NL8204175A - LINK WITH ANTIVIRUS ACTIVITY AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. - Google Patents
LINK WITH ANTIVIRUS ACTIVITY AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204175A NL8204175A NL8204175A NL8204175A NL8204175A NL 8204175 A NL8204175 A NL 8204175A NL 8204175 A NL8204175 A NL 8204175A NL 8204175 A NL8204175 A NL 8204175A NL 8204175 A NL8204175 A NL 8204175A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- herpes
- tromantadine
- adamantane
- activity
- virus
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
i * VO 3813i * VO 3813
Verbinding met antivirus-activiteit en werkwijze voor de bereiding daarvan.Compound with antivirus activity and method for its preparation.
De uitvinding betreft een nieuwe verbinding met een antivirus-activiteit, te weten l-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)acetyl-amlno]adamantaanfosfonacetaat met de formule 1 van het formuleblad. Fosfonazijnzuur bezit een antivirus-activiteit tegen vaccin 5 herpes, type 1 herpes en type 2 herpes die reeds lang bekend is.The invention relates to a new compound with an antivirus activity, namely 1-N- [2- (2-dimethylaminoethoxy) acetyl-amlno] adamantane phosphone acetate of the formula 1 of the formula sheet. Phosphonacetic acid has anti-virus activity against vaccine 5 herpes, type 1 herpes and type 2 herpes which has been known for a long time.
In dit verband wordt verwezen naar Appl. Microb. 26, 264-7 (1973), Invest. Ophthalmol. 12, 532-4 (1973), alsmede Antimicrob. Agents and Chemoth. _7, 285-8 (1975), alsmede 9, 308-11 (1976).Reference is made in this regard to Appl. Microb. 26, 264-7 (1973), Invest. Ophthalmol. 12, 532-4 (1973), as well as Antimicrob. Agents and Chemoth. 7, 285-8 (1975), as well as 9, 308-11 (1976).
De activiteit van 1-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)acetyl-amino]-10 adamantaan, ook bekend als tromantadine, tegen dezelfde virussen is eveneens eerder beschreven en wel in de Arzneimittelforschung 23, 577 (1973) en 23, 718 (1973).The activity of 1-N- [2- (2-dimethylaminoethoxy) acetylamino] -10 adamantane, also known as tromantadine, against the same viruses has also been described previously in Arzneimittelforschung 23, 577 (1973) and 23, 718 (1973).
Er werd nu gevonden, dat de verbinding met de formule 1, oftewel tromantadinefosfonacetaat een verrassend sterke activiteit bezit 15 tegen herpesvirussen vergeleken met de twee bovengenoemde verbindingen en een activiteit van dezelfde orde van grootte tegen het yaccinvirus. De uitvinding betreft derhalve tevens farmaceutica met een antivirus-activiteit met daarin de verbinding met de formule 1 als het actieve bestanddeel.It has now been found that the compound of formula 1, or tromantadine phosphonacetate, has a surprisingly strong activity against herpes viruses compared to the above two compounds and an activity of the same magnitude against the yaccin virus. The invention therefore also relates to pharmaceuticals with an antivirus activity containing the compound of the formula 1 as the active ingredient.
20 Voorts betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van tromantadinefosfonacetaat en wel door fosfonazijnzuur en tromantadine in een moIverhouding van nagenoeg 1 : 2 in polaire oplosmiddelen als water of liever nog lagere alcoholen om te zetten en het aldus, gevormde zout te isoleren door de oplossing in te dampen of een niet-25 oplosmiddel daarvoor toe te voegen. Deze reactie wordt liefst bij kamertemperatuur uitgevoerd. Het volgende voorbeeld licht dit facet van de uitvinding nader toe.The invention furthermore relates to a process for the preparation of tromantadine phosphonacetate, namely by converting phosphonacetic acid and tromantadine in a molar ratio of substantially 1: 2 into polar solvents such as water or, more preferably, lower alcohols and isolating the salt thus formed by the solution. to evaporate or to add a non-solvent therefor. This reaction is preferably carried out at room temperature. The following example further illustrates this facet of the invention.
VOORBEELDEXAMPLE
a) 1-N-(2-chlooracetylamino)adamantaan.a) 1-N- (2-chloroacetylamino) adamantane.
30 50 g l-aminoadamantaanhydrochloride werd in een 10%’s waterige oplossing van 21,3 g natriumhydroxide gebracht waarna onder magnetisch roeren en koelen met ijs beneden 5°C een oplossing werd toegevoegd 3 3 van 21,5 cm chlooracetylchloride in Π) cm CH^Cl^. Dit reactiemengsel liet men ca. 2 uren roeren, waarna de organische fase werd afgescheiden, 8204175 -2- met water gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Het verkregen residu werd met diisopropylether: isopropanol 80 : 20 herkristalliseerd, waarna het in een opbrengst van 80% verkregen produkt een smeltpunt 5 had van 122-123°C.50 g of 1-aminoadamantane hydrochloride was placed in a 10% aqueous solution of 21.3 g of sodium hydroxide, after which a solution was added under magnetic stirring and cooling with ice below 5 ° C. 3 3 of 21.5 cm chloroacetyl chloride in Π) cm. CH ^ Cl ^. This reaction mixture was allowed to stir for about 2 hours, after which the organic phase was separated, 8204175-2- washed with water, dried with magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was recrystallized with diisopropyl ether: isopropanol 80:20, after which the product obtained in a yield of 80% had a melting point of 122-123 ° C.
b) 1-N- [2-(2-dimethylaminoethoxy)acetyl-amino]adamantaan(tromantadine).b) 1-N- [2- (2-dimethylaminoethoxy) acetylamino] adamantane (tromantadine).
Aan een oplossing van 31,3 g (0,35 mol) dimethylaminoethano1 in 150 cm^ watervrij tetrahydrofuran werd onder roeren en handhaven o van de temperatuur op 15-20 C 8,4 g (0,35 mol) NaB toegevoegd.To a solution of 31.3 g (0.35 mol) dimethylaminoethano1 in 150 ml anhydrous tetrahydrofuran was added 8.4 g (0.35 mol) NaB while stirring and maintaining the temperature at 15-20 ° C.
10 Nadat zich geen waterstof meer ontwikkelde werd vervolgens 40 g (0,17 mol) 1-N-(2-chlooracetyl-amino)adamantaan toegevoegd en het geheel 15 uren gekookt, waarna werd uitgegoten in ijs. De organische fase werd met ethylether geëxtraheerd, met water gewassen en met I^CO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedes-15 tilleerd en het residu chromatografisch over silica gezuiverd, waarbij eerst werd geëlueerd met diethylether en vervolgens met ethanol.After no more hydrogen developed, 40 g (0.17 mol) of 1-N- (2-chloroacetyl-amino) adamantane was then added and the whole was boiled for 15 hours, after which it was poured into ice. The organic phase was extracted with ethyl ether, washed with water and dried with 10 CO 2. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue purified by chromatography on silica, eluting first with diethyl ether and then with ethanol.
Het zuivere produkt, een dichte geelachtige olie, werd geïsoleerd in een opbrengst van 53%.The pure product, a dense yellowish oil, was isolated in 53% yield.
c) Tromantadinefosfonacetaat (1).c) Tromantadine phosphonacetate (1).
20 20 g (0,142 mol) fosfonazijnzuur en 80 g (0,285 mol) troman- 3 tadine wezdai opgelost in 120 cm absolute ethanol. De verkregen oplossing werd onder vacuüm drooggedampt. Dit leverde een laag-smeltend kristallijn materiaal (smeltpunt ca. 33-40°C), dat zeer hygroscopisch was, en zeer goed oplosbaar in water, methanol en ethanol.20 g (0.142 mol) of phosphonacetic acid and 80 g (0.285 mol) of tromantadine whezdai dissolved in 120 cm of absolute ethanol. The resulting solution was evaporated to dryness under vacuum. This yielded a low-melting crystalline material (melting point ca. 33-40 ° C), which was very hygroscopic and very soluble in water, methanol and ethanol.
25 Elementairanalyse25 Elemental analysis
Voor C34H5iN4P09 (mol.gew. = 700,83) berekent % C = 58,26; H = 8,77; N = 7,99 gevonden % C = 57,78; H = 9,04; N = 7,82 IR-spectrum (nujol; de waarden voor de absorptiebanden zijn weer-30 gegeven in cm *): binding N - Hi breed, bandën 3550-2500 o - h; binding C = 0 (zuur) breed, band 1700-1670 C = 0 (amide) i —8-2 0 4 1 7 5 ·«···* -3- NMR H^~-spectrum (opgenomen in CDCl^, inwendige standaard 3MS, de waarden voor de chemische verschuivingen zijn weergegeven in i): 2,4 (s,. 121, 2(CH3)2); 5 2,6-3 (m, 41, 2(C!2-N)); 3,3-3,9 (m, 101, 2(C0-C!2-0),· 2(^-0); P-C12 - C001); 6,8 (s, 11, mobiel C01) 8,3 (s, 41, mobiel NI).For C34H5N4P09 (mol. Wt. = 700.83),% C = 58.26; H = 8.77; N = 7.99 found% C = 57.78; H = 9.04; N = 7.82 IR spectrum (nujol; the values for the absorption bands are shown in cm *): bond N - Hi wide, bands 3550-2500 o - h; binding C = 0 (acid) wide, band 1700-1670 C = 0 (amide) i -8-2 0 4 1 7 5 · «··· * -3- NMR H ^ spectrum (recorded in CDCl ^, internal standard 3MS, the chemical shift values are shown in i): 2.4 (s, 121, 2 (CH3) 2); 2.6-3 (m, 41.2 (C12-N)); 3.3-3.9 (m, 101.2 (C0-C12-0), 2 (^ -0); P-C12-C001); 6.8 (s, 11, mobile C01) 8.3 (s, 41, mobile NI).
10 De toxico-farmacologische eigenschappen van tromantadine- fosfonacetaat (hieronder aangeduid als AFP-723) volgen hieronder: Cel-giftigheid10 The toxicological pharmacological properties of tromantadine phosphonacetate (referred to below as AFP-723) are as follows: Cell toxicity
De neutraal rood-incorporatiemethode werd gebruikt, welke een aanwijzing geeft omtrent de vitaliteit van de cellen die met het 15 geneesmiddel in contact komen.The neutral red incorporation method was used, which indicates the vitality of the cells in contact with the drug.
Voor een meer accurate bepaling van het type en de mate van de remming werden tevens de volgende parameters nagegaan: a) groeitijd en celdelingsvermogen; 3 b) incorporatie van 1-thimidine in het DNA; 3 20 c) incorporatie van H-uridine in het RNA; 14 d) incorporatie van C-leucine in de eiwitten.For a more accurate determination of the type and extent of inhibition, the following parameters were also examined: a) growth time and cell division capacity; B) incorporation of 1-thimidine into the DNA; C) incorporation of H-uridine into the RNA; D) incorporation of C-leucine into the proteins.
De verkregen resultaten hebben een afwezigheid van giftigheid aangetoond tot hoeveelheden van 250 jig geneesmiddel/cm medium.The results obtained demonstrated an absence of toxicity up to amounts of 250 µg drug / cm medium.
Boven deze concentratie treedt een langzame vermindering van 25 de incorporatie van de radioactieve merken op gepaard gaande met een 3 ca. 50%feremming van de protelnesynthese boven 500 ^ig/cm .Above this concentration, a slow reduction of the incorporation of the radioactive labels occurs accompanied by an approx. 50% feremination of the protein synthesis above 500 µg / cm.
De remming van het DNA lijkt aanmerkelijk minder sterk; deze 3 wordt pas met 50% verminderd bij concentraties van ca. 100 ^ig/cm .The inhibition of the DNA appears to be considerably less strong; these 3 are only reduced by 50% at concentrations of about 100 µg / cm.
Menselijke diploide-cellen j(Wi-38) werden gebruikt in primaire 30 of secondaire culturen terwijl apenierencellen in continue cultuur werden toegepast.Human diploid cells j (Wi-38) were used in primary or secondary cultures while monkey kidney cells were used in continuous culture.
. De toxiciteitswaarden die boven zijn weergegeven leveren in combinatie met de hieronder weergegeven zeer hoge antivirus-activiteit een zeer gunstige therapeutische coëfficiënt op.. The toxicity values shown above give a very favorable therapeutic coefficient in combination with the very high antivirus activity shown below.
-8-20 4 1 75 -4--8-20 4 1 75 -4-
Locale tolerantieLocal tolerance
Deze werd bepaald onder toepassing van zowel een waterige oplossing met 5% van de verbinding als een 5%'s zalf in witte vaseline.This was determined using both an aqueous solution containing 5% of the compound and a 5% ointment in white petrolatum.
5 Zowel de waterige oplossing als de zalf werden tweemaal per dag gedurende vier weken aangebracht op de ruggen van Nieuw Zeeland-konijnen, die waren geschoren met een elektrische scheermachine. Mogelijke erythemen en oedemen werden dagelijks nagegaan; pas omstreeks de 20e dag van de behandeling vertoonde een laag percentage (10%) van 10 de konijnen, die met de waterige oplossing waren behandeld, een licht tijdelijk erytheem, dat in de volgende dagen tot het eind van de behandeling niet verder toenam.Both the aqueous solution and the ointment were applied to the backs of New Zealand rabbits shaved with an electric razor twice a day for four weeks. Possible erythemas and edemas were checked daily; only around the 20th day of treatment, a low percentage (10%) of the rabbits treated with the aqueous solution showed mild transient erythema, which did not increase further in the following days until the end of treatment.
Afwezigheid, van systemische effectenAbsence of systemic effects
Dezelfde konijnen werden toegepast als in het vorige experiment. 15 Na vier weken behandelen werden mogelijke effecten op de bloedsomloop en de ademhaling nagegaan. Tevens werden de belangrijkste hematoche-mische en biochemische parameters bepaald. De belangrijkste organen werden verwijderd en een histologisch onderzoek uitgevoerd. Er werd geen effect op de bloedsomloop of ademhaling waargenomen. De hemato-20 chemische en biochemische parameters bleken te liggen binnen de normale grenzen en ook het histologische onderzoek onthulde geen pathologische verandering.The same rabbits were used as in the previous experiment. After four weeks of treatment, possible effects on circulation and respiration were assessed. The most important hematochemical and biochemical parameters were also determined. The main organs were removed and a histological examination was performed. No effect on circulation or respiration was observed. The hemato-20 chemical and biochemical parameters were found to be within normal limits, and the histological examination also revealed no pathological change.
Antivirus-activiteitAntivirus activity
Menselijke diplolde-cellen (WI 38) en apenierencellen, gekweekt 25 in Petri-schalen werden hiervoor gebruikt. Als infectieus virus werden drie DNA-houdende virussen (vaccin,, herpes 1 en herpes 2) alsmede drie RNA-houdende virussen (influenza-virus A, polio-virus en synovia-virus) gebruikt.Human diploloid cells (WI 38) and monkey kidney cells grown in Petri dishes were used for this. As the infectious virus, three DNA-containing viruses (vaccine, herpes 1 and herpes 2) as well as three RNA-containing viruses (influenza virus A, polio virus and synovia virus) were used.
De AFP-723-verbinding remde het. DNA-houdende vaccin-virus .The AFP-723 connection inhibited it. DNA-containing vaccine virus.
3 30 en herpes-virussen reeds bij concentraties van 1-5 ^ig/cm respectievelijk 100 ^ig/cm^ met een TCID^q van ca. 50 ^ig/cm^.And herpes viruses already at concentrations of 1-5 µg / cm and 100 µg / cm ^ respectively with a TCID ^ q of about 50 µg / cm ^.
Wanneer de cellen gedurende 15 uren met 5 jig/ca? AFP-723 waren voorbehandeld daalde de mate van infectie met 99,9% (van 10^ 3 tot minder dan 10 ).When the cells with 5 jig / ca? AFP-723 had been pretreated, the infection rate decreased by 99.9% (from 10 ^ 3 to less than 10).
35 De antivirus-activiteit van de onderhavige verbinding vindt intracellulair plaats bij een tussenstadium van de virus morfogenese, --8-2 0-4 1 Z5 ______________________ -5- s * zoals kon worden aangetoond langs elektronenmicroscopische weg.The antivirus activity of the present compound takes place intracellularly at an intermediate stage of virus morphogenesis, -8-2 0-4 1 Z5 ______________________ -5- s * as could be demonstrated by electron microscopic means.
33
Bij concentraties van 50-100 jig/cm blokkeert AFP-723 het vaccinvirus wanneer het in een niet-rijpe vorm verkeert, terwijl herpes 1 en herpes 2 in het intranucleaire capsidestadium kan worden 5 geblokkeerd. Een concentratie van 10-50 jig/cm^ remt de produktie van plaque-vormende virussen volledig.At concentrations of 50-100 µg / cm, AFP-723 blocks the vaccine virus when it is in an immature form, while herpes 1 and herpes 2 can be blocked in the intranuclear capsid stage. A concentration of 10-50 µg / cm 2 completely inhibits the production of plaque-forming viruses.
De volgende tabel geeft de boven weergegeven gegevens In een diagram weer, waarbij vergeleken werd met equimolaire doses fosfon-azijnzüur (PPA) en tromantadine.The following table presents the data presented above in a diagram comparing equimolar doses of phosphonic acetic acid (PPA) and tromantadine.
10 Infecterend virus Vaccin Herpes 1 Herpes 2 AFP 723 +++ +++++ +++++ PPA +++ ++ ++10 Infectious virus Vaccine Herpes 1 Herpes 2 AFP 723 +++ +++++ +++++ PPA +++ ++ ++
Tromantadine +++ +++ +++Tromantadine +++ +++ +++
De activiteit van AFP-723 tegen herpes-virussen is verrassend 15 hoog vergeleken met die van de vergelijkingsgeneesmiddelen, terwijl zijn activiteit jegens vaccinvirus in dezelfde orde van grootte ligt.The activity of AFP-723 against herpes viruses is surprisingly high compared to that of the comparative drugs, while its activity against vaccine virus is of the same order of magnitude.
Deze eigenschappen suggereren dat AFP-723 selectief kan worden gebruikt bij het bestrijden van herpes-virusinfecties en vooral Herpes labialis, Herpes genitalis en Herpes cornealis.These properties suggest that AFP-723 can be used selectively in fighting herpes virus infections and especially Herpes labialis, Herpes genitalis and Herpes cornealis.
20 De uitvinding heeft tevens betrekking op alle industrieel toe pasbare aspecten die verband houden met de toepassing van AFP-723 voor het behandelen van herpes-virusinfecties. Daartoe vormt een essentieel aspect van de uitvinding de farmaceutische preparaten met daarin tevoren bepaalde hoeveelheden AFP-723. De verbinding kan langs 25 topicale weg worden toegediend, bij voorbeeld in de vorm van een crème, gel, stokje of oplossing en wel met een concentratie tussen 0,5 en 5% actieve stof.The invention also relates to all industrially applicable aspects related to the use of AFP-723 for the treatment of herpes virus infections. To this end, an essential aspect of the invention is the pharmaceutical compositions containing predetermined amounts of AFP-723. The compound can be administered topically, for example in the form of a cream, gel, stick or solution, in a concentration of between 0.5 and 5% active substance.
_8204 1 75____-_________________8204 1 75 ____-________________
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19901/82A IT1150209B (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | ANTI-VIRAL COMPOUND, PROCEDURE FOR ITS PREPARATION AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| IT1990182 | 1982-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204175A true NL8204175A (en) | 1983-10-03 |
Family
ID=11162187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204175A NL8204175A (en) | 1982-03-01 | 1982-10-28 | LINK WITH ANTIVIRUS ACTIVITY AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58164560A (en) |
| BE (1) | BE894802A (en) |
| CH (1) | CH653990A5 (en) |
| DE (1) | DE3245188C2 (en) |
| ES (1) | ES8308533A1 (en) |
| FR (1) | FR2522327A1 (en) |
| GB (1) | GB2115816A (en) |
| GR (1) | GR77687B (en) |
| IN (1) | IN155559B (en) |
| IT (1) | IT1150209B (en) |
| LU (1) | LU84443A1 (en) |
| NL (1) | NL8204175A (en) |
| PT (1) | PT75751B (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
| US4052439A (en) * | 1976-04-30 | 1977-10-04 | Abbott Laboratories | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid |
-
1982
- 1982-03-01 IT IT19901/82A patent/IT1150209B/en active
- 1982-10-25 JP JP57188069A patent/JPS58164560A/en active Pending
- 1982-10-25 GR GR69622A patent/GR77687B/el unknown
- 1982-10-26 ES ES516854A patent/ES8308533A1/en not_active Expired
- 1982-10-26 BE BE2/59880A patent/BE894802A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 FR FR8217996A patent/FR2522327A1/en active Granted
- 1982-10-27 PT PT75751A patent/PT75751B/en unknown
- 1982-10-27 CH CH6269/82A patent/CH653990A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 LU LU84443A patent/LU84443A1/en unknown
- 1982-10-28 NL NL8204175A patent/NL8204175A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-10-28 GB GB08230888A patent/GB2115816A/en not_active Withdrawn
- 1982-10-29 IN IN1276/CAL/82A patent/IN155559B/en unknown
- 1982-12-07 DE DE3245188A patent/DE3245188C2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2522327A1 (en) | 1983-09-02 |
| ES516854A0 (en) | 1983-09-16 |
| GR77687B (en) | 1984-09-25 |
| GB2115816A (en) | 1983-09-14 |
| IT8219901A0 (en) | 1982-03-01 |
| JPS58164560A (en) | 1983-09-29 |
| FR2522327B1 (en) | 1984-12-21 |
| PT75751A (en) | 1982-11-01 |
| LU84443A1 (en) | 1983-06-13 |
| DE3245188A1 (en) | 1983-09-15 |
| ES8308533A1 (en) | 1983-09-16 |
| BE894802A (en) | 1983-02-14 |
| IN155559B (en) | 1985-02-16 |
| DE3245188C2 (en) | 1984-09-13 |
| PT75751B (en) | 1986-03-11 |
| CH653990A5 (en) | 1986-01-31 |
| IT1150209B (en) | 1986-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1087052A3 (en) | X-ray contrast device | |
| US5064849A (en) | Heterocyclic derivatives useful as radiosensitizing agents and antiviral agents | |
| EP0033255B1 (en) | Oximes derived from erythromycin a, their preparation, their application in pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2506532A1 (en) | Anhydrous crystalline azido cytosine hemisulfate derivative | |
| US5504228A (en) | Acylamino acids | |
| Jeong et al. | New chiral auxiliaries for enolate alkylations | |
| US4579961A (en) | Organogermanium compounds having both hydrophilicity and lipophilicity and process for producing the same | |
| US5886046A (en) | Dicarbonyl-containing compounds | |
| NL8204175A (en) | LINK WITH ANTIVIRUS ACTIVITY AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF. | |
| WO2020198874A1 (en) | Cannabidiolic acid monoglycerides, derivatives, and uses thereof | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| US4144328A (en) | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition | |
| EP0572644A1 (en) | DERIVATIVES OF 9-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL)ADENINE AND OF 1-($g(b)-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, PREPARATION THEREOF AND APPLICATION IN THERAPEUTICS | |
| US4285935A (en) | Dehydropeptide compounds, their production and their medical use | |
| JPS58128340A (en) | Phenylethylene derivative, manufacture and medicine | |
| US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
| SE420311B (en) | N-alkenyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDIN | |
| FR2567130A1 (en) | SUGAR PHOSPHATES FOR USE IN SHAMPOO, RINSE AND COSMETICS, AND PROCESS FOR PREPARING THESE PHOSPHATES | |
| FR2478094A1 (en) | AMMONIO SUBSTITUTED CINNAMYLMORANOLINE DERIVATIVES WITH INHIBITION ACTIVITY OF SUGAR LEVEL IN BLOOD | |
| EP0121635A1 (en) | 3',5',-Diarabinosides, their preparation and their therapeutical application | |
| JPH0789920A (en) | New compound | |
| KR960007164B1 (en) | Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents | |
| EP0404747A1 (en) | Novel polystyrenesulfonate | |
| KR820001122B1 (en) | Process for preparing n-alkenyl moranoline derivatives | |
| JPS61249997A (en) | Glutathionealkyl ester and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |