NL8007028A - 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranen. - Google Patents
1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8007028A NL8007028A NL8007028A NL8007028A NL8007028A NL 8007028 A NL8007028 A NL 8007028A NL 8007028 A NL8007028 A NL 8007028A NL 8007028 A NL8007028 A NL 8007028A NL 8007028 A NL8007028 A NL 8007028A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hexahydro
- hydroxy
- dibenzofuran
- cyclohexenyl
- phenol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
' * * Λ ΟΑ/8175-063 Hermans
Centre Europeen de Recherches Mauvernay, Riom l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranen
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuran verbindingen en op een werkwijze ter bereiding van deze verbindingen.
5 Bedoelde verbindingen zijn in het bijzonder ge schikt als tussenprodukt in de synthese van bijzonder waardevolle biologisch aktieve verbindingen, zoals bijvoorbeeld de analgetisch werkzame 4-amino-, 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro dibenzofuran derivaten.
10
Een aantal amino-gesubstitueerde dibenzofuran derivaten zijn bekend en getest op biologische aktiviteit vanwege hun structurele verwantschap met morphine.
15 Zo werd door Winternitz et al., Buil.Soc.Chim.
France 1817 (1956) de verbinding beschreven met de formule: x CH~—N(CHo)t j 2 J 2
Godefroi et al*, J.Org.Chem. 28,, 1112, 1963 , beschreven verbindingen met de algemene structuur: 25 ©do 8007028 - 2 - . » '*
Meer recent werden nog andere derivaten van dibenzofuran beschreven, bijvoorbeeld de structuur: RO _ ^ > tsCp N<' in het U. S. octrooischrift 3.496.181 en de structuur: CH3 10 HN-C-(CH_) -N II 2 n ^ 0 15 in de Duitse octrooi-aanvrage 2.518.289.
In al deze gevallen zijn de beschreven verbindingen het resultaat van zeer specifieke synthese-routes, die uitsluitend de bereiding toestaan van die substituties in het tricyclische molecuul, die hiervoor beschreven 20 werden.
Men heeft nu gevonden· dat nieuwe substituties in het dibenzofuran basis molecuul mogelijk zijn wanneer men als uitgangsprodukt een verbinding toepast met 25 de algemene formule I: 1 8007028 35
3 lij OH
waarin de substituenten R^ R2, R3 en R4 verschillend of hetzelfde kunnen zijn en waterstof, halogeen, alkyl (i-6C), alkoxy (Ï-6C) of trifluoro methyl voorstellen.
* ' * + - 3 -
De onderhavige uitvinding omvat derhalve de nieuwe verbindingen volgens de algemene formule I en een synthese ter bereiding van deze verbindingen.
5 De nieuwe verbindingen I kunnen worden toegepast ter bereiding van 4-amino derivaten met de algemene formule II:
R, NC
4 R6 waarin R^, R2» R3 en R4 de betekenis hebben die 15 hiervoor reeds is aangegeven en Rg en Rg hetzij waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl of aralkyl voorstellen of Rg + Rg tesamen met het stikstofatoom een heterocyclische ring voorstelt, die eventueel nog een ander hetero-atoom (zuurstof of stikstof) kan 20 bevatten.
De l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuran derivaten volgens formule I kunnen in één stap bereid worden uitgaande van 2-(cyclohexenyl-2)-phenol ge-25 substitueerd met de gewenste groepen R^, R2» R3 en R^ volgens het reaktieschema: R1 -in R2v organisch perzuur
III
*4 8007028 •w s.
- 4 -
Teneinde de reaktie uit te voeren voegt men met kleine hoeveelheden het organische perzuur toe aan een 2-(cyclohexenyl-2)phenol derivaat dat vooraf is opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel 5 zoals ethylacetaat, methyleenchloride of ethylether.
Gedurende deze toevoeging van het perzuur wordt de reaktietemperatuur op 0 °C gehouden. Wanneer de toevoeging is beëindigd, wordt nog circa 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reaktiemengsel 10 op pH 7 gebracht wordt en de organische laag wordt afgescheiden en gedroogd. Na verdampen van het oplosmiddel wordt het produkt verder gezuiverd door middel van destillatie onder verminderde druk.
15 Afhankelijk van de aard van de substituenten R-p R2» r3 en kan het noodzakelijk zijn om een variant van het hierbovengenoemde reaktieschema toe te passen, die inhoudt, dat men vóór het laten reageren van het organische perzuur de hydroxy 20 functie van dë uitgangsstof III beschermt. De reaktie bestaat in dat geval uit drie trappen volgens het hiernavolgende schema: ' ” jfoo 4 M r4 metachloroperoxy- 30 benzoëzuur/CH-Cl* * * * 3 K4 OH "4 8007028 ' r- % - 5 -
De eerste trap bestaat uit een behandeling van een 2-(cyclohexenyl-2)fenol bijvoorbeeld met acetyl-chloride in een anhydrisch oplosmiddel (pyridine, een mengsel van triethylamine en chloroform of 5 methyleenchloride), of iedere andere geschikte werkwijze om de OH groep te beschermen.
In de tweede trap vindt de epoxyvorming plaats van de hiervoor verkregen verbinding door middel van een organisch perzuur. Men gebruikt hiervoor 10 bijvoorbeeld metachloorperoxybenzoëzuur met methyleenchloride als oplosmiddel.
In de derde trap vindt cyclisering plaats van de verbinding verkregen in de voorafgaande trap.
Nadat deze verbinding in een alcohol is opgelost, 15 laat men er een natriumalcoholaat op inwerken. Men gebruikt hiervoor bijvoorbeeld natriummethanolaat met absolute ethanol als oplosmiddel.
De 2-(cyclohexenyl-2)fenolen die als uitgangsstoffen gebruikt worden in de werkwijze volgens de 20 uitvinding kunnen uitgaande van gesubstitueerde fenolen volgens bekende* werkwijze bereid worden.
Bijvoorbeeld door eerst op deze verbindingen 1,2-di-broomcyclohexaan te laten inwerken - Gogek et al.
[Con.J.Chem. 29. 938 (1951] - en vervolgens een 25 Claisen omlegging (Acta Chem.Scand. 20-(6), 1561, 1966) uit te voeren op de verkregen (cyclohexenyl-2)-fenyl-ether.
Om de overeenkomstige l,2,3,4,4a,9b-hexahydro- 4-amino-dibenzofuranen te verkrijgen kan men op bekende 30 wijze de volgende·reakties uitvoeren: 8007028 1 · - 6 - jfo? * r4 oh r4 o ' <= *4 < 5 )
V
10
In de eerste stap vindt de oxydatie plaats van het alcohol volgens formule I in een zwak zuur milieu. Men kan deze oxydatie bijvoorbeeld uitvoeren met pyridinechloorchromaat complex in aanwezigheid 15 van natriumacetaat, of met N,N'-dicyclohexylcarbodi-imide (DCC) in aanwezigheid van anhydrisch ortho-fosfoszuur en DMSO (dimethylsulfoxydê).
In de tweede stap wordt het hiervoor verkregen keton behandeld met een amine 20 HN' in aanwezigheid van een reductiemiddel, ^ R y b zoals bijvoorbeeld natriumboorhydride of natrium-cyanoboorhydride.
25
Een andere bekende methode ter bereiding van de 4-amino derivaten wordt in het volgende schema weergegeven: " $3? “· -:%¾.
4 / R1 «^LiAlH.
R*y°no
80 0 7 0 28 h'S^'0·"Y
R4 nh2 - 7 -
De verkregen 4-amino verbinding kan vervolgens op algemeen bekende wijze aan het stikstofatoom gealkyleerd worden.
5 Voorbeeld 1 8-fluoro-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuran Aan 368 g (1,92 M) 4-fluoro-2-(cyclohexenyl-2)fenol in 6 liter methyleenchloride werd langzaam en onder voortdurend roeren 513 g (2,97 M) metachloorperoxy-10 benzoëzuur toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de gevormde metachloorbenzoëzuur afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met CO2 houdend water en daarna met water, waarna de organische laag werd gedroogd en drooggedampt in vacuo. Het olie-15 achtige residu werd vervolgens onder verminderde druk gedestilleerd; resulterende in 218 g produkt met een kookpunt van 135 °C.
Voorbeeld 2 20 1,2,3,4.4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzofuran 87,12 g (0,5 M) 2-(cyclohexenyl-2)fenol werd opgelost in 250 g anhydriéch pyridine, waarna druppelsgewijze 47,1 g acetylchloride werd toegevoegd, bij een temperatuur van circa 60 °C. Na beëindiging 25 van de reaktie werd 750 ml ijswater toegevoegd, het reaktiemengëel met HC1 aangezuurd, en vervolgens geëxtraheerd met methyleenchloride. Na wassen met water en drogen op natriumsulfaat werd het extract gefiltreerd en het oplosmiddel afgedampt, waarna het 30 verkregen produkt (ester) onder verminderde druk gedestilleerd werd.
Op deze wijze werd 99,4 g l-(cyclohexenyl-2)- 2-(acetyloxy)benzeen verkregen met een kookpunt bij 0,5 atm. van 125 °C.
,35 8007028 * . · - 8 -
De verkregen ester (90,8 gram) werd vervolgens opgelost in een liter chloroform bij kamertemperatuur waarna portiegewijs 86,8 g metachloorperoxybenzoëzuur werd toegevoegd en het reaktiemengsel 8 uur werd ge-5 roerd.
Na affiltreren van het gevormde metachloor-benzoëzuur werd het filtraat gewassen en gedroogd op Na2S0^ waarna het oplosmiddel werd verdampt.
10 Verkregen werd op deze wijze 97,5 g 2-(2-acetyloxy-phenyl)-7-oxabicyclo[4,1,o]-heptaan.
Vervolgens werd onder stikstof atmosfeer het verkregen epoxide (97,5 g), opgelost in 100 ml 15 absolute ethanol, langzaam toegevoegd aan een oplossing van 34 g (0,63 M) natriummethanolaat in 500 ml absolute ethanol bij een temperatuur van 60 °C.
Na 4 uur is de reaktie beëindigd en werd het oplosmiddel afgedampt. Het residu werd opgenomen in 20 water, behandeld met HC1 en daarna zwak alkalisch gemaakt. *
Het titelprodukt werd'vervolgens met behulp van chloroform uit dit alkalische mengsel geëxtraheerd waarna het extract werd gedroogd en het oplosmiddel 25 werd afgedampt.
Het residu werd hierna gedestilleerd onder verminderde druk waardoor 80 g l,2,3,4,4a,9b-hexahydro- 4-hydroxy-dibenzofuran verkregen werd met een kookpunt van 133 °C.
30 8007028 - 9 -
Voorbeeld 3
Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld 2 werden de volgende verbindingen verkregen: 5 8-chloro-l,2,3,4,4a ,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo- furan; kookpunt (0,5 atm.) 165 °C; 6-chloro-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo-furan; 8-methy1-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo-10 furan; 8-methoxy-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo-furan, kookpunt (0,1 atm.) = 180 °C; 8-isopropy1-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo-furan; 15 7-trifluoromethy1-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy- dibenzofuran; 7,9-dichloro-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzofuran; 6,8-dichloro-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-20 dibenzofuran, smeltpunt 69 °C; β-methoxy-l,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzofuran; 8-fluoro-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzo-furan, smeltpunt 65 °C.
25
Voorbeeld 4 1.2,3.4.4a.9b-hexahydro-4-methylamino-dibenzofuran.HCl Aan 1,3 liter methyleenchloride werden onder roeren achtereenvolgens toegevoegd: 30 100 g (0,53 Μ) 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy- dibenzofuran, 13,12 g (0,16 M) natriumacetaat en 170 g (0,79 M) pyridine-chloorchromaat complex.
Na 6 uur roeren werd het oplosmiddel gedeeltelijk afgedampt en het concentraat geëxtraheerd met ether.
35 Na afdampen van de ether en destillatie van het residu werd 45 g van het keton 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-oxo- 8007028 • ψ - 10 - dibenzofuran verkregen met een kookpunt (0,5 atm.) 150 °C.
4 g van het verkregen keton werd hierna opgelost 5 in 40 ml methanol. Aan deze oplossing werd 4 ml van een 33% methylamine oplossing in absolute ethanol toegevoegd, waarna - na 5 minuten staan - in kleine porties 1,6 g natriumboorhydride werd toegevoegd.
10 Na 1H uur roeren werden de oplosmiddelen afge dampt waarna het verkregen residu opgenomen werd in water, geëxtraheerd werd het chloroform en het extract gedroogd op Na2S04.
Het extract werd vervolgens gefiltreerd en het 15 oplosmiddel afgedampt. Het residu werd opgenomen in anhydrisch ethylacetaat en na doorleiden van HCl-gas gekristalliseerd als HCl-zout.
Opbrengst: 3,1 g; smeltpunt 235 °C.
20 x 8007028
Claims (3)
1. Dibenzofuran derivaten met de algemene formule: Xe? 3 r4 1« waarbij R^, Rj» R^ en R4 gelijk of verschillend kunnen zijn en waterstof, halogeen, een lagere alkyl óf alkoxy groep of een trifluoromethylgroep voorstellen.
2. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat men de verbinding 2-(cyclohexenyl-2)-fenol, gesubstitueerd door de groepen R^, R£, R-j en R4, met behulp van een organisch perzuur cycliseert.
3. Werkwijze volgens conclusie 2 met het kenmerk, dat men eerst de hydroxy functie van het 2-(cyclohexenyl-2-)-fenol beschermt, de verkregen verbinding vervolgens behandelt met het organische perzuur en tenslotte de ringsluiting bewerkstelligt met behulp van een natrium-alcoholaat. 8007028 Werkwijze volgens conclusie 2 of 3 met het kenmerk, dat men als perzuur metachloorperoxybenzoëzuur toepast.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7932104A FR2472569A1 (fr) | 1979-12-31 | 1979-12-31 | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofurannes et leur procede de preparation |
| FR7932104 | 1979-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8007028A true NL8007028A (nl) | 1981-08-03 |
Family
ID=9233333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8007028A NL8007028A (nl) | 1979-12-31 | 1980-12-24 | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranen. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2472569A1 (nl) |
| NL (1) | NL8007028A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978679A (en) * | 1989-09-25 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | 6- and/or 7-substituted-1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5116995A (en) * | 1990-05-25 | 1992-05-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbazole compounds |
-
1979
- 1979-12-31 FR FR7932104A patent/FR2472569A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-12-24 NL NL8007028A patent/NL8007028A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2472569B1 (nl) | 1982-11-12 |
| FR2472569A1 (fr) | 1981-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Do Minh et al. | Reactions of phthalaldehyde with ammonia and amines | |
| Zurwerra et al. | Total synthesis of (−)‐zampanolide and structure–activity relationship studies on (−)‐dactylolide derivatives | |
| EP1860103B1 (en) | Anticancer compound, intermediate therefor, and processes for producing these | |
| SK283757B6 (sk) | Spôsob prípravy zmesových éterov | |
| FI91960B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi | |
| Aratikatla et al. | Norepinephrine alkaloids as antiplasmodial agents: Synthesis of syncarpamide and insight into the structure-activity relationships of its analogues as antiplasmodial agents | |
| Acharyya et al. | Asymmetric total synthesis of naturally occurring spirocyclic tetranorsesquiterpenoid lanceolactone A | |
| Carreño et al. | Stereoselective synthesis of heterocyclic cage compounds by domino conjugate additions | |
| Jana et al. | Asymmetric total synthesis of 5′-epi-cochliomycin C | |
| SU1209026A3 (ru) | Способ получени арилциклобутилалкиламиновых соединений | |
| NL8007028A (nl) | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranen. | |
| Jeffs et al. | Sceletium alkaloids. Part 12. Synthesis of (.+-.)-mesembranol and (.+-.)-O-methyljoubertiamine. Aza-ring expansion of cis-bicyclo [4.2. 0] octanones | |
| CH646694A5 (fr) | Derives de la 3,4,5-trimethoxy cinnamoyle piperazine et leur procede de preparation. | |
| DE60203937T2 (de) | Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten | |
| US3452051A (en) | Deoxyfrenolicins | |
| Hanselmann et al. | Enantioselective Synthesis of a Wieland-Miescher Ketone Bearing an Angular Hydroxymethyl Group | |
| EP1687312B1 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| Huffman et al. | Regioselective synthesis of (.+-.)-11-Nor-9-carboxy-. DELTA. 9-THC | |
| Liu et al. | The first stereoselective synthesis of orostanal isolated from a marine sponge Stelletta hiwasaensis | |
| US4764641A (en) | Process for preparing optically active carbonyl compounds | |
| FR2615855A1 (fr) | Nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes ainsi que leur procede de preparation | |
| Roberts et al. | Studies in mycological chemistry. Part XXII. Total synthesis of (±)-aflatoxin-B2 | |
| US4873349A (en) | Ruthenium catalyst for biarylic coupling; new steganolides | |
| CZ200450A3 (cs) | Methylové analogy simvastatinu jako například nové inhibitory HMG@CoA reduktázy | |
| EP1013652A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Chromanderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |