NL7906197A

NL7906197A - SALTS OF 2,3-DICHLORO-4- (4-HYDROXYBENZOYL) PHENOXYAIC ACID.

Info

Publication number: NL7906197A
Application number: NL7906197A
Authority: NL
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1978-08-14
Filing date: 1979-08-14
Publication date: 1980-02-18
Also published as: FR2433339A1; BE878211A; GB2028320B; AU4949179A; SE7906717L; ZA793907B; PH14655A; GB2028320A; JPS5527187A; GR69707B; FR2433339B1; DE2932802A1; CA1144178A

Description

*> vo 8255*> Reg 8255

Abbott Laboratories Uorth Chicago, Illinois Verenigde Staten van .AmerikaAbbott Laboratories Uorth Chicago, Illinois United States of America

Zouten van 2,3-dichloor-4- (4-hydroxybenzoyl )f enoxyazijnzuur.Salts of 2,3-dichloro-4- (4-hydroxybenzoyl) phenoxyacetic acid.

4-arqyl gesubstitueerde fenoxyazijnzuur als beschreven in .Amerikaans octrooischrift 4.058.559 zijn goede diuretica, saluretica en uricosurica gebleken. Het 2,3-dichloor-4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy-azijnzuur met de foimule 1, een van deze verbindingen en een effectief 5 middel tegen te hoge bloeddruk, is echter slechts matig in water op losbaar. Het is gewenst dat dit soort verbindingen goede oploseigenschappen hebben, cm ze beter in mens en dier te verdelen.4-aryl substituted phenoxyacetic acid as described in U.S. Pat. No. 4,058,559 has been found to be good diuretics, saluretics and uricosurics. However, the 2,3-dichloro-4- (4-hydroxybenzoyl) phenoxyacetic acid with the formula 1, one of these compounds and an effective antihypertensive agent, is only sparingly soluble in water. It is desirable that these types of compounds have good dissolution properties in order to distribute them better in humans and animals.

De uitvinding betreft nu zouten van. dit 2,3-dichloor -4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxyazijnzuur met de formule 2, waarin R natrium, 10 kalium, calcium of ammonium voorstelt.The invention now relates to salts of. this 2,3-dichloro -4- (4-hydroxybenzoyl) phenoxyacetic acid of the formula II, wherein R represents sodium, potassium, calcium or ammonium.

Deze verbindingen zijn goede diuretica en uricosurica. Ze zijn goed in water oplosbaar en lossen aanmerkelijk sneller op dan de ver- . binding I onder dezelfde voorwaarden. Deze gunstige oploseigenschappen verhogen de plasmaspiegels van verbinding I.These compounds are good diuretics and uricosurics. They are easily soluble in water and dissolve considerably faster than the var. binding I under the same conditions. These beneficial dissolution properties increase the plasma levels of compound I.

15 De uitvinding wordt nader toegelicht door de tekening, waarbij fig. 1 een grafiek is, waarbij de plasmaspiegel is uitgezet tegen de tijd verlopen sinds de toediening van het geneesmiddel.The invention is further elucidated by the drawing, in which Figure 1 is a graph plotting the plasma level against the time since the administration of the drug.

Deze studie werd uitgevoerd, cm het effect van de oploseigenschappen van de zouten van verbinding I (zuur) na te gaan, door ver-20 gelijking van de bereikbare plasmaspiegels van verbinding I bij apen na een enkele orale toediening van verbinding I of zijn kaliumzout (verbinding II). Deze studie werd als volgt uitgevoerd.This study was conducted to investigate the effect of the dissolution properties of the salts of compound I (acid) by comparing the attainable plasma levels of compound I in monkeys after a single oral administration of compound I or its potassium salt ( compound II). This study was performed as follows.

Zes mannelijke en zes vrouwelijke rhesusapen werden gebruikt.Six male and six female rhesus monkeys were used.

Bij het begin van de proef werd elk dier willekeurig in een van twee 25 groepen ondergebracht elk met drie mannelijke en drie vrouwelijke dieren. Bij de eerste behandeling kreeg elk van de apen in een groep . 3 een capsule van 300 mg verbinding I met 30 cm water. Elk van de dieren in de tweede greep werd op dezelfde wijze behandeld en kreeg eenAt the start of the experiment, each animal was randomly assigned to one of two groups, each containing three male and three female animals. At the first treatment, each of the monkeys was in a group. 3 a capsule of 300 mg of compound I with 30 cm of water. Each of the animals in the second hold was treated the same way and given one

OO

capsule met 334 mg van verbinding II met 30 car water. !Ja 14 dagen 79 0 6 1 9 7 m * 2 kregen de apen hun tweede geneesmiddëleribehandeling, waarbij de groepen werden verwisseld. Aan het eind van de proef had elk dier dus steeds elk van de geneesmiddelen een keer toegediend gekregen. Men liét de dieren tenminste 15 uren voor de toediening van het geneesmiddel vasten, 5 maar zij hadden wel vrije toegang tot water gedurende de gehele proef.capsule containing 334 mg of compound II with 30 car water. Yes 14 days 79 0 6 1 9 7 m * 2, the monkeys received their second drug-free treatment, in which the groups were switched. Thus, at the end of the experiment, each animal had always received each of the drugs once. Animals were fasted at least 15 hours before drug administration, but they had free access to water throughout the experiment.

Voedsel kregen zij toegediend 10 uur na de toediening van het geneesmiddel.They were given food 10 hours after the administration of the drug.

Ha 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3, U, 6, 8, 10, 12, 2U, 28, 32 en 1*8 . 3 uren na het toedienen werden telkens 2 cm bloed uit de femorale ader 10 in een gehepariniseerdè injectienaald getrokken en overgebracht in een reageerbuis. De bloedmonsters werden onmiddellijk bij !+°C gecentrifugeerd en de resulterende plasmamonsters overgebracht in schone buizen.Ha 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, U, 6, 8, 10, 12, 2U, 28, 32 and 1 * 8. 3 hours after administration, 2 cm of blood from the femoral vein 10 were drawn each time into a heparinized hypodermic needle and transferred to a test tube. The blood samples were immediately centrifuged at + + C and the resulting plasma samples transferred to clean tubes.

De plasmamonsters werden bij -10°C qpgeslagen tot ze werden geanalyseerd.The plasma samples were stored at -10 ° C until analyzed.

15 De plasmamonsters werden geanalyseerd op hun concentraties aan verbinding I onder toepassing van een hoge-druk vloeistofchromato- grafieprocedure. Deze methode had een laagste gevoeligheidsgrens van 3 3 ca. 0,01 mg/cm wanneer plasmamonsters van 1 cm werden gebruikt.The plasma samples were analyzed for their concentrations of compound I using a high pressure liquid chromatography procedure. This method had a lowest sensitivity limit of 3 about 0.01 mg / cm when 1 cm plasma samples were used.

De behandeli ngs ei jeers zijn opgevoerd in tabel I.The treatment eggs are listed in Table I.

20 Tabel I is een opsomming van plasmaconcentraties van verbinding ITable I lists the plasma concentrations of compound I.

gevonden bij apen na een orale toediening van verbinding I of verbinding. II. De nulwaarden bij 0 uur na toediening zijn theoretische waarden en de verdere nulwaarden in de tabel geven aan dat de plasmamonsters de verbinding II bevatten in concentraties beneden de ge-25 voeligheid van de proef (dus minder dan 0,01 mcg/cm ).found in monkeys after an oral administration of compound I or compound. II. The zero values at 0 hours after administration are theoretical values and the further zero values in the table indicate that the plasma samples contain the compound II in concentrations below the sensitivity of the test (ie less than 0.01 mcg / cm).

Zoals blijkt uit de gegevens van tabel I die grafisch in fig. 1 zijn weergegeven, levert de verbinding II, het kaliumzout verhoogde piekplasmaspiegels en een groter oppervlak onder de kromme. Zoals gemakkelijk kan worden gezien waren de aanvankelijke plasmaspiegels bij 30 behandeling met verbinding II duidelijk hoger.dan bij behandeling met equimolaire doses van verbinding I. Evenzo was het gemiddelde oppervlak onder kromme 18# groter dan bij toepassing van verbinding I.As can be seen from the data of Table I shown graphically in Figure 1, the compound II, the potassium salt, provides increased peak plasma levels and a larger area under the curve. As can be easily seen, initial plasma levels were significantly higher when treated with compound II than when treated with equimolar doses of compound I. Similarly, the mean area under curve 18 # was greater than when using compound I.

35 7906197 3 m üiot ^ m üi > t> ö rj35 7906197 3 m üiot ^ m üi> t> ö rj

C0 CQC0 CQ

Jj- ooo oooooooooo ma ... ..........Yy- ooo oooooooooo ma ... ..........

s S ooo oooooooooo os S ooo oooooooooo o

& P, 0 0.0 OO'OOOOOOOO& P, 0 0.0 OO'OOOOOOOO

p pa -:- 'g g qoooohooohoqo o 4 **3 .··.··.·.·.·* .p pa -: - 'g g qoooohooohoqo o 4 ** 3. ··. ··. ·. ·. · *.

pl pl t-ι A Λ. MUH OWUl^ttOOH u ui o σι >^ω·»οαΐΗα»αοα u fo U . , — . — -------pl pl t-ι A Λ. MUH OWUl ^ ttOOH u ui o σι> ^ ω · »οαΐΗα» αοα u fo U. , -. - -------

5 ί OOM V OiOHHISJiOMOM O5 ί UNCLE V OiOHHISJiOMOM O

tje rj, · É · ········· · <Γ£ KJ CD U) O^OK><J«*4©MiOtU 0\tje rj, · É · ········· · <Γ £ KJ CD U) O ^ OK> <J «* 4 © MiOtU 0 \

WUlN» ^GB^CO^K3f^OO<tw ««JWUlN »^ GB ^ CO ^ K3f ^ OO <tw« «J

p. p. ..... .. 1 '........p. p. ..... .. 1 '........

S fl> o Η (o η·ΜΜΜΜ*ΗΙ^(ΟΗ 0¾ ««· ····*···«·S fl> o Η (o η · ΜΜΜΜ * ΗΙ ^ (ΟΗ 0¾ «« · ···· * ··· «·

ω O cn CD*JA\0«tfCD^«eVl Hc O cn CD * YES \ 0 «tfCD ^« eVl H

«3 KJHOCJHU)OMCOWUIN}VI«3 KJHOCJHU) OMCOWUIN} VI

g .-g .-

O (O * M®^N3*fcO\tUO.^M MO (O * M® ^ N3 * fcO \ tUO. ^ M M

··« *···#···· ê··" *···#···· e

£T «4 U KJ ^^JMW^MOKJOO UI£ T «4 U KJ ^^ JMW ^ MOKJOO UI

(JL Λ Λ KJ υ^υΐφΔΑΑίΟΗϋ i_*« * - ^(JL Λ Λ KJ υ ^ υΐφΔΑΑίΟΗϋ i_ * «* - ^

03 otoiuMUiMtoavo^utuM03 otoiuMUiMtoavo ^ utuM

φ »ti ··········' Oφ »ti ·········· 'O

B evoooo®ui<oooo-jw sj o WB evoooo®ui <oooo-jw sj o W

H* 0ktt«<J ^ANJAOsJAOCDft 0 g _ p e §H * 0ktt «<Y ^ ANJAOsJAOCDft 0 g _ p e §

S1 OHtOtOUMNMWUUIUH 2 LÜ^MS1 OHtOtOUMNMWUUIUH 2 LÜ ^ M

, t ···*·**····« *2 TT j-j fc· tr a nj ©voMcacoOfoeo» u R_ χ 3 g, t ··· * · ** ···· «* 2 TT j-j fc · tr a nj © voMcacoOfoeo» u R_ χ 3 g

C“ ©^e-JW-JUJ^J^JOfOOM £T U U UJC “© ^ e-JW-JUJ ^ J ^ JOfOM £ T U U UJ

Φ PM is* ..... . p 3 O >PM is * ...... p 3 O>

O M KJ KJNJH^KJUKJiOUH d· 33 H CQO M KJ KJNJH ^ KJUKJiOUH d33 H CQ

·«· ··.···«···· f-u fcrj htf· «· ··. ···« ···· f-u fcrj htf

UJOet®f00090MQ^U1«U φ «d a HUJOet®f00090MQ ^ U1 «U φ« d a H

ο; A UHsJAUVUICONJ^ 04 CDHt^ - S Η· 4, S3 Q (-3 ©HK>MHOüJMK>KJWJ*M S ^ ····«···*«··· ^ ö * —-4 rn /n W M *» A(OOOCBAeDU^I>l O .. P . , ?3ο; A UHsJAUVUICONJ ^ 04 CDHt ^ - S Η · 4, S3 Q (-3 © HK> MHOüJMK> KJWJ * MS ^ ···· «··· *« ··· ^ ö * —4 rn / n WM * »A (OOOCBAeDU ^ I> 10 .. P.,? 3

0\ O ^UICOW^KOO UW O Ui 25 H· IH μ> . H0 \ O ^ UICOW ^ KOO UW O Onion 25 HI · μ μ>. H

— > O a <!-> O a <!

^ ^ e H^ ^ e H

OONNHHKJMHMliJOJH μ3 Q <!s! ············ O 03 bëOONNHHKJMHMliJOJH μ3 Q <! S! ············ O 03 bë

KJ g H KJMKJOOOUJMifcO e hri K >d <JKJ g H KJMKJOOOUJMifcO e hri K> d <J

^«UUlCDUlOU1fOOC\e\OUJ Q m Cütë - h § · a omkj uihhmmmhhujm . H M l_i™ ··· ·*··»····· S *0 SH ·^ «UUlCDUlOU1fOOC \ e \ OUJ Q m Cütë - h § · a omkj uihhmmmhhujm. H M l_i ™ ··· · * ·· »····· S * 0 SH ·

W © M **J.fcU>K£>OCDKJK3W® O Hf O ^ HW © M ** J.fcU> K £> OCDKJK3W® O Hf O ^ H

NJ O O Cl^O^HVl^OH'jW ^ 4 ONJ O O Cl ^ O ^ HV1 ^ OH'jW ^ 4 O

. _ O *=i o ©^W^KJUJUIKJKJWKJOM S <* ············· M fjO hd. _ O * = i o © ^ W ^ KJUJUIKJKJWKJOM S <* ············· M fjO hd

UI 0t U VD*JOA\OMO^JUiM KJ WUI 0t U VD * JOA \ OMO ^ JUiM KJ W

w^juowwmvjuiwujokj q 0000000000000w ^ juowwmvjuiwujokj q 0000000000000

···«*«······« S3 H··· «*« ······ «S3 H

01 o kj LnwoujMMco^aaKj ooo oooooooooo01 o kj LnwoujMMco ^ aaKj ooo oooooooooo

• · · «......... KJ• · · «......... KJ

©MM OOOMMOQMtUU O© MM OOMOMMOQMtUU O

Ui Μ M U100e\0\UUlOOU3 000 oooooooooo 1 * · *«<···«···Ui Μ M U100e \ 0 \ UUlOOU3 000 oooooooooo 1 * · * «<···« ···

OMO O OOO^OOOMK) KJOMO O OOO ^ OOOMK) KJ

a ooooMooouio ooo oooooooooo ··· ····«··«·· *a ooooMooouio ooo oooooooooo ··· ···· «··« ·· *

OOO OOOOOOOOOM OOOO OOOOOOOOOM O

H itk u DOOOVOOOOOOH itk u DOOOVOOOOOO

-o o-o o

3· LS3 · LS

HO» ei(.U^UI<kUUIDU T1^HO »egg (.U ^ UI <kUUIDU T1 ^

Wvli loïlivuui^liissli· amw ·*ιθ3θ»υ»ωσνβ\θνοβWvli loïlivuui ^ liissli · amw · * ιθ3θ »υ» ωσνβ \ θνοβ

ΜΜω «JHCOHUlOOikOlH f5pT(DJ «JHCOHUlOOikOlH f5pT (D

ij hj 4 i Qij hj 4 i Q

79061977906197

1 -‘(D1 - "(D

'LL

k <- on a g -Ό o u H <uk <- on a g -Ό o u H <u

MriPi i-l'ivOOr^lO'lffSeiOlP'i-Vf'l (U PI<NO*fO{N««OVOajini-l a Η ϋ {Νι-ΐ'Τ'ρνβΓ^νοΝίΝΗ pi pi r· , g g inotfininr'H'rain u n ' GO ^ - h & I λ ο o ^ ovoocoooooee <nm<nMriPi i-l'ivOOr ^ lO'lffSeiOlP'i-Vf'l (U PI <NO * fO {N «« OVOajini-l a Η ϋ {Νι-ΐ'Τ'ρνβΓ ^ νοΝίΝΗ pi pi, gg inotfininr 'H'rain un' GO ^ - h & I λ ο o ^ ovoocoooooee <nm <n

CD 000C400000Q OOOCD 000C400000Q OOO

«3» . · · . *......* t ooooooooooooo or^cooor-»r*ooin ^ a m m omonoooooo ooo n .«*«...·.· ··· ooooooooooooo f ........ .............«3». · ·. * ...... * t ooooooooooooo or ^ cooor- »r * ooin ^ amm omonoooooo ooo n.« * «... ·. ··· ooooooooooooo f ........ .... .........

f OOtnoOOOtSMO Λ Η Hf OOtnoOOOtSMO Λ Η H

09 ©HHOÖO*—1©H© OHO09 © HHOÖO * —1 © H © OHO

jPS ·······»·* I · · ‘ j ooo ooooooo ooo i .......... —-----------· .......... ...........jPS ······· »· * I · · 'j ooo ooooooo ooo i .......... —----------- · ....... ... ...........

tnr-\ooHH®m*rtn m r* intnr- \ ooHH®m * rtn m r * in

^ ΗΙΠΜΟΗΗΗΟΙΝΗ <NHO^ ΗΙΠΜΟΗΗΗΟΙΝΗ <NHO

; m ·········· ...; m ·········· ...

oooooooooo ooo W<SHtf*inin<N'HHH ^ m o m ΗΡ^ρ^σιιη^οιη^β memoooooooooo ooo W <SHtf * inin <N'HHH ^ m o m ΗΡ ^ ρ ^ σιιη ^ οιη ^ β mem

Vh ·»*»»·*·«· «·· - mmHmfninmoinm hho o ~~ . ......Vh · »*» »· * ·« · «·· - mmHmfninmoinm hho o ~~. ......

Hr*c>fn®\omoooinr*® U o rt«f^v®o>oin(0 (!) H ............Hr * c> fn® \ omoooinr * ® U o rt «f ^ v®o> oin (0 (!) H ............

Qj HHOHHHinOHH HHOQj HHOHHHinOHH HHO

w 5 ,3 ^ρ·^·«β^ροιηβΓ“<ηΗΐη r- 3 co mcoe>oo\inr^mor**m^«3· K jrj ..«..*»*·« ·«·w 5, 3 ^ ρ · ^ · «β ^ ροιηβΓ“ <ηΗΐη r- 3 co mcoe> oo \ inr ^ mor ** m ^ «3 · K yrj ..« .. * »* ·« · «·

£0 5 HHOHHtninHHHm HO£ 0 5 HHOHHtninHHHm HO

w *ri μ Tf ., . ----------- ---- ---------------- -.w * ri μ Tf.,. ----------- ---- ---------------- -.

H i> <D NBIPNIONOPOnl OWNH i> <D NBIPNIONOPOnl OWN

Η ·Η Ο Ό oooF-4i-lcoMa3«!>p«ps| *r n *?Oo · Η Ο Ό oooF-4i-lcoMa3 «!> P« ps | * r n *?

» H HHHmHmmmHHlmHOH HHHmHmmmHHlmHO

rg Ö g * - • " ‘Η H c3^cir~\or-03p.{NCD » a JJj φ p. ' «Ί epOrliaPOHIN PI 05 inrg Ö g * - • "‘ Η H c3 ^ cir ~ \ or-03p. {NCD »a YYy φ p. '« Ί epOrliaPOHIN PI 05 in

‘ri JJ P) ,-1 ORi JJ P), -1O

bo +3 k _ a as d k ρΐιησιίΝΌΓ-ιησιοιο m ,-ι pi j- +3 pi Γ>β*ι-ΐΗοβιην'Ρ>-ι οιο« nrv d - · * ·..........bo +3 k _ a as dk ρΐιησιίΝΌΓ-ιησιοιο m, -ι pi j- +3 pi Γ> β * ι-ΐΗοβιην'Ρ> -ι οιο «nrv d - · * · ......... .

(Π J) ««WMCNPiiapiPinrincso O -5- κ Gjovooooo^mmoom rx m o -irt^or^fncvvor^Hvfl®.(Π J) «« WMCNPiiapiPinrincso O -5- κ Gjovooooo ^ mmoom rx m o -irt ^ or ^ fncvvor ^ Hvfl®.

mHin^^inr^Ho^f omo f**· ooootno®r-®H o\oo in · va in r- m η c\ m · m m h va • o ....... q · ...mHin ^^ inr ^ Ho ^ f omo f ** ooootno®r-®H o \ oo in · va in r- m η c \ m · m m h va • o ....... q · ...

h Η®ιη·Γ»®ιηνοιηΗ^ r* m oh Η®ιη · Γ »®ιηνοιηΗ ^ r * m o

HH

ΗΓ^^ΗΐΛ^ΜιηνΟ'ν OOOΗΓ ^^ ΗΐΛ ^ ΜιηνΟ'ν OOO

η ο h m ® ® ο · r** «q» p- ........ » · ...η ο h m ® ® ο · r ** «q» p- ........ »· ...

e'f’fPPflPWPW va N Oe'f’fPPflPWPW from N O

HH

r~ ΗΟ'βνβ'τοοΓ'ΐηοσι m in r> vo σι σν ο ,-ι vo vo »r · a h m r~ a • ...... N · · ...r ~ ΗΟ'βνβ'τοοΓ'ΐηοσι m in r> vo σι σν ο, -ι vo vo »r · a h m r ~ a • ...... N · · ...

o nrtviniflnpiHP'i m tN o r~ r-l o m p'Ooii-irjiouvvNf-iin « t m pi mp'i-iov'fo · · · t" a σν cn • »»*»·· ο η o · ...o nrtviniflnpiHP'i m tN o r ~ r-l o m p'Ooii-irjiouvvNf-iin «t m pi mp'i-iov'fo · · t" a σν cn • »» * »·· ο η o · ...

O vf^in.Nrtnlrl rl^ IS fl oooooooooo ooo o oooooooooo ooo oooooooooo oooO vf ^ in.Nrtnlrl rl ^ IS fl oooooooooo ooo o oooooooooo ooo ooooooooooo ooo

Qi · of £ <4 o d) O ^Qi or £ <4 o d) O ^

Hm<n^mvom®e\H bOCQCOHm <n ^ mvom®e \ H bOCQCO

' 7906197 5'7906197 5

De oplosbaarheid van verbinding I in water bleek 0,10¼ mg/cm~> "bij 37°C te bedragen, terwijl het kaliumzcut een oplosbaarheid had vanThe solubility of compound I in water was found to be 0.10¼ mg / cm 2 at 37 ° C, while the potassium zcut had a solubility of

OO

10,5 mg/cm , een ca. 100-voudige toename. De verhoogde oplosbaarheid uit zich in een verbeterde beschikbaarheid voor het organisme.10.5 mg / cm, an approx. 100-fold increase. The increased solubility is reflected in an improved availability for the organism.

5 De onderhavige verbindingen kunnen tot diverse farmaceutica worden verwerkt, zoals tabletten, capsules, pillen e.d. voor onmiddellijke of vertraagde afgifte door de actieve verbinding met passende farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen te combineren. Dergelijke farmaceutica kunnen excipiëntia, bindmiddelen, vulmiddelen, smaak-10 middelen.en zoetmiddelen of andere therapeutisch inerte ingrediënten bevatten, nodig voor het bereiden van het gewenste preparaat.The present compounds can be formulated into a variety of pharmaceuticals, such as tablets, capsules, pills, etc., for immediate or sustained release by combining the active compound with appropriate pharmaceutical carriers or diluents. Such pharmaceuticals may contain excipients, binders, fillers, flavors and sweeteners or other therapeutically inert ingredients necessary to prepare the desired composition.

Preparaten voor parenterale toediening omvatten gewoonlijk steriele waterige of niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies.Preparations for parenteral administration usually include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.

De. onderhavige verbindingen kunnen worden bereid uitgaande van 15 2,3-dichloor-k-(k-hydroxybenzoyl)fenoxyazijnzuur dat op zijn beurt kan worden verkregen volgens Amerikaans octrooischrift k.058.559· De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.The. The present compounds can be prepared starting from 2,3-dichloro-k- (k-hydroxybenzoyl) phenoxyacetic acid which in turn can be obtained according to U.S. Patent No. 058,559. The following examples further illustrate the invention.

Voorbeeld I Ammoniums out 20 0,2027 g (0,006 mol) vrij zuur werd in water gesuspendeerd en basisch gemaakt met ammonia tot alles in oplossing was gegaan. Deze oplossing liet men een nacht staan en werd vervolgens behandeld met een basische actieve kool en daarna gefiltreerd. Dit filtraat werd geconcentreerd waarbij een glas ontstond, dat in methanol oplosbaar 25 maar in aceton onoplosbaar was.Example I Ammonium Out 20.2027 g (0.006 mol) of free acid was suspended in water and made basic with ammonia until dissolved. This solution was left overnight and then treated with a basic activated carbon and then filtered. This filtrate was concentrated to give a glass which was soluble in methanol but insoluble in acetone.

Dit glas werd aangewreven met aceton, waarna een vast materiaal werd verkregen, dat op een filter werd opgevangen en met aceton werd gewassen. Het gewicht hiervan bedroeg 0,2009 g en het was in ca.This glass was triturated with acetone to obtain a solid material which was collected on a filter and washed with acetone. The weight of this was 0.2009 g and it was in approx.

OO

2 cnr water oplosbaar, waardoor een ca. 10$ 's oplossing werd ver-30 kregen. De pH hiervan bedroeg 6,2.2 cm3 of water soluble, whereby an approx. $ 10 solution was obtained. The pH of this was 6.2.

Voorbeeld II Kaliumzcut 0,2027 g vrij zuur werd in water geuspendeerd en hieraan 0,0601 g kaliumbicarbonaat toegevoegd. Dit mengsel werd vervolgens opgewarmd, 35 waarbij een oplossing ontstond, die men een nacht liet staan. Deze 7906197 'f 6 oplossing werd "behandeld met een "basisch reagerende actieve kool en gefiltreerd. Dit filtraat werd geconcentreerd tot een glasachtig residu, dat in methanol werd gesuspendeerd tot een vaste stof.Example II Potassium zcut 0.2027 g of free acid was suspended in water and 0.0601 g of potassium bicarbonate was added thereto. This mixture was then warmed to form a solution which was left overnight. This 7906197/6 solution was "treated with" a basic reactive activated carbon and filtered. This filtrate was concentrated to a glassy residue, which was slurried in methanol to a solid.

Dit materiaal werd op een gesinterde glazen trechter opgevangen en 5 met methanol gewassen. Het gewicht ervan "bedroeg 0,12^5 g en het vaste produkt werd in een kolf getracht en hieraan langzaam water •3 toegevoëgd. Ca. 9 cm water was nodig alvorens alles in oplossing was gegaan. Dit "betekent een oploscijfer van ca. l,b%.This material was collected on a sintered glass funnel and washed with methanol. Its weight "was 0.12 ^ 5 g and the solid product was tried in a flask and slowly added with water • 3. Approximately 9 cm of water was required before everything went into solution. This" means a solution of approx. l, b%.

Voorbeeld III 10 Hatriumzout 23,0957 g (0,0683 mol) vrij zuur werd toegevoegd aan een oplossingExample III Hatrium salt 23.0957 g (0.0683 mol) free acid was added to a solution

OO

van 5,7377 g (0,0683 mol) natriumbicarbonaat in ca. 300 cm water.of 5.7377 g (0.0683 mol) of sodium bicarbonate in about 300 cm of water.

Het zuur ging daarbij snel in oplossing en wel reeds bij het begin van de toevoeging van het zuur aan de basische oplossing, later ietsThe acid quickly dissolved, at the beginning of the addition of the acid to the basic solution, then slightly later

OO

15 langzamer. 200 cm water werd toegevoegd en het mengsel uiteindelijk verwarmd op een stoombad. Het zout bleek bij lang staan langzamerhand te gaan neerslaan. Het warme mengsel werd snel gefiltreerd door een . . 3 medium gesinterd glasfilter en verdeeld over twee porties van 250 cm en een nacht gevriesdroogd. Het vaste materiaal in beide kolven werd 3 20 met ca. 500 cm ethylacetaat geroerd en daarna op een filter opge vangen, waarna werd gewassen met vers ethylacetaat en daarna met petroleumether. Het vaste zout werd in een vacuumstoof gedroogd bij 70°C en wel gedurende een nacht. Het gewicht bedroeg toen 2^,6 g. Voorbeeld IV 25 Dinatriumzout 0,3635 g (0,0011 mol) van het volgens voorbeeld III verkregen15 slower. 200 cm of water were added and the mixture was finally heated on a steam bath. The salt slowly started to precipitate when standing for a long time. The warm mixture was quickly filtered through a. . 3 medium sintered glass filter and divided into two 250 cm portions and lyophilized overnight. The solid material in both flasks was stirred with 500 ml of ethyl acetate and then collected on a filter, washed with fresh ethyl acetate and then with petroleum ether. The solid salt was dried in a vacuum oven at 70 ° C overnight. The weight was then 2 ^ 6 g. Example IV Disodium salt 0.3635 g (0.0011 mol) of the product obtained according to example III

OO

natriumzout werd in water gesuspendeerd en ca. 5,9 cmr (0,0011 mol) 0,1868 m natriumhydroxide toegevoegd. Er ontstond een rose gekleurde oplossing die men een nacht liet staan. De pH bedroeg 10,5· 30 Deze oplossing werd behandeld met een basische actieve kool en gefiltreerd. Dit filtraat werd geconcentreerd tot een lichtgeel glas dat goed oplosbaar was in methanol en bij herconcentreren opnieuw een glas opleverde. Dit glas bleek onoplosbaar in isopro-panol.sodium salt was suspended in water and about 5.9 cmr (0.0011 mol) 0.1868 m sodium hydroxide added. A pink colored solution was formed and left overnight. The pH was 10.5 · 30. This solution was treated with a basic activated carbon and filtered. This filtrate was concentrated to a pale yellow glass which was readily soluble in methanol and yielded a new glass upon reconcentration. This glass was found to be insoluble in isopro-panol.

79061977906197

Claims

1. A compound of the formula II of the formula sheet, wherein B is sodium, potassium, calcium or ammonium.

The compound according to claim 1, wherein E is sodium.

The compound of claim 1, wherein B is potassium.

The U according to claim 1, wherein R is calcium.

The compound of claim 1, wherein R is ammonium. T S 0 δ 1 S 7