NL8002501A - Nieuwe 1.2.3.4.5.6-hexahydroazepino-4.5-bindool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents

Nieuwe 1.2.3.4.5.6-hexahydroazepino-4.5-bindool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. Download PDF

Info

Publication number
NL8002501A
NL8002501A NL8002501A NL8002501A NL8002501A NL 8002501 A NL8002501 A NL 8002501A NL 8002501 A NL8002501 A NL 8002501A NL 8002501 A NL8002501 A NL 8002501A NL 8002501 A NL8002501 A NL 8002501A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
prepare
hydrogen
process according
Prior art date
Application number
NL8002501A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Omnium Chimique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Omnium Chimique Sa filed Critical Omnium Chimique Sa
Publication of NL8002501A publication Critical patent/NL8002501A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

ET.0.29.021 Λ i ETieuwe 1.2.3.4.5»6-hexahydroazepino-[4.5”t>]indool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1.2.3.4*5*6-kexahydroazepine-[4.5-b]indool derivaten, die geschikt zijn als tussenprodukten voor de synthese van vincadifformine en soortgelijke polycyclische derivaten.
5 Deze nieuwe tussenprodukten beantwoorden aan de algemene formule 15, waarin en Rg waterstofatomen of hydroxy-, acyloxy-, carbamaat-, alkoxy-, alkyl- of halogeengroepen of een combinatie van deze substituenten voorstellen, R^ waterstof of een alkylgroep met 1 tot 7 koolstof atomen voorstelt, R waterstof of een benzylgzoep 10 voorstelt, lén van de groepen R^ en Rg waterstof of een carbalkoxy-groep, waarvan het alkoxydeel 1 tot 7 koolstofatomen bevat, voorstelt, met uitzondering van de verbindingen waarvoor R.j=R2=R,-=E, een van de groepen R^ of Rg een waterstofatoom en de andere een carbomethoxygroep voorstelt.
15 De verbindingen bereid uit de genoemde tussenprodukten hebben de algemene formule 1, 1a R1=R2=R5=H R5=CH2CH5 A = -(CE^- R^CE^
1b R1 =11 -OCH^ R2=H R5=CH2-CH5 R^CE^ R5=H
1c R1=R2=R5=H R5=CH2-CÏÏ3 H4=CH5 a= -ch2-ch(oh)-ch2- 20 1 d R1=R2=R5=E R3=CE2-CE3 *4=®% ^ET-A- =>-CS(CH20E)-CE2- 1e R1 =R2=R5=E R3=E R4=CH3 a = -CE2CE(CH2-0E3)-CE2- 1f R1=R2=R5=E R4=CH5 A = -CE2-C0E(CH2-GE3)-CE2-1 g R1 =10-01 R2=R5=E R3=CE2-CE5 H4=CE3 a = -(CE2)5- 1h R1 =10-Br R2=R5=H R^CEg-CE^ R^GE^ A = -(CEg)^- 25 1 i R^=10-OCEj R2=R3=E R^CEg-CE^ R^GE^ A = -(CHg)^-
In de voorafgaande algemene formule zijn R^ en Rg gelijk of verschillend en worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, hydroxy, acyloxy, carbamaat, halogeen, alkoxy of alkyl met een klein aantal koolstofatomen, stellen R^, R^ en R^ alkyl met 30 een klein aantal koolstofatomen of waterstof of een combinatie van deze groepen voor, stelt A een al of niet verzadigde alkyl-keten voor die 1 tot 7 koolstofatomen bevat en die gesubstitueerd kan zijn met een of meer alkyl-, hydroxy- of hydroxyalkylgroepen.
De uitdrukking “alkyl met een klein aantal koolstofatomen" 35 heeft betrekking op al of niet vertakte verzadigde koolwaterstof-groepen, die 1 tot 7 koolstofatomen bevatten.
800 2 5 01 2
Voorbeelden van verbindingen, die bereid worden volgens de onderhavige uitvinding zijn de verbindingen me*b de formules 1a tot 1i, zoals hiervoor gedefinieerd.
3)e nummering van het vincadifformine en derivaten ervan heeft 5 plaats volgens Le Men en Taylor, Experientia 21_, (1965) 508·
Het vincadifformine met de formule 1a is een alkaloïde, dat de grondstof is voor de bereiding van alkaloiden van de vincaminegroep, ‘ zoals beschreven in de Belgische octroiischriften 772.005 en 848.475· 10 Het vincamine en bepaalde derivaten ervan zijn bekende alka loiden, die gebruikt worden voor de therapie van de mens, zoals psychotrope geneesmiddelen met een grote doelmatigheid en hebben betrekkelijk geringe toxiciteit.
Bovendien is aangetoond, dat de omlegging van het vinca- 15 difformine, die leidt tot het vincamine, kan worden toegepast bij een groot aantal andere soortgelijke derivaten voor het verschaffen van verbindingen, die op vincamine lijken (Franse octrooiaanvragen 76.22.555 en 76.22.275» Belgisch octrooischrift 816.692 en ameri-kaanse octrooiaanvrage 968.147 van 11 december 1978).
20 Bijvoorbeeld zijn 10-broomvincamine en 10-broomvincamon ver bindingen, die beter zijn dan vincamine, wanneer men deze toepast bij de hypoxische anoxyproef bij de muis. Deze verbindingen kunnen gemakkelijk verkregen worden uit het overeenkomstige 10-broomvinca-difformine.
25 Drie totale synthesemethoden voor het vincadifformine zijn reeds in de literatuur beschreven door J. Kutney c.s., J. Amer.Ohem. Soc. JJO (1968) 5891» door J.V.Laronze c.s. Tetrahedron Letters 491 (1974) en door M.E. Kuehne Journal of Organic Chemistry 45. (1978) 4705.
30 Het 11-methoxyvincadifformine (ervinceine) met formule 1b is een alkaloïde, dat in Vinca Erecta bestaat, beschreven door D. A. Eakhimov, V.M. Malikov, M.H. Yagudaev en S.H. Yunusov (Khim, prir. Soedin. 226, 1970).
De alkylering van het ervinceine geeft het overeenkomstige 35 H(a)methylderivaat. Een enantiomeer van deze verbinding, verkregen door afbraak van het vindoline, is onlangs omgezet tot vindoline, het indolinedeel van het oncolytische alkaloïde "dimeer” vinca-leucoblastine (J.P. Kutney c.s. J.Am.Chem.Soc. 100 (1978) 4220.
Het pseudo-vincadifformine met formule 1e is een alkaloide 40 dat optreedt in een verschillend apocynaceum en dat verkregen is 800 2 5 01 f i 3 door semi-synthese (j.P. Kutney, E. Piers en E.T. Brown, J.Am.Chem.
Soc. %2, (1970) I7OO.
Het pandoline met formule 1f kan verkregen worden uit bepaalde planten van de Pandaca-soort (M.Zeches, M.M. Bebray, G. Ledouble, 5 L.Lemen-Olivier en J.Le Men Phytochemistry IJ. (1975)» 1122.
Men heeft geen totale synthese van dit zeldzame alkaloide beschreven.
Verschillende 1.2.3·4·5.6-hexahydroazepino-[4*5-b]-indolen zijn in de literatuur vermeld (Nederlandse octrooiaanvrage 65.15701, Prans octrooischrift 1.524.830 - J.B. Hester c.s. (J.Med.Chem. J1_ 10 (1968), 101.
Bepaalde derivaten hebben belangwekkende farmacologische eigenschappen, meer in het bijzonder inwerkend op het centrale zenuwstelsel.
Be onderhavige uitvinding beoogt het vincamine en verwante 15 polycyclische verbindingen te verkrijgen met verhoogde rendementen, terwijl het aantal tussenstadia verminderd wordt en goedkope reac-tiecomponenten worden gebruikt.
Be uitvinding kan meer in het bijzonder onderscheiden worden door het feit, dat in een eerste trap een tetrahydro-P-carboline 20 (verbinding met formule 2), wanneer dit behandeld wordt met benzo-ylchloride, een 2-benzoyl-1.2.3.4-tetrahydro-9H-pyrido-[3.4-b]-indool met formule 3 geeft.
2 a E^ =E,p=E=H
b E.=11-OCH, E_=E=H
1 3 2 25 3a E1=E2=E=H E=CO0 b E.| =11 -OCHj E2=H E=CO0 4 a E1=E2=E=H E=CH2J2i b E^H-OCH^ E2=H E-CH20 waarbij E^ en Eg de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en 0 30 een fenylgroep voorstelt.
In een tweede trap geeft de reductie van de verbinding met de formule 3 met een reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydride (LAH) in tetrahydrofuran (ΤΞΡ) het overeenkomstige 2-benzyl-1.2.3.4-tetrahydro-9H-pyrido-[3.4-b]indool met formule 4· 55 Andere beschermende groepen, zoals een p-halogeenbenzyl- of benzhydrylgroep, kunnen eveneens worden gebruikt voor de bescherming van Ν~β van het β-carboline met formule 2.
In een derde trap wordt het derivaat met formule 4 omgezet door inwerking van tert.butylhypochloriet of een analoog chlorerings-40 middel tot een chloorindbline met formule 5» dat onmiddellijk behan- 800 2 5 01 4 deld wordt met een dialkylthallium of natriummalonaat of een analoge verbinding, bij voorkeur tert.butyImethylthalliummalonaat voor het geven van een 3-benzyl-1 .2.3.4.5.6-hexahydroazepino- [4.5-b]indool-5.5-cLi (alkylcarbozylaat) derivaat met formule 6 5 6a - 6f Rc=ïï 5 6a R1=R2=H; R^=CHj; R^'=tert.butyl 6b R1=8-0CH^; R2=H; R4=V=GH3 6c R1 =R2=H; E4=R4 * =cs3 6d R1=H; R2=9-0CH3; 10 6e R1=H; R2=9-C1; R^R^CH^ 6f R1=H; R2=9-Br; waarin R,-=K en R„, R0 en R. de hiervoor vermelde betekenissen be-P 1 4 zitten. R4' is een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld een methyl-, ethyl- of tert.butylgroep.
1 5 J Toor deze condensatie kan men elk oplosmiddel, dat onder de reactie-omstandigheden inert is, toepassen. Benzeen en tolueen zijn in het bijzonder voor dit gebruik geschikt en praktisch.
Be verbinding met formule 6 kan verkregen worden uit het overeenkomstige /-carboline met formule 10 zoals beschreven in de Ameri-20 kaanse octrooiaanvrage 936.454 van 24 augustus 1978.
Be verbinding met formule 10 wordt gechloreerd en gecondenseerd met dialkylnatrium of thalliummalonaat of dergelijke, onder toepassing van dezelfde methode als bij de verbinding met formule 5· Be uitgangsverbinding met formule 10 kan doelmatig bijvoor-25 beeld bereid worden uit het goedkope H-benzylpiperidon met formule 11 via een R-benzylpiperidonfenylhydrazon met de algemene formule 12.
Besgewenst kan de verbinding met formule 6 (ε3=Η) aan het stikstofatoom a-gealkyleerd worden onder toepassing van bekende 30 bereidingswijzen voor de alkylering van indoolderivaten (J. Med. Chemistry V\_, (1968) 101, waarbij verbindingen met formule 6 verkregen worden, waarin R^ een alkylgroep met-een klein aantal kool-stofatomen voorstelt.
In een vierde trap wordt de verbinding met formule 6 partieel 35 gedecarbalkosyleerd tot een 3-benzyl-1 .2.3·4·5.6-hezahydroazepino-[4·5-b]-indoo1-5-alkylcarbozylaat met formule 7·
In het geval bijvoorbeeld van een tert.butylmethyldicarboxylaat wordt deze omzetting het beste uitgevoerd met behulp van trifluor-azijnzuurahhydride of trifluorazijnzuur. In het geval van het over-40 eehkomstige dimethylderivaat wordt de monodecarbomethoxylering 800 2 5 01 f r 5 uitgevoerd met li thiumchloride in dimethylformamide.
t
In een vijfde trap wordt het derivaat met formule 7 gehydro-geneerd bij aanwezigheid van een katalysator, zoals palladium op kool(5 %) voor het verwijderen van de beschermende benzylgroep, 5 waardoor een 1 .2.3.4*5.6-hexahydroazepino-[4.5-b]-indool-5-alkyl-carboxylaat met de algemene formule 7 verkregen wordt, waarin
Rr waterstof voorstelt.
5
Verbinding met formule 13 ·
7 R=CH20 ; R5=H
10 7a R„=R,-=E; R.=CE^ ld 4 5 7b R1 =8-0CH^; R2=E ; R^CE^ 7 c R^=H ; R2=9-0CH^j R^=CH^ 7d R1=H ; R2=9-C1 ï R^CE^ 7f R.|=H ; H2=9-Br ; R4=CE3 15
8 R=E ; RK=H
5 8a R1=R2=H ; R^CH^ 8b R1 =8-0CE3; R2=H ; \=QR^ 8 c R1=E ; R2=9-OCH3; R^GH^ 20 8d R^=H ; R2=9rCl ; R^CH^ 8f R^=H ; R2=9-Br ; R^CH^ .
Volgens een variant van de uitvinding kan de verbinding met formule 6 gehydrogeneerd worden bij aanwezigheid van 5 % palladium op kool voor het verschaffen van een 1.2.3.4«5»6-hexahydroazepino-[4.5.-b]-indool-s'5*5-clialkyldicarboxylaat met formule 14 (14a?
Rl=R2=R5=E , RrR4'=CH3), die vervolgens partieel gedecarbalkoxy-leerd wordt tot de verbinding met formule 8 en behandeld zoals hierna beschreven of die kan worden omgezet tot vincadiffomnine of een van de derivaten ervan met formule 1 volgens de werkwijze be-30 schreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 936.454? reeds hiervoor vermeld.
Eet derivaat met formule 7 of 8 kan worden gecondenseerd met een functionele groepen bevattend aldehyde met formule 9 voor het geven van het vincadiffomnine of een verwant' derivaat met formule 1.
35 Onder een functionele groepen bevattend aldehyde verstaat men een aldehyde, waarvan een overeenkomstig tertiair enamine-derivaat aan het stikstofatoom intramoleculair kan worden gealkyleerd voor het vormen van een enammoniumzout.
Voorbeelden van dit type zijn de halogeen-, aryl-, alkylsulf-40 oxy- of epoxyaldehyden met 3 tot 14 koolstofatomen. Voorbeelden non 2 5 01 6 van deze aldehyden zijn de verbindingen met de formules 9a» 9b, 9c> 9d en Se (MesO = mesyloxy).
Supplementair met een hydrosylgroep gesubstitueerde aldehyden kunnen gebruikt worden in de equivalente gehemiacetalyseerde vorm 5 zoals Sï.
Voorbeeld I
5-benzvl-1.2.5.4.5.6-hexahydroazepino-r4.5-bl-indool-5.5-tert.butyl-methyldicarboxylaat (6a)
Men bereidt chloorindolenine (5a) door oplossing van 3,522 g 10 (13,44 mmol) N-benzylamine (4a) in 100 ml droge benzeen en door koeling tot 5°C. Het N-benzylamine (4a) wordt bereid zoals beschreven door Kuehne, J.Org.Chem.43, (1978) 4705.
Aan de geroerde gekoelde oplossing voegt men 1,16 g (10 mmol, 1,6 ml) droog triethylamine toe, waarna druppelsgewijze 1,458 g 15 (13,44 mmol, 1,6 ml) tert.butylhypochloriet worden toegevoegd.
Men houdt het reactiemengsel in een ijsbad gedurende 90 minuten, waarna men het in 20 ml water van 0°C giet.
Men scheidt de benzeenlaag af en droogt deze met natrium-sulfaat. Men filtreert de oplossing en men vermindert het volume 20 met de helft door verdamping onder verminderde druk. Men voegt droge benzeen toe tot een totaal volume van ongeveer 100 ml, daarna voegt men 5,28 g (14 mmol) tert.butylmethylthalliummalonaat toe en men kookt de geroerde oplossing gedurende 36 uren onder terug-vloeikoeling. Men koelt het reactiemengsel tot omgevingstempera-25 tuur en men filtreert door glasvezelpapier. Men verwijdert het oplosmiddel en men adsorbeert het residu over silicagel (20 g,
Woelm Act III voor droge kolomchromatografie). Men brengt het geadsorbeerde produkt boven in een droge silicagelkolom van ongeveer 1 5 cm x 4 cm en men elueert met dichloormethaan.
30 Men verwijdert de eerste 20 ml en men wint het produkt in de volgende 150 ml (3>69 g, 63,3 %), dat men uit water bevattende methanol herkristalliseert.
Smpt.: 118-120°C
IE (CHClJ ί 3480, 3440, 3080, 3050, 3020, 2995» 2975, 2940, ^ > „ 695 cm 35 2820, 1730, 1610, 1445, 1365, 1250, 1150, 1025, 840^“ ÏÏMR (CDClj) $ 1,44 (s, 9H), 2,82 (bs, 4 H), 3,60 (s, 2 H), 3,66 (s, 3Ξ), 3,76 (s, 2 Ξ), 6,84-7,4 (m> 9 H) 8,36 (bs, 1 H)
Massaspectrum (80eV) m/e rel. intensiteit 434 (7), 334 (30), 40 216 (57), 15« (57), 91 (68), 59 (78), 56 (76), 800 2 5 01 * .* 7 44 (81), 41 (78), 40 (100).
Analyse s berekend voor G26H30^2°4 C, 71,86 ; Ξ, 6,96 ; H, 6,45 gevonden 71,97 ; 7>05 ; 6,16.
5 Op soortgelijke wijze verkrijgt men de overeenkomstige deri vaten van diethyl- en dimethylazepinoindool (smeltpunten respectievelijk 145°C en 166-168°c) door condensatie van diethyl- of dimethylthalliummalonaat met benzylamine (5).
Voorbeeld II
10 5-benzvl-1 .2.5.4.5,6-hexahydroazepino-r 4·. 5-b1-indool-5-methyl-carboxvlaat (7a).
a) uit de tert.butylmethyldiester (6a).
Men lost 1,890 g (4,35 mmol) tert.butylester (6a) op in 80 ml 1,2-dichloorethaan en men leidt stikstof door het systeem. Men voegt 15 1,6 ml trifluorazijnzuuranhydride toe via een injectiespuit door een rubber septum. Men roert de oplossing 3,5 uren bij koken onder terugvloeikoeling. Men giet het warme reactiemengsel in 100 ml van een koude verzadigde oplossing van natriumcarbonaat in water. Men scheidt de lagen en men extraheert de water bevattende fase met 20 50 ml dichloorethaan. Men wast de gecombineerde organische fasen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en men filtreert door een fasen : schei der papier met watervrij kaliumcarbo-naat. De filtratie en de verdamping van het oplosmiddel geven een bruine olie, die wordt samengewreven met ethylacetaat/heptaan voor 25 het teweeg brengen van de kristallisatie.
Men wint de vuilwitte vaste stof in twee porties, die 1,219 g (84 %) van het gewenste gedecarboxyleerde amine met formule 7 geeft. Men kristalliseert de verbindingen tweemaal uit water bevattende ethanol voor analysedoeleinden.
30 Smpt. : 135-135>5°C
IR (CHClj) : 3480, 3075, 3045, 2940, 2840, 1740, 1600, 1500, 1460, 1435, 1350, 1275, 1230, 1220, 1200, 1163, 1026 cm”1 MMR (CDC15) δ 2,94 (be, 4 Η), 3,24 (m, 2 Η), 3,76 (s, 3 Η), 3,88 (s, 2 Η), 4,16 (m, 1 Η), 6,97-7,7 (m, 9 Η), 35 8,68 (bs, 1 Η)
Massaspectrum (80 eV) m/e (rel. intensiteit)334 (M+, 37), 216 (100), 156 (61), 91 (49), 42 (32)
Analyse i berekend voor 021^22¾^ C, 75,42 j H, 6,63 ï I, 8,58 40 gevonden 75,63 ; 6,90 5 8,41 ft Π Ω 2 5 A1 8 b) uit de dimethyldiester (6c).
*
Men lost 9,3 ë (24 mmol) van de diester 6c, 1,3 g (30 mmol) lithiumchloride en 620 mg (34 mmol) water op in 20 ml watervrije dimethylformamide onder stikstof en men brengt de geroerde oplos-5 sing gedtirende 1 uur in een tot 160-165°C voorverhit oliebad.
De oplossing wordt onmiddellijk troebel en begint COg vrij te maken. Ma afkoeling giet men het reactiemengsel in 400 ml water onder krachtig roeren. De gomachtige vaste stof, die ontstaat, wordt door filtratie door glaswol gewonnen, wordt opgelost in dichloormethaan 10 en met magnesiumsulfaat gedroogd. Na concentratie van de oplossing zuivert men het produkt door kolomchromatografie over silicagel en men elueert met dichloormethaan. Dit geeft een vaste stof, die wordt herkristalliseerd met hexaan, waarbij de verbinding met formule 7a verkregen wordt, die identiek is aan het voorafgaande produkt 15 (6,6 g, 83%).
Yoorbeeld III
' 1.2.5.4.5.6-hexahydroaze-pino-r4.5-bl-indool~5-»5-methvl-tert.butvlcarboxylaat (1 4 s ^-]=^2=Ξ’ R^ '= t.butyl).
Men hydrogeneert een oplossing van 202 mg (0,465 mmol) N-benzyl-20 amine (6a) in 7,5-ml droog azijnzuur onder een waterstofdruk van 98,0665 kPa met 22 mg katalysator (5 % palladium op kool) gedurende 90 minuten. Men filtreert de katalysator en men wast met warme methanol. Men verwijdert het-oplosmiddel uit het filtraat door verdamping, waarbij een lichtgele olie achterblijft, die men oplost in 25 50 ml dichloormethaan. Men koelt de oplossing tot 0°C, men voegt 25 ml 10-procents natriumhydroxide toe en men roert de oplossing krachtig gedurende 10 minuten.
Ifeai scheidt- de organische fase af en men droogt deze met water-vrij kaliumcarbonaat. Men filtreert de oplossing en men verdampt 30 het oplosmiddel, waarbij een doorzichtige gele olie verkregen wordt, die alle kristallisatiepogingen doorstaat, maar die het zuivere gewenste gedebenzyleerde diesteramine is (155 mg, 97 %) · IR (CHClj) : 3445, 3435, 3035, 2975, 2915, 1730, 1615, 1455, 1430, 1365, 1250, 1140, 1020, 840, 800 cm-1 35 AMR (CDClj) $ 1,48 (s, 9 H), 2,24 (s, 1 H), 2,96 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 7,04-7,60 (m, 4 Ξ), 8,88 (bs, 1 Ξ)
Massaspectrum (80 eY) m/e (rel. intensiteit) 344 (M*, 100 %), 245 (82), 229 (56), 216 (96), 215 (87), 203 (87), 40 171 (67), 155 (74).
800 2 5 01 < * 9
Voorbeeld 17 1 .2.5.4.5.6-hexahydroazeTJino-r4.5-b]-indool-5-methylcarborvlaat (8a)
Men lost de benzylaminemonoë s t er (7a) van voorbeeld II (915 mg, 2,74 mmol) op in 50 ml ijsazijn en men voegt 100 mg ka-5 talysator (5 % palladium op kool) toe. Men hydrogeneert het mengsel onder een druk van 98,0665 kPa gedurende 18 uren, waarna men door glasvezelpapier filtreert'.
Men wast de katalysator met 50 ml warme methanol en men verdampt de gecombineerde filtraten tot een olieachtig residu. Men 10 lost het residu op in 75 ml chloroform en men voegt 100 ml verzadigd water bevattend natriumcarbonaat toe. Men roert het tweefasen-systeem krachtig gedurende 15 minuten en men scheidt vervolgens de lagen. Men wast de water bevattende fase met chloroform en men wast de gecombineerde chlorofomnfasen met zoutoplossing, filtreert ver-15 volgens door een fasen ‘ schei der pa/^met watervrij kaliumcarbonaat.
Men filtreert het produkt en men verdampt het oplosmiddel, dat een olieachtig residu achterlaat, dat door samenwrijven met ethylacetaa^ heptaan vast wordt. Men filtreert het produkt, waarbij 532 mg (80%) van het gewenste gedebenzyleerde amine (8a) verkregen worden.
20 Men onderwerpt de moederloog aan een chromatografische behan deling over silicagel met dichloormethaan als elueermiddel, waarbij nog eens 87 mg van de gewenste verbinding verkregen worden met een gecombineerd rendement van 93 %· Men kan het produkt herkristalli-seren met ethylacetaat/heptaan.
25 Smpt. : 158-139°C
IE (CHClj) : 3465, 2950, 2925, 1735, 1630, 1460, 1435, 1220, 1160, 1015 cm“1 ME (CBGl^) $ 2,20 (bs, 4 H), 8,48 (bs, 1 H)
Massaspectrum (80 eV) m/e (rel.intensiteit) 244 (M+, 58), 5° 215 (29), 202 (100), 170 (31), 156 (26), 142 (35), 43 (80), 42 (30)
Voorbeeld V
5-benzyl-1,2.3.4.5.6-hexahydroazepino Γ4.5-b1indool-5.5-dimethvl-di-35 oarboxylaat (6c).
Aan een oplossing van 0,25 § (0,95 mmol) M-benzyltetrahydro-β-carboline (5a) en 110 /Ul triethylamine in 7 ml droge benzeen voegt
O
men druppelsgewijze onder roeren bij 5 C onder stikstof 110yul (0,954 mmol) tert.butylhypochloriet toe. Men roert het mengsel bij 40 5°0 gedurende 90 minuten, waarna men het mengsel in 3 ml koud water giet in een scheitrechter. Ma matig schudden laat men de lagen 10 scheiden en verwijdert men de waterlaag. Men droogt de benzeenlaag door filtratie door een natriumsulfaatkegel in’een papieren fasen-scheider. Men wast de scheitrechter en de filterkegel met droge henzeen en men dampt het benzeenfiltraat in tot 3 ml. Men voegt 5 droge benzeen toe tot een volume van 7 ml» daarna voegt men 0,335 ë (1 mmol) dimethylthalliummalonaat toe en men roert de oplossing krachtig, terwijl onder stikstof 23 uren onder terugvloeikoeling wordt gekookt. Men koelt vervolgens het reaetiemengsel tot omgevingstemperatuur, filtreert door glasvezelpapier en verdampt de benzeen 10 onder een verminderde druk. Men neemt het residu op in dichloor-methaan en brengt het produkt op een silicagel kolom van 1,5 cm x 30 cm. De elutie met dichloormethaan geeft 0,205 g (55 %) van een enigszins gekleurd produkt. De herkristallisatie uit methanol geeft witte kristallen van het produkt met formule 6c, smeltpunt en meng-15 smeltpunt 166-168°C.
ma (CDCl^S) : 2,97 (s, 4H), 3,8 (s, 2H), 3,88 (s, 6Ξ) 3,95 (s, 2Ξ), 7,24-7,8 (m, 9H), 8,64 (bs, 1H).
IS (KBr,*P ) : 3510, 3010, 3000, 2950, 2940, 2920, 2880, 2825,
II180C
1750, 1705, 1490, 1450, 1440, 1435, 1345, 1320, 20 1285, 1275, 1255, 1240, 1220 (breed), 1185, 1165, 1145, 1135, 1125, 1110, 1090, 1075, 1055, 1035, 980, 96Ο, 935, 700, 690, 670, 635 cnf1 .
IE (CHCl^^J: 3440, 3000, 1725, 1455, 1425, 1210 (breed), 1045, 1025, 975 cm""1 .
25 Massaspectrum (m/e). 392 M+)
Voorbeeld 71 1 .2.3.4.5.6-hexahydroaze-pino Γ 4.5-b lindool-5 ♦ 5-dimethyldicarboxvlaat (T4'a)
Aan 1,6 g (4,08 mmol) van de benzylaminediester (6c), opgelost 30 in 50 ml azijnzuur, voegt men 0,2 g 5-procents palladium op kool toe. De hydro genering onder atmosferische druk onder krachtig roeren ziefc de waterstofabsorptie na drie uren voltooid. Men filtreert de oplossing door een glasvezelpapier en men wast de kolf en het filter met dichloormethaan. Men verwijdert het dichloormethaan onder de 35 verminderde druk van een waterstraalpomp en men destilleert het azijnzuur met een vacuumpomp met een val van koolzuursneeuw/aceton. Men neemt het residu in dichloormethaan op, wast met 10 % natrium-carbonaat in water, droogt met kaliumcarbonaat, filtreert en concentreert onder een verminderde druk, waarbij een wit poeder van 40 het produkt (·, a) verkregen wordt; 1231 g (100 %).
800 2 5 01 11 MR (CECILS) : 2,4 (be, 1ïï), 2,9 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,72 (s, 6e), 6,9-7,5 (m, 4H), 8,66 (bs, 1H).
Massaspectrum (m/e) 302 M+.
5 Voorbeeld VII
^-.•heTT7.Yl~9-methoxy-1.2.3.4.5.6-hesahydroazepino Γ 4 . 5-b lindool- 5.5-dimethyldicarboxylaat (6d).
Volgens de bereidingswijze van 8-methoxyindoloazepine (6c) bereidt men het 9_Itt6tho2y isomeer (6d), smelt plint 128-130°C met 10 een rendement van 65 %.
MR (CEClj) £ : 8,34 (br s, 1 Ξ), 7,29 (m, 6 H), 6,90 ( m, 2 H), 3,81 ( s, 3 Ξ), 3,76 (s, 6 H), 3,67 (s, 2 H), 2,87 (s, 4 H); IR (XBr)ï 3400, 2960, 2840, 1749, 1722, 1480, 1465, 1450, IESiX Jt 15 1430, 1250, 1220, 1140, 1030, 835, 740, 700 cm.
Analyse : berekend voor ^24^26^2^5 * C, 68,23 ,· H, 6,20 ; N, 6,63 gevonden 68,20 ; 6,24 ; 6,50
Voorbeeld VIII
20 3-benzyl-9-chloor-1.2.3.4.5.6-hexahydroazepinoΓ 4.5-b1indool-5.5-dimethyldioarbogylaat (6e).
Volgens de bereidingswijze van het indoloazepine 6c, bereidt men het 9-ch‘loorprodukt (6e), smeltpunt 111-115°G met een rendement van 60 °/o.
25 MR (CDCl^)f i 8,49 (s, 1 H), 7,22 (m, 8 H), 3,78 (s, 2 Ξ), 3,74 (s, 6 Ξ), 3,65 (s, 2 Ξ), 2,84 (e, 4 H); IR (KBr): 3404,2960, 2920, 2890, 2840, 1725, 1455, 1450,
lUcUL
1320, 1260, 1250, 1230, 1130, 1050, 880, 803, 802, 740, 735, 695 cnf1 ; 30 ITV (ethanol) λ 239, 295 nm.
ïïiaX
Analyse : berekend voor ^23¾3^2^4^ : G, 64,71,* H, 5,45i H, 6,56; 01, 8,31 gevonden 64,67; 5,55; 6,54; 8,55.
Voorbeeld IX
35 5-henzyl-9-broom-1.2.3.4.5.6-hexahydroazepinoΓ 4.5-blindool-5.5-dimethyldioarbozylaat (6f)
Volgens de bereidingsmethode van het 9-indoloazepine (6c), bereidt men het 9-broomderivaat (6f), smeltpunt 116—118°C met een rendement van 55 %· 40 MR (GDC15) S ï 8,48 (br s, 1 H), 7,54 (s, 1 l), 7,25 (s, 5 H), 000 2 5 01 12 7,14 (s, 2 Η), 3,77 (s, 2 Η), 3,72 (s, 6 Η), 3,62 (s, 2 Η), 2,8.1· (s, 4 H); ' IS (Ete)9 s 3440, 2950, 2905, 2815, 1745, 1732, 1465, 1435,
IuclX a 1245, 1220, 1140, IO45, 1025, 79Ο, 740, 695 cm ; 5 W (etlianol)X 238, 293 nm· ma*x
Analyse : berekend voor Cg^Hg^^O^Br : C, 58,60; H, 4,92; H, 5,94; Br, 16,95 gevonden 58,56 4,84; 5,82 17,10
Toorbeeld X
10 + 11 -methoxvvincadifformine (1b) (Ervinceine) a) 8-methoxv-1.2.3 «4.5.6-hexahvdroazepinoΓ4.5-blindool-5-methvloarboxylaat (8b) <
Men roert onder stikstof bij 140°C gedurende 2 uren een oplossing van 3-benzyl-8-methoxy-1.2.3.4·5·6-bexahydroazepino[4.5-b]-15 indool-5.5-dimeth.yldicarbosylaat (6b) (1,00 g, 2,37 mmol), verkregen uit 6-methoxytryptamine volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven voor 6a, 0,111 g (2,61 mmol) lithiumchloride en 128yul water in 10 ml N.M-dimethylformamide. Men koelt het mengsel tot 20°C, dat op dat moment heterogeen wordt, giet het in 20 200 ml water en extraheert met twee porties van 75 al benzeen.
Men wast de benzeenoplossingen met zoutoplossing, droogt het kaliumcarbonaat, filtreert en concentreert onder een verminderde druk, waarbij 0,747 g (86 %) van de monoester (7b) verkregen wordt, die men zuivert door chromatografie over silicagel onder elutie 25 met 2,5 % methanol in dichloormethaan en kristallisatie uit methanol tot een smeltpunt van 118-119°C.
ME (CSClj) & 8,12 (s, 1 H), 7,2 (m, 6 ïï), 6,6 (m, 2 ïï), 3,66 (s, 5 Ξ), 3,54 (s, 3 H), 3,5-3,2 (m, 3 H), 3,1-2,6 (m, 4 H).
30 Het voorafgaande produkt, de M-benzylaminomonoëster (0,375 g, 1,03 mmol) en 38 mg katalysator, 10 % Pd/C, worden in azijnzuur bij 20°C onder een waterstofatmosfeer 17 uren geroerd. Ma filtratie en wassen van de katalysator met methanol verdampt men de oplosmiddelen onder een verminderde druk en lost men het residu in dichloor-55 methaan op. De extractie met een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat in water, de zoutoplossing, het drogen met kaliumcarbonaat, de filtratie en de concentratie geven 0,276 g (97 %) van de aminoëster 8b, die men laat kristalliseren uit methanol, waarbij een smeltpunt van 166-167°C verkregen wordt.
40 MR (CDClj) S 8,6 (s, 1 1), 7,25 (d, 1Ξ, J=8Hz), 6,68 (m, 2 l), 800 2 5 01 13 3,74 (s, 5 Η), 3,64 (s, 3 Η), 3,58-2,70 (m, 7 Ξ) 2,30 (br s, 1 I).
Analyse : berekend voor C^H^gUgO^ C, 65,67 ; Ξ, 6,61 ; I, 10,21 5 gevonden 65,45 6,62 10,02 b) 2-ethyl-5-mesvloxypentanal (9o)
Aan een oplossing van 2,55 g (0,01 mol) 4-dimethoxymethyl-1-methaansulfonyloxyhexaan in 40 ml diethylether voegt men 20 ml 1,2 IT HC1 toe en men roert het mengsel 12 uren bij koken onder 10 terugvloeikoeling. Men voegt langzaam 3 g vast kaliumcarbonaat toe, scheidt de organische laag af en extraheert de water bevattende laag met 25 ml diethylether, tezamen gevoegde ether bevattende oplossingen worden met zoutoplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 1,66 g van het aldehyde (9e).
15 MR (CKClj) S 9,57 (d, 1 H), 4,20 (m, 2 Ξ), 3,00 (s, 3 H), 2,23 (m, 1 Ξ), 1,88-1,09 (m, 6 H), 0,92 (t, 3 Ξ) IR (film) ^ 2955, 2930, 2870, 2700, 1715, 1450, 1340, ÜICUA. , 1170, 970-910, 820 cm c) 11-methoxyvincadifformine of ervinceine (ib) 20 Men roert een oplossing van 100 mg (0,369 mmol) van de amino- ester (8b), 0,0835 g (0,401 mmol) van het mesyloxy-aldehyde (9e) en 0,122 g (1,20 mmol) triethylamine in 5 ml watervrije ethanol onder stikstof gedurende 17 uren bij 65°C. Men verdampt het oplosmiddel onder een verminderde druk en men onderwerpt de achterge-25 bleven olie aan een dunne-laag-chromatografischebehandeling (1,5 mm silicagel, 3 % methanol in dichloormethaan). Men localiseert de ervinceine-band onder verpoedering van de rand van de plaat met ammoniumceriumsulfaat onder het voortbrengen van een kenmerkende blauwe kleur. De elutie van het ervinceine uit de afgescheiden 30 band met 1:10 methanol in diethylether en concentratie geeft 0,0981 g (73 %) ervinceine (1b). Het produkt kristalliseert uit methanol met een smeltpunt van 90-92°C.
MR (CDC13) 5 8,88 (bs, 1H), 7,04 (cL, 1Ξ), 6,36 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,27-0,69 (m, 14H), 0,55 (t, 3H).
35 IR (EBr) : 3390, 1685, 1620, 1500, 1270 cm”1
Massaspectrum (80eT) m/e : 368 (M+), 124 (base) W (ethanol X ( log^ ) : 249 (4,00), 330 (4,12)
IUcuS
800 2 5 01 14
Yoorbeeld XI
± Pandoline en epi-pandoline a) 4-ethyl-5-hvdroxy'Dentaanzuurlaeton (Ί 7)
Men koelt 15»3 g (97 mmol) aldehyde .ester (16) tot 0°C in 5 125 ml watervrije methanol en men voegt 1,84 g (48 mmol) natrium- hoorhydride toe in een hoeveelheid om de reactie te laten verlopen beneden 20°C. Men roert de oplossing gedurende 30 minuten nadat de toevoeging voltooid is, waarna men in water giet. Men extraheert de water bevattende oplossing met 3 x 75 ml diethylether.
10 Men wast de samengevoegde extracten met een verzadigde zoutoplossing, droogt met magnesiumsulfaat en concentreert onder verminderde druk. Men neemt de olie in 200 ml benzeen op en men voegt 1 g b-tolueensulfonzuur toe. Men kookt de oplossing gedurende 15 uren onder een verminderde druk onder toepassing van een 3)ean-Stark val, 15 die met watervrij calciumchloride gevuld is. Ma koeling wast men het reactiemengsel met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat, droogt met magnesiumsulfaat en verdampt het oplosmiddel. Destillatie van het onzuivere produkt geeft het lacton (12), dat bij 70-75°C (1/30 kPa) kookt. (7,2 g, 58 %).
20 IR (net) : 2968, 1730, 1180, 1056 cnf1 MR (CDClj) 5 0,98 (3H, t), 1,2-2,2 (5Ξ, m), 2,58 (2H, m), 4,0 (11, d de d), 4,35 (1H, m).
b) methyl -4-(fenylselenvlmethvlhexanoaat (18)
Men lost 3,65 g (11,7 mmol) difenyldiselenide op in 15 ml 25 pas gedestilleerde dimethylformamide en men voegt voorzichtig 0,89 g (23 mmol) natriumboorhydride opgelost in 10 ml dimethylformamide toe (krachtige waterstofontwikkeling) onder uitsluiting van zuurstof. Daarna voegt men 3 g (23 mmol) van het lacton (12) toe en men verhit de oplossing gedurende 8 uren tot 120°C. Ma afkoeling zuurt 30 men de oplossing aan met 3 % HCl en men extraheert met 4 x 50 ml diethylether. Men wast de ether bevattende oplossing met water, droogt met magne siumsulf aat en concentreert. Men verestert het onzuivere carbonzuur door roeren gedurende 15 uren bij koken onder terugvloeikoeling in 20 ml watervrije methanol met 2,5 g (23 mmol) 35 trimethylorthoformiaat en 100 mg p-tolueensulfonzuur. De verwijdering van de methanol onder een verminderde druk, gevolgd door kolom-chromatografie van het residu over silicagel, de elutie met hexaan totdat de gele band van het diselenide verwijderd wordt en vervolgens met ether, geeft het zuivere selenide (3,8 g , 55 %)· 40 in andere voorbeelden varieerde het rendement van 25 % tot 55 %· 800 2 5 01 15
Zie voorbeeld ITT b' voor de spectrale gegevens.
* a*) methyl 4-(methaansulfonyloxymethyl)hexanoaat (19)
Men lost 6 g (38 mmol) van het aldehyde (16) op in 60 ml methanol en men koelt tot 0°C. Men voegt langzaam 0,75 ë (20 mmol) 5 natriumboorhydride toe, waarbij de reactietemperatuur beneden 10°C werd gehouden. Men roert de oplossing nog eens 15 minuten, waarna men de oplossing in dichloormethaan opneemt en met water en een verzadigde zoutoplossing wast en met magnesiumsulfaat droogt. Be verwijdering van het oplosmiddel onder een verminderde druk bij 10 30°C geeft de onzuivere alcohol, die van het aldehyde (16) is af geleid, die men oplost in 60 ml dichloormethaan met 5>2 g (51 mmol) triethylamine en tot 0°C koelt. Men voegt druppelsgewijze 5»5 ë (48 mmol) methaansulfonychloride toe, waarna men 30 minuten roert. Vervolgens voegt men opnieuw 40 ml dichloormethaan toe en men wast 15 de oplossing met 3-Ρϊθοβηΐ3 zoutzuur,een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en men droogt met magnesiumsulfaat. De verwijdering van het oplosmiddel, gevolgd door een destillatie bij 145-150°C (0,04 kPa) geeft het gewenste zuivere mesy-laat (19) (7,6 g, 81 %).
20 IE (net) .· 2965, 1734* 1350, 1175 om"1 ΕΜΕ (CDC15) S : 1,0 (3Ξ, t), 1,3-1,9 (5Ξ, m), 2,45 (2H, t), 3,1 (3Ξ, s), 3,8 (3Ξ, s), 4,3 (2H, d). b’) methyl 4-(fenvlselenvlmethyl)hexanoaat (Ί8)
Men lost 2,8 g (8,9 mmol) difenyldiselenide op in watervrij 25 dimethylformamide. Men voegt voorzichtig 690 mg (18 mmol) natrium- boorhydride toe (krachtige waterstofontwikkeling) en de oplossing verkleurt van oranje tot een vrijwel totale afwezigheid van kleur wanneer de reductie zijn eindpunt bereikt. Men spoelt de oplossing met stikstof en men voegt 2,1 g (8,5 mmol) mesylaat (19) toe. Men 30 roert het reactiemengsel 24 uren bij omgevingstemperatuur, vervolgens drie uren bij 45°C en men giet vervolgens in 150 ml water.
Men verkrijgt het produkt door extractie van de water bevattende oplossing met 4 x 75 ml^lfMeif’wast het pentaanextract met water, droogt met magnesiumsulfaat en men concentreert tot een gele olie.
35 De kolomchromatografie over silicagel, de elutie met hexaan tot verdwijning van de gele band van het diselenide gevolgd door elutie met diethylether geeft het zuivere eelenide (18) (2,2 g, 90 %).
IE (net) : 3060, 2960, 1735, 1578 cm"1 MR (CDClj) $ : 0,85 (3Ξ, t), 1,2-1,9 (5Ξ, m), 2,3 (2ÏÏ, t), 40 2,9 (2H, d), 3,6 (3H, s), 7,15 (3Ξ, m), 7,44 (2H, m).
800 2 5 01 16 c) methyl 4-ethvl-4-pentanoaat (20)
Aan een oplossing van 1,8 g (6,0 mmol) van het selenide (18) in 15 ml dichloormethaan bij -78°C voegt men 1,28 g (6,3 mmol, 85%) m-chloorperbenzoëzuur toe. Men laat de oplossing in 30 minuten op 5 omgevingstemperatuur komen, wast vervolgens met water en verzadigd natriumcarbonaat en droogt met magnesiumsulfaat. Men verwijdert het dichloormethaan onder een verminderde druk en men neemt het selenoxide op in 15 ml koolstoftetrachloride. Men voegt 640 mg (6,3 mmol) triethylamine toe en men kookt de oplossing gedurende 10 2 uren onder stikstof onder terugvloeikoeling. Men neemt het reactie-produkt op in 25 ml dichloormethaan, wast met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, droogt met magnesiumsulfaat en concentreert op een roterende verdamper. Men destilleert het onzuivere alkeenderivaat (20), kookpunt 70-75°C (1/30 kPa), 15 waarbij een niet gekleurde olie verkregen wordt (63Ο mg, 74 %) · IR (net) : 3070, 2960, 1740, 1654, 1160 cm“1 RMR (0101^)5 : 1,0 (3H, t), 2,03 (2H, q), 2,2-2,6 (4H, m), 3,64 (3Ξ, s), 4,7 (2Ξ, d).
d) methyl 4-ethyl-4-oxvranylpentanoaat (21) 20 Bij 0°C voegt men 1,25 mg (6,1 mmol, 85 %) m-perchloorbenzoë- zuur toe aan een geroerde oplossing van het alkeenderivaat (20) (800 mg, 5,6 mmol) in 8 ml dichloormethaan. Men laat de oplossing op omgevingstemperatuur komen en men roert nog gedurende 3 uren. Vervolgens verdunt men de oplossing met dichloormethaan en wast 25 met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, droogt met magnesiumsulfaat en concentreert onder een verminderde druk. Men zuivert het onzuivere produkt door destillatie, kookpunt 43°C (0,04 kPa) (730 mg, 82 %) IR (net) : 2965, 1735, 1165 cm"1 30 mr (CSDCI ) S : 0,95 (3H, t), 1,6 (2H, m), 1,98 (2H, t), 2,4 (2Ξ, t), 2,65 (2H, s), 3,8 (3H, s).
e) 4-ethyl-4-oxyranylpentanal (9d)
Men verkrijgt dit produkt uit (21) door een reductie in dichloormethaan met een 1 molaire oplossing van DIBAL (diisobutyl-35 aluminiumhydride) in hexaan bij -75°C. Be werkwijze is identiek aan die beschreven bij de synthese van (9c) (voorbeeld JVb).
f) Pandoline (if) en epi-20-pandoline (if*)
Men kookt 670 mg (2,8 mmol) van het amine (8a) en 470 mg (3,7 mmol) van het epoxy-aldehyde (9d) onder stikstof in 10 ml 40 methanol gedurende 90 minuten onder terugvloeikoeling. Bunne-laag- 800 2 5 01 17 chromatografie over sxlicagel (dichloormethaan-methanol, 99:1) wijst op twee hoofdprodukten (zichtbaar gemaakt in de vorm van blauwe vlekken door verpoedering met ammoniumceriumsulfaat van 10 % in 85 % fosforzuur). Men verwijdert de methanol onder een 5 verminderde druk en men voert een kolomchromatografische behandeling van het residu uit over sxlicagel onder elutie met dichloor-methaan-methanol (99*1)· Men verkrijgt de beide hoofdbestanddelen. De eerste, het pandoline (if) wordt herkristalliseerd uit acetonitrile (smeltpunt 150-151 °C, 290 mg, 30 %) en het tweede, het 10 epi-20-pandoline (lf') wordt herkristalliseerd uit acetonitrile-water (9:1) (smeltpunt 114—116°C, 205 mg, 21 %). Elk is identiek, behalve voor wat betreft de optische rotatie, met natuurlijke monsters.
Yoor het pandoline (lf) i 15 IH (KBr) : 3500, 3400, 2965, 2800, 1678, 1620 cm“1 BMR (CDCl^S : 0,96 (3H, t), 1,3-1,7 (4H, m), 1,7-2,3 (4H, m), 2.5- 2,8 (3H, m), 2,8-3,1 (4H, m), 3,79 (3H, s), 6,8-7,05 (2Ξ, m), 7,15-7,4 (2H, m), 9,05 (1ÏÏ, breed) UT (MeOH) nm 228, 298, 326; 20 Massaspectrum (m/e) 354 (M+).
Analyse : berekend voor C21^26^2°3 C, 71,16; Ξ, 7,39; M, 7,90 gevonden 70,90; 7,35; 7,78
Yoor het epi-20-pandoline (1f’) : 25 IS (KBr) t 3450 (breed), 3400, 2960, 2805, 1682, 1620 cm"1 EMS (CECILS ; 0,96 (3Ξ, t), 1,2-2,2 (8H, m), 2,45 (2H, m), 2.5- 2,95 (3H, m), 3,05 (1H, s), 3,1 (1H, d), 3,78 (3Ξ, s), 6,7-7,0 (2H, m), 7,05-7,3 (2Ξ, m), 8,9 (1Ξ, breed) 30 UT (MeOH) nm 228, 298, 326;
Massaspectrum (m/e) 354 (M+).
son 2 5 01 -18-
Yoorbeeld XII.
14-hydroxyvincadifformine (1c) en 14-hydroxymethyl-e-norvincadif-formlne (1d).
a) methyl-2-ethyl-4-oxyranylpentanoaat» 5 Aan 3>85 g (27 mmol) methyl-2-ethyl-4.5~d.ihydropentanoaat in 25 ml dichloormethaan voegt men bij 0°C 6,5 g (32 mmol, 85%) m-chloorperbenzoezuur toe. Men brengt de oplossing op omgevingstemperatuur en men roert gedurende 12 uren. De gevormde vaste stof wordt gefiltreerd, met dichloormethaan gewassen, terwijl de gecom-10 bineerde oplossingen gewassen worden met een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat en water, met magnesiumsulfaat worden gedroogd en worden geconcentreerd.
De destillatie (100°C, 1/30 kPa) van de onzuivere olie geeft het epoxyde (3,5 g> 81%).
15 IR (net): 2960, 1733, 1192, 1172 cm"1; mm (CDC15)« : 0,90 (3H, t), 1,4-2,0 (4H, m), 2,38-2,68 (2H, m) 2,75 (1H, t), 2,95 (1H, m), 3,74 (3H, s).
b) 2-ethyl-4-oxyranylpentanal (9c).
Men brengt 2,08 g (13,1 mmol) van de epoxyester in 20 ml di-20 chloormethaan onder stikstof en men koelt tot -78°C. Onder krachtig roeren voegt men druppelsgewijs 1,2 equivalent (20% in hexaan) diisobutylaluminiumhydride in 10 minuten toe. Men roert het reac-tiemengsel nogeens 20 minuten, waarna men met 2 ml methanol tot -78° C koelt. Men giet de oplossing in water en men extraheert met dichloar-25 methaan. De aluminiumzouten, die gevormd zijn, worden door zwaarte-krachtfiltratie door glaswol gescheiden en met dichloormethaan gewassen. Men droogt de samengevoegde extracten met magnesiumsulfaat en men concentreert deze onder een verminderde druk. Destillatie (60-65°C, 1/30 kPa) geeft 2-ethyl-4-oxyranylpentanal (9c) (925 mg, 30 55%).
IR (net): 3055, 3023, 2910, 1720, 1450, 1260 cm"1 mm (CDCl^S : 1,0 (3Ξ, t), 1,1-2,1 (4Ξ, m), 2,3-2,6 (2H, m), 2,85 (1Ξ, t), 3,05 (1H, m), 9,85 (1H, d).
c) 14-hydroxyvincadifformine (lp) en isomeer (ld).
35 Men kookt 500 mg (2,1 mmol) van het amine (8a) en 0,5 g (3,9 mmol) van het ei>oxy-aldehyde (9c) onder stikstof in 10 ml methanol gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling. Men verwijdert de methanol onder verminderde druk. De verbinding (ld) kristalliseert na bewaren gedurende één nacht. Men herkristalliseert uit 503 mg acetonitrile 40 (68%, smeltpunt 153—154°C ). Eet residu wordt gezuiverd door prepa- 800 2 5 01 -19- ratieve dunne laagchromatografie (silicagel, 3% methanol in dichloor-methaan, Rf 0,6 voor (1c) en 0,15 voor (1d), waarbij een tweede bestanddeel (1c) verkregen wordt in de vorm van een amorfe vaste stof (105 mg, 1496) -5 voor (ld): IR (KBr): 3260, 2950, 1682, 1605 cm"1 UV (MeOH) nm 226, 298, 328; SM (m/e) 354 (M+) voor (1c): IR (film): 3360 (breed), 2950, 2790, 1640, 1600 cm-1 10 UV (MeOH) nm 228, 298, 328; SM (m/e) 354 (M+).
Voorbeeld XIII.
+ Pseudo-vincadifformine (1e) en epi-14-pseudovincadifformine (1e') a) 4-ethyl-5-hydroxypentaanzuurlacton.
15,3 g (97 mmol) methyl-4-formylhexanolaat in 125 ml watervrije 5 methanol worden tot 0 0 gekoeld en men voegt 1,84 g (48 mmol) natrium-boorhydride toe in een hoeveelheid, waarbij de reactie beneden 20°C verloopt. Men roert de oplossing gedurende 30 minuten nadat de toevoeging is beëindigd, waarna men in water giet. Men extraheert de water bevattende oplossing/f^x 75 ml diethylether. Men wast de samen-20 gevoegde extracten met verzadigde zoutoplossing, droogt met magne-siumsulfaat en concentreert onder een verminderde druk. Men neemt de olie op in 200 ml benzeen en men voegt 1 g p-tolueensulfonzuur toe.
Men kookt de oplossing gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling onder toepassing van Dean-Stark-val, die met waterrijk calciumchlo-25 ride is gevuld. Na koeling wast men het reactiemengsel met verzadigd natriumwaterstofcarbonaat, droogt met magnesiumsulfaat en verdampt het oplosmiddel. De destillatie van het onzuivere produkt geeft het 4-ethyl-5-hydroxypentaanzuurlacton, kookpunt 70-75°0 (1/30 kPa ) (7,2 g, 58%).
50 IR (net): 2968, 1730, 1180, 1056 cm"1.
ROT (CDCl^)^: 0,98 (3Ξ, t) 1,2-2,2 (5H,m), 2,58 (2H, m), 4,0 (1H, d van d), 4,35 (1Ξ, m).
b) Methyl-4-(broommethyl)-hexanoaat.
Men laat watervrij water stofbromidegas gedurende 30 minuten bij 35 60°C door 3 g (23 mmol) 4-ethyl-5-hydroxypentaanzuurlacton borrelen.
Men laat de oplossing koelen en men voegt 15 ml methanol met 2,5 g (23 mmol) trimethylorthoformiaat toe. Men roert de oplossing gedurende 8 uren, waarna men concentreert en destilleert/ fb- 75°C (0A3 kPa) voor de bereiding van de gewenste broomester (4,3 g , 83%).
40 IR (net): 2955, 1733, 1170 cm"1 -20- MR (CDC13)<S : 0,98 (JH, t), 1,3 - 2,0 (5H, m), 2,45 (2H, t), 3,6 (2ÏÏ, d), 3,82 (3H, s).
c) 4-(broommethyl)hexanal (9¾).
Men lost 1,9 g (8,5 mmol) van de hiervoor vermelde broomester 5 op in 20 ml watervrije dichloormethaan en men koelt onder krachtig roeren tot -J8°C. Men voegt druppelsgewijze 10,2 ml (1 mol in hexaan) diisobutylaluminiumhydride toe met tussenruimten vsn 10 minuten. Men roert de oplossing nogeens 20 minuten bij -78°C, waarna men koelt door toevoeging van 2 ml methanol. Men giet de oplosing in 3-p^ocents 10 HC1, extraheert met 3 x 50 ml dichloormethaan en droogt met magne-siumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel geeft een doorzichtige olie, die door destillatie gezuiverd wordt, kookpunt 78% (0,05 kPa) (l,38g, 84%).
d) Pseudo-vincadifformine (1e) (l4-ethyl-18,19-dinorvincadifformine) 15 en epi-H-nseudovinoadifformine (1e*).
Men lost 1,0 g (4,1 mmol) van het azepino-indool (8a) op in 30 ml methanol bij omgevingstemperatuur en men voegt 1,0 g (5,3 mmol) van het broomaldehyde (9b) toe,Men roert de oplossing gedurende 4 uren, op welk moment men 1 ml (overmaat) triethylamine toevoegt en 20 men verwarmt de oplossing tot 40°C gedurende 16 uren onder roeren.
Men verwijdert de methanol onder een verminderde druk en men neemt het residu op in 75 ml dichloormethaan, wast met een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat in water, droogt met magnesium-sulfaat en concentreert. HPLC (onder toepassing van een handels-25 microporacilkolom van 25 cm met een debiet van 0,9 ml/minuut), onder elutie met chloroform, laat twee verbindingen zien ( 1e) (retentie-tijd: 10,3 min) en (le‘) (retentietijd: 8,5 min) met een verhouding van 4:1, die overeenkomt met twee verbindingen (verhouding 4*0 in een monster van natuurlijk pseudovincadifformine. Chromatografie in 30 een kolom met een matige druk (120 cm x 3,2 cm, over silicagel, elutie met dichloormethaan) maakt het mogelijk het hoofdisomeer te isoleren in de vorm van een homogeen produkt (door HPLC), dat men laat kristalliseren door samenwrijven met methanol/water. Men herkris-talliseert het produkt uit methanol/water (95:5), smeltpunt 118-119°C 35 (170 mg, 12%). Verrijking van het resterende epimerenmengsel (460 mg, 34%) door selectieve kristallisatie geeft een mengsel, dat een verhouding van 1:1 niet overschrijdt.
Voor (1e): IR (KBr): 3365, 2955, 2773, 1666, 1605, 740 cm"1 40 HMR (CDCl^) o : 0,95 (3H, t), 1,1-1,6 (4H, m), 1,6-2,15 (4H, m), 800 2 5 01 -21- 2,15-2,65 (3H, m), 2,65-2,95 (4H, m), 3,68 (3Ξ, s), 6,5-6,7 (2H, m), 6,8^7,2 (2Ξ, m), 8,7 (1H, breed) UV (methanol) nm 228, 298, 328.
5 Yoor een mengsel van (1e) en (ie1) (ongeveer 1:1) toont het MR spectrum een verschuiving van absorberende vermogens, wijzend op meer protonen in het gebied van δ 1,6 - 2,5 en minder in het gebied van & 1,1-1,6.
Voorbeeld XIV.
10 + 15-chloor-, 15-broom-ai 15-methoxyvincadifformine.
Uitgaande van de gehydrogeneerde azepino-indolen (8c), (8d), (8f) respectievelijk verkregen uit (7c), (7d) en (7f), volgens een werkwijze soortgelijk aan die voor (8a), worden deze verbindingen bereid volgens de werkwijze zoals gegeven voor het vincadifformine 15 (1a). De chloor- en broomverbindingen worden gezuiverd door prepara-tieve dunne laagchromatografie over silicagel van Merck en ontwikkeld met 2% methanol in dichloormethaan. Het broomvincadifformine (ih), Rf 0,60, wordt gemakkelijk gescheiden van de ondergeschikte verbinding vincadifformine (1a), Rf 0,48, gevormd uit het verontrei-20 nigende indoloazepine (8a). De chloorverbinding, (ig) (rendement 70%) kristalliseert uit methanol, smeltpunt 131-132°C.
MR (CC14) 8,98 (br s, 1H), 7,02 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 1E), 3,72 (s, 3 H), 3,20-0,80 (br m, 15 H), 0,64 (+, 3H); IR (CHClJ )·. 3370, 2930, 2770, 1665, 1600, 1465, 1290, j ΖΠα/Χ 25 1260, 1150 cm ; UY (MeOH)λmny (log£ ) 225 (s, 4,11), 311 (4,20), 338 (4,17); MS ( 80 eV) m/e (rel %) 372 (45), 125 (15), 124 (100).
De broomverbinding (ih) (rendement 45%) is bestand tegen de kristallisatie.
30 MR (CCl^) ί : 8,94 (br s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 Ξ), 3,20-0,76 (br m, 15 H), 0,60 ( t, 3 H); IR (CHCl,): 336Ο, 293Ο, 2775, 1665, 2600, 1460, 1290, 1260, 1150 ^ -1 cm ; 35 UY (MeOH) λ (log £ ) 225 (sh, 4,ll), 310 (4,19, 331 (4,17); MS (80 eV) m/e (rel.%) 418 (12), 416 (12), 125(39), 124(100).
De verbinding vormt een picraat, dat kristalliseert uit ethanol van 95%, smeltpunt 203-204°C.
De methoxylverbinding (li)(rendement 60%) is amorf.
40 MR (CDCl^)^i 8,75 (hr s, 1Ξ), 6,77 (hr s, 1 H), 6,62 ( m, 2H), 800 25 01 -22- 3,73 (s, 3 Η), 3,71 (s, 3 Η), 3,38-0,80 (m, 15H), 0,58 ( t, 3 H); IE (CHC1,))\ : 3380, 2925, 2760, 1660, 1210, 1140 cm"1; W/\ T ( log£) 228 (eh, 4,10) 313 (4,23), 331 (4,14).
del jC
5 MS ( 80 eV) m/e: 368 (M+), 124 (base).
Een picraat herkristalliseerd uit ethanol van 95% heeft een smeltpunt van 152-153°C.
(conclusies) 800 2 5 01

Claims (15)

1. Verbinding met formule 15, waarin en Rg waterstofatomen of hydroxy-, acyloxy-, carbamaat-, alkoxy-, alkyl- of halogeengroe-pen of een combinatie van deze substituenten, R^ waterstof of een 5 alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, R waterstof of een benzylgroep, een van de groepen Ry en Rg waterstof of een carbalkoxygroep, waarvan het alkoxydeel 1-7 koolstofatomen bevat, met uitzondering van de verbindingen waarin R^, Rg en R^ waterstof voorstellen, een van de groepen Ry of Rg een waterstofatoom en de andere een carbo-10 methoxygroep voorstellen.
2. Methyl-8-meth oxy-1.2.3*4*5*6-hexahydroazepino [4*5~b] Indool 5-carboxylaat.
3. Methyl-9-methoxy-1.2.3*4*5*6-hexahydroazepino [4.5-¾] indool 5-carboxylaat. 15
4· Methyl-9-chloor-1.2.3*4*5•6-hexahydroazepino [4*5-¾] in dool 5-carboxylaat·
5* Methyl-9-broom-1,2.3*4*5*6-hexahydroazepino [4.5-¾] in-dool-5-carboxylaat.
6. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 15, 20 waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men a) een tetrahydro-β-carboline met formule 2 omzet met benzoyl-chloride ter bereiding van een verbinding met formule 3, waarin 0 een fenylgroep voorstelt, 25 b) de verbinding met formule 3 reduceert met een reductiemiddel, ter bereiding van een verbinding met formule 4, c) de verbinding met formule 4 chloreert met tert.butylhypochlori-de of een soortgelijk halogeneringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 5, 30 d) de verbinding met formule 5 omzet met een dialkylmalonaatzout bij koken onder terugvloeiing ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin R^ waterstof voorstelt, die men desgewenst aan het stikstofatoom kan α-alkyleren ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin R^ een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen 35 voorstelt, e) partieel de verbinding met formule 6 decarbalkoxyleert ter bereiding van een ver binding met formule 7, waarin R^ waterstof of een alylgroep met 1-7 koolstofatomen voorstelt, f) de verbinding met formule 7 hydrogeneert tot een verbinding met 40 formule 8, d.w.z. een verbinding met de genoemde algemene formule, 800 2 5 01 -24- waarin R^, Rg en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R een waterstofatoom, een van de groepen Ry en Rg een waterstofatoom en de andere een carbalkoxygroep voorstellen.
7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 15, 5 waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men a) een tetrahydro-3-carboline met formule 2 omzet met benzoylchlo-ride ter bereiding van een verbinding met formule 3, waarin 0 een fenylgroep voorstelt, 10 b) de verbinding met formule 3 reduceert met een reductiemiddel ter bereiding van een verbinding met formule 4, c) de verbinding met formule 4 chloreert met tert.butylhypochlo-riet of een soortgelijk halogeneringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 5, 15 d) de verbinding met formule 5 omzet met een dialkylmalonaatzout bij koken onder terugvloeiing ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin R,. waterstof voorstelt, welke verbinding men desgewenst aan het stikstofatoom kan α-alkyleren ter bereiding van een verbinding met formuleé, waarin R,- een alkylgroep met 1-7 kool-20 stofatomen voorstelt, e) de verbinding met formule 6 hydrogeneert tot een verbinding met formule 10* waarin R,. een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen voorstelt, f) de verbinding met formule 10 partieel decarbalkoxyleert ter be-25 reiding van een verbinding met formule 8.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat men als reductiemiddel bij trap b) lithiumaluminium-hydride toepast.
9. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het ken-30 merk, dat men de hydrogenering bij trap f) uitvoert bij aanwezigheid van een palladiumkatalysator.
10. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7,met het kenmerk, dat men als dialkylmalonaat-zout bij trap d) tert.butyl-methyltballi-nminaJ-onaat toepast.
11. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de decarbalkoxylering bij trap e) uitvoert door behandeling onder toepassing van een reagens zoals watervrij trifluorazijnzuur, watervrij trifluorazijnzuur of mengsels ervan.
12. Werkwijze volgens co.nclusie 6 of 7, met het ken-40 merk, dat men als dialkylmalonaatzout bij trap d) dimethylifoal- 800 2 5 01 -25- liummalonaat gebruikt.
13. Werkwijze volgens conclusie 6,met Het kenmerk, dat men de decarbalkoxylering bij trap e) uitvoert met lithiumchlo-ride in dimethylformamide. 5
14· Werkwijze volgens conclusie 7>met het kenmerk, dat men de decarbalkoxylering bij trap f) uitvoert door behandeling met een reagens zoals watervrij trifluorazijnzuur, watervrij trifluor-azijnzuuranhydride of mengsels daarvan.
15. Werkwijze volgens conclusie 7» met het kenmerk, 10 dat men de decarbalkoxylering bij trap f) uitvoert met lithiumchlo-ride in dimethylformamide. 800 2 5 01
NL8002501A 1979-04-30 1980-04-29 Nieuwe 1.2.3.4.5.6-hexahydroazepino-4.5-bindool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan. NL8002501A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/034,792 US4283536A (en) 1977-12-29 1979-04-30 Preparation of vincadifformine and related derivatives
US3479279 1979-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8002501A true NL8002501A (nl) 1980-11-03

Family

ID=21878632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8002501A NL8002501A (nl) 1979-04-30 1980-04-29 Nieuwe 1.2.3.4.5.6-hexahydroazepino-4.5-bindool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4283536A (nl)
IT (2) IT8009418A1 (nl)
NL (1) NL8002501A (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2524125A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Oscient Pharmaceuticals Antibiotic tetrahydro-.beta.-carboline derivatives
EP2225250A2 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Bicyclic ppat inhibitors as antibacterial agents
US20130178618A1 (en) 2012-01-10 2013-07-11 William Allen Boulanger Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same
US12116372B1 (en) 2023-12-14 2024-10-15 William Allen Boulanger Process for preparing methyl 3-bromo-2-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)propanoate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3525750A (en) * 1966-05-31 1970-08-25 Geigy Chem Corp 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
US4220774A (en) * 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process

Also Published As

Publication number Publication date
IT8009418A1 (it) 1981-10-30
IT1153806B (it) 1987-01-21
IT8009418A0 (it) 1980-04-30
US4283536A (en) 1981-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bowman et al. Bu 3 SnH mediated oxidative radical cyclisations: synthesis of 6 H-benzo [c] chromen-6-ones
KR20130045249A (ko) 케토벤조푸란 유도체, 그의 합성 방법, 및 중간체
Kuehne et al. Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 13. Total syntheses of racemic aspidofractine, pleiocarpine, pleiocarpinine, kopsinine, N-methylkopsanone, and kopsanone
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Kuehne et al. Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 5. Studies syntheses of. psi.-vincadifformine, 20-epi-. psi.-vincadifformine, pandoline, 20-epipandoline, and the C-16 epimeric (carbomethoxy) velbanamines
Tanino et al. Total syntheses of (−)-vallesamidine and related Aspidosperma and Hunteria type indole alkaloids from the common intermediate
Kuehne et al. Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine
Brimble et al. Synthesis of the cis-3a, 8b-dihydrofuro [3, 2-b] benzofuran-2 (3 H)-one ring system via a furofuran annulation to activated benzoquinones
Wynberg et al. Synthesis of an asymmetric heterotriptycene
NL8002501A (nl) Nieuwe 1.2.3.4.5.6-hexahydroazepino-4.5-bindool derivaten, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan.
Pham et al. Asymmetric synthesis of myrioxazines A and B, novel alkaloids of Myrioneuron nutans
EP0334695A1 (fr) Procédé de préparation de dérivés d&#39;isoquinoléine
Barr et al. Quinolinone cycloaddition as a potential synthetic route to dimeric quinoline alkaloids
Gupta et al. General approach to the synthesis of polyquinenes. VIII. Synthesis of triquinacene, 1, 10-dimethyltriquinacene, and 1, 10-cyclohexanotriquinacene
PT97286B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do 3-aminocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem
Pataki et al. Carcinogenic metabolites of 5-methylchrysene
Biechy et al. Application of an amidyl radical cascade to the total synthesis of (±)-fortucine leading to the structural revision of kirkine
Jeffs et al. Sceletium alkaloids. Part 12. Synthesis of (.+-.)-mesembranol and (.+-.)-O-methyljoubertiamine. Aza-ring expansion of cis-bicyclo [4.2. 0] octanones
US4267330A (en) Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
Grieser et al. Synthesis and properties of kinetically stabilized cyclohepta [def] fluorene derivatives
Tewierik et al. Total synthesis of enantiopure 1, 3-dimethylpyranonaphthoquinones including ventiloquinones E, G, L and eleutherin
Shenvi et al. Convenient synthesis of 3-methyl-2, 3, 4, 4a. alpha., 5, 6, 7, 7a. alpha.-octahydro-1H-benzofuro [3, 2-e] isoquinoline
Jansen et al. The stereoselective synthesis of (±)-9βH-pimara-7, 19-diene
KR20050044329A (ko) 트랜스-융합된3,3ａ,8,12ｂ-테트라히드로-2Ｈ-디벤조[3,4:6,7]시클로헵타[1,2-ｂ]푸란 유도체의 제조
GB2029828A (en) Vincadifformine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: OMNICHEM SOCIETE ANONYME

BB A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed