk bij kamertemperatuur. De katalysator werd afgefiltreerd, het filtraat onder vacuum ingedampt, waarna over het residu 100 ml n-hexaan werd afgedestilleerd. Het 30 verkregen residu werd vast bij 0°C.Of the compound obtained according to Example IXa) or b), 91.3 g (0.379 mol) was hydrated (150-180 min) in 800 g of ethanol in the presence of 4 g of palladium activated carbon under atmospheric pressure at room temperature. The catalyst was filtered off, the filtrate evaporated in vacuo and 100 ml of n-hexane were distilled off over the residue. The residue obtained became solid at 0 ° C.

Opbrengst: 91,2 g (98 %) van de titelverbinding. Kookpunt: 147-149°C/0,4 mm Hg.Yield: 91.2 g (98%) of the title compound. Boiling point: 147-149 ° C / 0.4 mm Hg.

Smeltpunt: 4l-42°C (ether/n-hexaan).Melting point: 4l-42 ° C (ether / n-hexane).

Elementaire analyse voor C^H^NOi- (M = 243,26).Elemental analysis for C 1 H H NOi (M = 243.26).

35 Berekend, %: C 54,31 H 7,05 N 5,76 gevonden, %: C 54,45 H 7,10 N 5,59.Calculated,%: C 54.31 H 7.05 N 5.76,%: C 54.45 H 7.10 N 5.59.

1H-NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H, 1,30 t(3H), 2,28 s (3H), 3,55 s (2H), 4,12 q (2H), 8400575 > / - 14 - 4,18 q (2H).1 H NMR (CDCl 3): δ 1.25 t (3H, 1.30 t (3H), 2.28 s (3H), 3.55 s (2H), 4.12 q (2H), 8400575> / - 14 - 4.18 q (2H).

VOORBEELD XVIIIEXAMPLE XVIII

(Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-hexeenzuurbenzylanu.de. De met 200 ml methanol bereide oplossing van 9 g 5 (35,2 mmol) van het volgens voorbeeld XII bereide N-benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceetamide werd in aanwezigheid van 1 g palladium-actieve kool bij kamertemperatuur onder atmosferische druk tot beëindiging van de waterstofopname gehy-dreerd. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat 10 ingedampt en het na indampen achtergebleven residu uit 100 ml 2-propanol omgekristalliseerd.(Z) -3-amino-4-cyano-5-oxo-hexenoic acid benzylanuide. The solution of 9 g of 5 (35.2 mmol) of the N-benzyl (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetamide prepared according to Example XII was prepared in 200 ml of methanol in the presence of 1 g of palladium activated carbon at room temperature under atmospheric pressure until the hydrogen uptake ends. The catalyst was then filtered off, the filtrate was evaporated and the residue left after evaporation was recrystallized from 100 ml of 2-propanol.

Opbrengst: 7,5 g (83 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 163°C.Yield: 7.5 g (83%) of the title compound. Melting point: 163 ° C.

1H-NMR (CDC13): <5 2,15 s (3H) , 3,40 s (2H) , 4,30 15 d (2H), 7,15 s (5H), 8,55 m (1H).1 H NMR (CDCl 3): <5 2.15 s (3H), 3.40 s (2H), 4.30 d (2H), 7.15 s (5H), 8.55 m (1H).

VOORBEELD XIXEXAMPLE XIX

(Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexeenzuuranilide.(Z) -3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexenoic anilide.

Van het volgens voorbeeld XIII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-aceetanilide werd 7,2 g (29,8 mmol) ge-20 hydreerd in 120 ml dioxan bij 60°C op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze.Of the (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetanilide prepared according to Example XIII, 7.2 g (29.8 mmol) were hydrated in 120 ml of dioxane at 60 ° C in the manner described in Example XVIII manner.

Opbrengst: 5,6 g (77 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 226°C (ethanol).Yield: 5.6 g (77%) of the title compound. Melting point: 226 ° C (ethanol).

^H-NMR (DMSO-dg): δ 2,15 s (3H), 3,60 s (2H), 25 7,00-7,65 m (5H), 9,10 m (1H).1 H-NMR (DMSO-dg): δ 2.15 s (3H), 3.60 s (2H), 7.00-7.65 m (5H), 9.10 m (1H).

VOORBEELD XXEXAMPLE XX

N-ZTZ) -3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexenoyl7~niorfo-line.N-ZTZ) -3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexenoyl7-niorpholine.

Van het volgens voorbeeld XIV bereide N-^75-30 methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetyl7_morfoline werd 7 g (30 mmol) gehydreerd in 75 ml methanol op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze.Of the N-75-30 methyl-4-cyano-3-isoxazole) -acetyl-morpholine prepared according to Example XIV, 7 g (30 mmol) were hydrated in 75 ml of methanol as described in Example XVIII.

Opbrengst: 4,5 g (64 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 171°C (2-propanol).Yield: 4.5 g (64%) of the title compound. Melting point: 171 ° C (2-propanol).

35 1H-NMR (DMSO-dg): δ 1/95 s (3H), 3,30 s (10H), 8,80 s (1H).1 H NMR (DMSO-dg): δ 1/95 s (3H), 3.30 s (10H), 8.80 s (1H).

' VOORBEELD XXIEXAMPLE XXI

Ethyl-^2-acetyl-3-amino-4-(N-benzylcarbamoyl)-2 8 4 0 0 5 7(§)~butenoaa£/· - 15 -Ethyl ^ 2-acetyl-3-amino-4- (N-benzylcarbamoyl) -2 8 4 0 0 5 7 (§) ~ butenoaa £ / - - 15 -

Van het volgens voorbeeld XV bereide N-benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)-aceetamide werd 50 g (165 mmol) gehydreerd op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze. Voorts werd het produkt op de daar beschreven wijze ge-5 isoleerd.50 g (165 mmol) of the N-benzyl- (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) -acetamide prepared according to Example XV were hydrogenated in the manner described in Example XVIII. Furthermore, the product was isolated in the manner described there.

Opbrengst: 50 g (99 S) van de titelverbinding.Yield: 50 g (99 S) of the title compound.

Smeltpunt: 126-127°C (2-propanol/n-hexaan = 1:2).Melting point: 126-127 ° C (2-propanol / n-hexane = 1: 2).

IR: 3250-3050, 1690, 1650 cm”1.IR: 3250-3050, 1690, 1650 cm ”1.

1H-NMR (CDC13): θ 1,20 t (3H), 2,20 s (3H), 3,30 10 S (2H), 4,15 q (2H) , 4,30 d (2H), 7,10 s (5H) , 7,65 m (9H) .1 H NMR (CDCl 3): θ 1.20 t (3H), 2.20 s (3H), 3.30 10 S (2H), 4.15 q (2H), 4.30 d (2H), 7 10 s (5H), 7.65 m (9H).

VOORBEELD XXIIEXAMPLE XXII

Ethyl-£3-amino-4-cyano-5-oxo-3(Z)-hexenoaat7.Ethyl 3-amino-4-cyano-5-oxo-3 (Z) hexenoate 7.

Van het volgens voorbeeld XI bereide Ethyl-(5-15 methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat werd 11 g (56,6 mmol) op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze gehydreerd en vervolgens opgewerkt.11 g (56.6 mmol) of the ethyl (5-15 methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetate prepared according to Example XI were hydrated as described in Example XVIII and then worked up.

Opbrengst: 11 g (99 %) van de titelverbinding.Yield: 11 g (99%) of the title compound.

Smeltpunt: 70-71°C (diethylether).Melting point: 70-71 ° C (diethyl ether).

20 IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm”1.IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm ”1.

1H-NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H), 2,30 s (3H), 3,55 s (3H), 4,15 q (2H), 7,95 m (1H), 11,0 m (1H) .1 H NMR (CDCl 3): δ 1.25 t (3H), 2.30 s (3H), 3.55 s (3H), 4.15 q (2H), 7.95 m (1H), 11, 0 m (1H).

VOORBEELD XIIIEXAMPLE XIII

25 (2RS,3RS,4SR)-4-(benzylamino)-2-methyl-6-oxo- tetrahydropyran-3-carbonzuurhydrochloride.(2RS, 3RS, 4SR) -4- (benzylamino) -2-methyl-6-oxotetrahydropyran-3-carboxylic acid hydrochloride.

Aan de met 150 ml ijsazijn bereide oplossing van 16 g (53 mmol) van de volgens voorbeeld XXI bereide verbinding werd bij kamertemperatuur onder roeren in verloop van 30 30 min 9 g (ca. 120 mmol) van een ca. 90 % natriumcyanotrihidro-boraat in kleine porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur en tenslotte gedurende 10 min op een waterbad (80°C) geroerd. Het tot kamertemperatuur afgekoelde reactiemengsel werd vermengd met 6,5 ml (60 35 mmol) benzaldehyde, waarna men het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 12 uur bewaarde. Dan werd onder roeren in verloop van 30 min nog eens 5,5 g (ca. 75 mmol) ca. 90 % natriumcyanotrihydroboraat in kleine porties toegevoegd. Het 8400575 > ii·- - 16 - reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd en vervolgens onder vacuum ingedampt. Aan het residu werd 300 ml n-heptaan toegevoegd. Dit werd afgedestilleerd.To the 16 g (53 mmol) solution of the compound prepared according to Example XXI prepared with 150 ml glacial acetic acid, 9 g (approx. 120 mmol) of an approx. 90% sodium cyanotrihidroborate was stirred at room temperature with stirring over 30 min. added in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and finally on a water bath (80 ° C) for 10 min. The reaction mixture cooled to room temperature was mixed with 6.5 ml (60.35 mmol) of benzaldehyde and the reaction mixture was stored at room temperature for 12 hours. Then, with stirring over a period of 30 min, an additional 5.5 g (ca. 75 mmol) of ca.90% sodium cyanotrihydroborate was added in small portions. The 8400575> 16-16 reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then evaporated in vacuo. 300 ml of n-heptane were added to the residue. This was distilled off.

Dan werd aan het residu 300 ml ethylacetaat en aansluitend 5 druppelsgewijs en voorzichtig 300 ml 10 % waterige kaliumwa-terstofcarbonaatoplossing toegevoegd. Na toevoeging van 30 g vast kaliumwaterstofcarbonaat werd de organische fase afgezonderd. De waterfase werd twee keer telkens met 200 ml ethylacetaat uitgeschud. De verenigde organische fasen werden eerst 10 met 200 ml en dan met 100 ml 10 % waterige kaliumwaterstofcar-bonaatoplossing gewassen en dan onder vacuum ingedampt. Het residu werd met 150 ml geconcentreerd waterig zoutzuur gedurende 3 uur gekookt. Het mengsel werd onder vacuum ingedampt, waarna het vaste residu met 100 ml aceton werd vermengd en 15 gedurende 5 min weggelegd. Het produkt werd afgefiltreerd, twee keer met telkens 25 ml aceton gewassen, dan twee keer ' met telkens 30 ml water vermengd, afgefiltreerd en aan de lucht bij 80°C gedroogd.Then 300 ml of ethyl acetate and then 300 ml of 10% aqueous potassium hydrogen carbonate solution were added dropwise and carefully to the residue. After adding 30 g of solid potassium hydrogen carbonate, the organic phase was separated. The water phase was shaken twice with 200 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were first washed with 200 ml and then with 100 ml of 10% aqueous potassium hydrogen carbonate solution and then evaporated in vacuo. The residue was boiled with 150 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo, the solid residue was mixed with 100 ml of acetone and left to stand for 5 min. The product was filtered off, washed twice with 25 ml of acetone each time, then mixed twice with 30 ml of water each time, filtered and air-dried at 80 ° C.

Opbrengst: 6,7 g (42 %) van de titelverbinding.Yield: 6.7 g (42%) of the title compound.

20 Smeltpunt" 163-164°C (onder ontleding).Melting point "163-164 ° C (with decomposition).

1H-NMR (DMSO-dg + CDC13): δ 1,31 d (3H), J = 5,6 Hz; 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz en 8,0 Hz resp., 15,5 Hz en 9 Hz); 3,38 dd (1H, J = 3 Hz en 3,5 Hz); 4,04 dt 25 (1H, J = 3 Hz en 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (1H, J = 3,5 Hz en 6 Hz); 7,32- 7,73 m (5H).1 H NMR (DMSO-dg + CDCl3): δ 1.31 d (3H), J = 5.6 Hz; 3.08 dd + 3.28 dd (2H, J = 15.5 Hz and 8.0 Hz, 15.5 Hz and 9 Hz, respectively); 3.38 dd (1H, J = 3 Hz and 3.5 Hz); 4.04 dt 25 (1H, J = 3Hz and 8Hz); 4.21 s (2H); 5.24 dq (1H, J = 3.5 Hz and 6 Hz); 7.32-7.73 m (5H).

30 840057530 8400575

Claims (10)

1. Q C=0 I u c ö I H3U U CH3 X y-CH2\X^G^CH3 o II y / v-° Η η H H3cv3U°\^° H HOOC^Vl/1. Q C = 0 I u c ö I H3U U CH3 X y-CH2 \ X ^ G ^ CH3 o II y / v- ° Η η H H3cv3U ° \ ^ ° H HOOC ^ Vl / 1. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe isoxa-zoolderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 5. en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. geactiveerde carboxylgroep of een groep met de formule -COOZ of —CONRR' voorstellen, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, terwijl R en R' waterstof, fenyΙοί benzylgroep 2ijn, of vormen zij samen met het stik-10 stofatoom een heterocyclische ring, of stellen X en Y samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C-0 voor, r i met het kenmerk, dat de verbinding met formule 2 en/of 2a wordt omgezet met een sterke base, waarna het ver-15 kregen, als substituenten Y een carboxylgroep en als substituent en X een nitrilgroep bevattend produkt wordt a) geïsoleerd, of b) desgewenst gehydrolyseerd en de verkregen als substituenten X en Y carboxylgroepen bevattende verbinding 20 met de algemene formule l wordt geïsoleerd, of c} desgewenst volgens methode a) bereide produkt aan de carboxylgroep wordt geactiveerd, evt. de verkregen als substituenten Y een geactiveerde carboxylgroep bevattende verbinding met de algemene formuel 1 wordt geïsoleerd, of met een 25 tot afgifte van een groep -NRR' - waarin de betekenis van R en R' als eerder gedefinieerd is - geschikt amine wordt omgezet en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een groep -CONRR' bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd, of 30 d) desgewenst het volgens methode a) of b) ver kregen produkt in aanwezigheid van een katalysator wordt omgezet met een alkanol met 1-6 koolstofatomen, waarna de verkregen, als substituenten X en Y de groepen met de formule -COOZ bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt 35 geïsoleerd, of e) desgewenst het volgens methode b) bereide produkt wordt omgezet met een wateronttrekkend middel, terwijl de verkregen verbinding met de algmene formule i, waarin X en 8400575 * m - 18 - Y te samen een zuuranhydridegroep voorstellen, wordt geïsoleerd, of f) desgewenst het volgens methode d) verkregen produkt wordt omgezet met een tot afgifte van een groep -NRR' 5. waarin de betekenis van R en R' als boven gedefinieerd is -geschikt amine, terwijl de verkregen, als substituenten Y een groep -CONRR' en als substituenten X een groep -COOZ bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.1. Process for the preparation of new isoxazole derivatives of the general formula 1 of the formula sheet, wherein 5. and Y independently of each other a nitrile group, if necessary. activated carboxyl group or a group of the formula -COOZ or -CONRR ', where Z is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, while R and R' are hydrogen, phenyl benzyl group 2, or together with the nitrogen atom they form a heterocyclic ring, or X and Y together represent an anhydride group of the formula 0 = C-0-C-0, ri characterized in that the compound of formula 2 and / or 2a is reacted with a strong base, after which the 15, as substituents Y a carboxyl group and as substituent and X a nitrile group product is a) isolated, or b) optionally hydrolysed and the compound 20 of the general formula I containing as substituents X and Y is isolated, or c} if desired, product prepared according to method a) is activated on the carboxyl group, if necessary. the obtained as substituents Y an activated carboxyl group-containing compound of the general formula 1 is isolated, or with a group -NRR '- in which the meaning of R and R' is as previously defined - to release a suitable amine and the obtained as substituents X a nitrile group and as substituents Y a group -CONRR '-containing compound of the general formula 1 is isolated, or, if desired, the product obtained according to method a) or b) is reacted in the presence of a catalyst with an alkanol of 1-6 carbon atoms, after which the resulting compounds of the formula -COOZ-containing compound of the general formula 1 containing as substituents X and Y are isolated, or e) if desired, the product prepared according to method b) is reacted with a deodorant, while isolating the obtained compound of the general formula i, wherein X and 8400575 * m - 18 - Y together represent an acid anhydride group, or f) if desired, the product obtained according to method d) is reacted with a group -NRR '5 in which the meaning of R and R' is as defined above - suitable amine, while the obtained substituents Y are a group - CONRR 'and as substituents X a group -COO 2 -containing compound of the general formula 1 is isolated. 2 JL N I -N ter o ho e U 3qZ00C T“1 o h3c o zooc^ zoocv^ ZOOC-^A——A ZOOC^A_A OH n 1 N __ J! H h3c ox H3c ^cr S 4 0 0 5 7 5 ^ NL 31910-Kp/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT te Budapest en Biogal Gyogyszergyar te Debrecen, Hongarije._ FORMULEBLAD 2 0 Q —C—r-1 HOOC—π--2 YL N I -N ter o ho e U 3qZ00C T “1 o h3c o zooc ^ zoocv ^ ZOOC- ^ A —— A ZOOC ^ A_A OH n 1 N __ Y! H h3c ox H3c ^ cr S 4 0 0 5 7 5 ^ NL 31910-Kp / vD Belongs to patent application t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT in Budapest and Biogal Gyogyszergyar in Debrecen, Hungary. FORMULA SHEET 2 0 Q —C — r-1 HOOC — π-- 2. Werkwijze volgens conclusie la), met lOhet kenmerk, dat als sterke base een alkalihydro- xide, of een alkalimetaalalcoholaat wordt gebruikt.2. Process according to claim 1a, characterized in that the strong base used is an alkali metal hydroxide, or an alkali metal alcoholate. 3. Werkwijze volgens conclusie lb), met het kenmerk, dat de hydrolyse als zure hydrolyse wordt uitgevoerd.Process according to claim 1b, characterized in that the hydrolysis is carried out as acid hydrolysis. 4. Werkwijze volgens conclusie lc), met het kenmerk, dat voor het activeren van de car-boxylgroep een fosforhalogenide wordt gebruikt.Process according to claim 1c), characterized in that a phosphorus halide is used to activate the carboxyl group. 5 JL /N 6 JL H£ O H3C O C^OOC—i- c2h5ooc— c=ch-oc2h55 YL / N 6 JL H £ O H3C O C ^ OOC — i- c2h5ooc— c = ch-oc2h5 5. Werkwijze volgens conclusie lc) of lf), met het kenmerk, dat als amine aniline, 20 benzylamine of morfoline wordt gebruikt.5. Process according to claim 1c) or 1f), characterized in that aniline, benzylamine or morpholine is used as amine. 6. Werkwijze volgens conclusie lc) of conclusie 4, met het kenmerk, dat voor het activeren van de carboxylgroep chloormierezure ethylester wordt gebruikt en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als 25 substituenten Y een ethoxycarbonylgroep bevattende verbinding . met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.Process according to Claim 1 (c) or Claim 4, characterized in that chloroformic acid ethyl ester is used to activate the carboxyl group, and the resulting compound containing substituents X is a nitrile group and substituents Y contains an ethoxycarbonyl group. with the general formula 1 is isolated. 7. Werkwijze volgens conclusie ld), met het kenmerk, dat als katalysator een mineraal zuur wordt gebruikt.Process according to claim 1d), characterized in that a mineral acid is used as the catalyst. 8. Werkwijze volgens conclusie le), met het kenmerk, dat als wateronttrekkend middel een zuuranhydride wordt gebruikt.Process according to Claim 1), characterized in that an acid anhydride is used as the water-extracting agent. 9. Verbinding met de algemene formule 1, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. geacti- 35 veerde carboxylgroep of een groep met de formules -COOZ of -CONRR' betekenen, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R en R' waterstof, fenyl- of benzylgroep voorstellen, of met het stikstofatoom een 8400575 " ® ® - 19 - heterocyclische ring vormen, of X en Y te samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0 I I vormen. 10. (5-Methyl-4-cyano-3-izoxazool) -azijnzuur. 5 11. (5-Methyl-4-carboxy-3-isoxazool)-azijnzuur.9. A compound of the general formula 1, wherein X and Y are independently a nitrile group, if necessary. activated carboxyl group or a group of the formulas -COOZ or -CONRR ', wherein Z is an alkyl group of 1-6 carbon atoms and R and R' represent hydrogen, phenyl or benzyl group, or with the nitrogen atom an 8400575 "® ® - 19 - heterocyclic ring, or X and Y together form an anhydride group of the formula 0 = C-0-C = 0 II 10. (5-Methyl-4-cyano-3-izoxazole) -acetic acid. 5 11. (5-Methyl-4-carboxy-3-isoxazole) -acetic acid. 12. Ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxa-zool)-acetaat. 13. n-Butyl-/5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxazool/-acetaat. 10 14. N-Benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)- aceetamide. 15. (5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceetanilide.12. Ethyl (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) acetate. 13. n-Butyl- / 5-methyl-4- (n-butoxycarbonyl) -3-isoxazole / acetate. 14. N-Benzyl- (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetamide. 15. (5-Methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetanilide. 16. Ethyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat.16. Ethyl (5-methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetate. 17. N-^T5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)acetyl/- 15 morfoline.17. N- (T5-Methyl-4-cyano-3-isoxazole) acetyl / - 15 morpholine. 18. N-Benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3~isoxa-zool)-aceetamide. 19. 6,7-Dihydro-4H-pyrano^3,4-c7isoxazool-4,6- dion. 20 8400575 NL 31910-Kp/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT te Budapest en Biogal Gyögyszergyar te Debrecen, Hongarije._ FORMULEBLAD 1 1 y—CH,—|-A I o NT ^CH3 o er He o , n , ^ J\ JJL S HO O H3c O ZOOC -n-1- Ά I l18. N-Benzyl- (5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazole) -acetamide. 19. 6,7-Dihydro-4H-pyrano-3,4-cisoxazole-4,6-dione. 20 8400575 NL 31910-Kp / vD Belongs to patent application Attn. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT in Budapest and Biogal Gyögyszergyar in Debrecen, Hungary._ FORMULA SHEET 1 1 y — CH, - | -AI o NT ^ CH3 o er He o, n, ^ J \ JJL S HO O H3c O ZOOC -n -1- Ά I l 10. NH —CH2-—/θ\ HCL '-/ 840057510. NH —CH2 - / HCL - / 8400575
NL8400575A 1983-02-28 1984-02-24 NEW ISOXAZOLES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME NL8400575A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83661A HU189236B (en) 1983-02-28 1983-02-28 Process for producing new type isoxazoles
HU66183 1983-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8400575A true NL8400575A (en) 1984-09-17

Family

ID=10950718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8400575A NL8400575A (en) 1983-02-28 1984-02-24 NEW ISOXAZOLES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS59164784A (en)
BE (1) BE899007A (en)
CH (1) CH658655A5 (en)
DE (1) DE3405422A1 (en)
ES (3) ES8601935A1 (en)
FR (1) FR2541678A1 (en)
GB (1) GB2135996B (en)
HU (1) HU189236B (en)
IT (1) IT1174498B (en)
NL (1) NL8400575A (en)
PT (1) PT78157B (en)
SE (1) SE8401064L (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163057A (en) * 1977-12-27 1979-07-31 Sandoz, Inc. Isoxazole-4-carboxamides as tranquilizers, sleep-inducers and muscle relaxants

Also Published As

Publication number Publication date
ES544191A0 (en) 1986-01-16
SE8401064D0 (en) 1984-02-27
FR2541678A1 (en) 1984-08-31
IT8419806A0 (en) 1984-02-27
ES530121A0 (en) 1985-11-16
JPS59164784A (en) 1984-09-17
DE3405422A1 (en) 1984-08-30
GB8405001D0 (en) 1984-04-04
PT78157B (en) 1986-05-19
SE8401064L (en) 1984-08-29
IT1174498B (en) 1987-07-01
BE899007A (en) 1984-08-27
GB2135996A (en) 1984-09-12
ES8601935A1 (en) 1985-11-16
PT78157A (en) 1984-03-01
CH658655A5 (en) 1986-11-28
ES8604174A1 (en) 1986-01-16
GB2135996B (en) 1986-09-10
ES544192A0 (en) 1986-01-16
ES8604175A1 (en) 1986-01-16
HU189236B (en) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0443449B1 (en) Process for the preparation of oxetanones
US5616739A (en) Method of preparing taxane derivatives
IE913629A1 (en) Improved process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
AU2019376282A1 (en) Process for preparation of optically enriched isoxazolines
DE69411000T2 (en) METHOD FOR PRODUCING BETA-PHENYLISOSERINE DERIVATIVES
WO2008090046A1 (en) Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
CA2373077A1 (en) Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof
Hoffman et al. 2-[[(p-Nitrophenyl) sulfonyl] oxy]-3-keto esters: versatile intermediates for the preparation of 1, 2, 3-tricarbonyl compounds
FI81339B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PYRROLIDINODERIVAT, MELLANPRODUKT OCH DESS FRAMSTAELLNINGSFOERFARANDE.
Sundberg et al. Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines
NL8400575A (en) NEW ISOXAZOLES AND METHOD FOR PREPARING THE SAME
US5679832A (en) Method for making α,β-unsaturated-β-trifluoromethyl-carboxylates and related compounds
JP2007529429A (en) Improved production of atorvastatin
JP4551000B2 (en) Process for the synthesis of 4-substituted N-[(alk-2-en-1-yl) oxy]-and N-aralkyloxy-2,2,6,6-tetraalkylpiperidines
EP0778827B1 (en) Process for producing a beta-amino alcohol
JP3647455B2 (en) Method for producing 3-isoxazolecarboxylic acid
US6143900A (en) Stereoselective synthesis of oxazoline derivative
SK280170B6 (en) Process for preparing tetronic acid alkyl esters
CN115215815B (en) Method for efficiently preparing oxazolidone derivative
KR0145351B1 (en) Process for preparing of 2-nitrobingoyl-3-sillyloxy aminoacrylate
KR0142140B1 (en) Method of preparation for 2-benzoyl-3-aminoacrylate derivatives
Moradi et al. Synthesis of enaminones and their reaction with dimethyl acetylene dicarboxylate
JPH0124782B2 (en)
CA2591603A1 (en) Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
NL193540C (en) Method for preparing nicotinic acid derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed