FR2577437A1

FR2577437A1 - New process for dissolving chemical compounds and aqueous preparations thus obtained

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Publication number: FR2577437A1
Application number: FR8502643A
Authority: FR
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-02-21
Filing date: 1985-02-21
Publication date: 1986-08-22

Abstract

Method of dissolving water-insoluble and weakly acidic chemical compounds. It relates more particularly to a process for dissolving the said organic molecules with the aid of an ethylene glycol polymer of high molecular weight and of an alkaline solution. The solutions thus obtained can be employed as they are, or freeze-dried. In this case the dry pulverulent product can be redissolved in an aqueous medium. These preparations find a use in therapeutics.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SOLUBILISATION DES COMPOSES CHIMIQUES
ET LES PREPARATIONS AQUEUSES AINSI OBTENUES
La présente invention concerne un nouveau procédé permettant la mise en solution de molécules chimiques peu solubles dans 1'eau. NEW PROCESS FOR SOLUBILIZING CHEMICAL COMPOUNDS
AND THE AQUEOUS PREPARATIONS THUS OBTAINED
The present invention relates to a new process for dissolving poorly soluble chemical molecules in water.

Elle concerne particulièrement la mise en solution de molécules chimiques à caractère acide peu prononcé qui forment difficilement des sels, ou dont les sels sont peu solubles dans 1'eau ou encore dont les sels sont facilement dissociés au contact d'un milieu aqueux pour régénérer le produit de départ. It particularly relates to the dissolution of chemical molecules of weak pronounced acid character which hardly form salts, or whose salts are poorly soluble in water or whose salts are easily dissociated in contact with an aqueous medium to regenerate the starting product.

C'est en effet un problème technique difficile à résoudre de mettre en solution dans une phase aqueuse des produits à caractère acide peu prononcé, comme, par exemple, des carboxamides, des sulfamides, des imides, des lactames ou des sulfonylurées. It is indeed a technical problem difficult to solve to dissolve in an aqueous phase products of weakly acidic nature, such as, for example, carboxamides, sulfonamides, imides, lactams or sulfonylureas.

Ces composés ne se dissolvent qu'en milieu très basique de telle sorte que la solution finale a un pH incompatible avec une utilisation thérapeutique et que tout dilution du milieu provoque un phénomène d'hydrolyse amenant la régénération du produit de départ.These compounds dissolve only in very basic medium so that the final solution has a pH incompatible with therapeutic use and that any dilution of the medium causes a phenomenon of hydrolysis bringing about the regeneration of the starting product.

Ce problème a souvent été évoqué pour la réalisation de formes aqueuses buvables ou injectables des sulfamides antibactériens, de sulfonylurées antidiabétiques ou bien encore de benzodiazépines, et peu de solutions satisfaisantes ont été trouvées. This problem has often been mentioned for the production of drinkable or injectable aqueous forms of antibacterial sulfonamides, antidiabetic sulfonylureas or even benzodiazepines, and few satisfactory solutions have been found.

Le problème est encore plus difficile à résoudre pour la mise en solution de substances phénoliques dont le caractère acide (pKa) est encore moins marqué et qui ne se dissolvent en général que dans la soude ou la potasse, c'est-à-dire à des pH de l'ordre de 12 au moins. Dans la pratique, de telles solutions peuvent servir pour des processus d'extraction notamment en papeterie, mais elles ne peuvent trouver un emploi en thérapeutique. The problem is even more difficult to solve for the dissolution of phenolic substances whose acidic character (pKa) is even less marked and which generally dissolve only in soda or potash, i.e. pH of the order of at least 12. In practice, such solutions can be used for extraction processes, particularly in stationery, but they cannot find employment in therapy.

L'objet de la présente invention consiste donc en un procédé nouveau qui permet de solubiliser de telles molécules et de rendre aptes les solutions ainsi formées à un usage thérapeutique, notamment par voie buccale. The object of the present invention therefore consists of a new process which makes it possible to dissolve such molecules and to make the solutions thus formed suitable for therapeutic use, in particular by the oral route.

Le procédé selon l'invention consiste à mettre le produit à caractère acide en suspension dans une solution aqueuse d'un polymère d'éthylène glycol, puis à ajouter une solution diluée d'un hydroxyde de métal alcalin jusqu'à dissolution totale puis à procéder à la lyophilisation de la solution résultante pour obtenir une poudre qui se dissout rapidement dans un volume dé- terminé d'eau. The process according to the invention consists in suspending the acidic product in an aqueous solution of an ethylene glycol polymer, then in adding a dilute solution of an alkali metal hydroxide until complete dissolution and then in proceeding lyophilization of the resulting solution to obtain a powder which dissolves quickly in a determined volume of water.

Ainsi qu'il est expliqué précédemment, le principe actif à dissoudre peut tre un sulfamide comme le p. aminophénylsulfa- mide, le sulfamethoxazole, le sulfadimethoxazole, la sulfapyrimidine, la sulfadiazine, la sulfacytine ou la sulfamerazine. As explained above, the active principle to be dissolved can be a sulfonamide such as p. aminophenylsulfamide, sulfamethoxazole, sulfadimethoxazole, sulfapyrimidine, sulfadiazine, sulfacytine or sulfamerazine.

Le principe actif peut tre une phenylsulfonylurée, comme la glyclazide, le glibenclazide, le glisoxeprid ou le glipizide.The active principle can be a phenylsulfonylurea, such as glyclazide, glibenclazide, glisoxeprid or glipizide.

Le principe actif peut tre une benzodiazépine comme le
Diazepam, le Nor-diazepam, l'Oxazepam, le Temazepam, le Lorazepam, le Clobazam, le Triflubazam, le chlordemethyl diazepam, le bromazepam, la trazodone.The active principle can be a benzodiazepine such as
Diazepam, Nor-diazepam, Oxazepam, Temazepam, Lorazepam, Clobazam, Triflubazam, chlordemethyl diazepam, bromazepam, trazodone.

Le principe actif peut etre une substance phénolique, comme la Benzbromarone, le Xibornol, l'Rexylresorcinol, le Bisthionol, la Gambirtanine ; des flavanones comme l'HespEridine, la Quercetine, l'Eryodictol, l'Homoeryodictol, la Naringine, la Narin- genine ou la Neohesperidine dimethyl chacone ; des flavones comme la Diosmine, laLuteoline, la Fisetine, le Kaempferol, la Lespedine, le Morin, la Morindine ou la Rhoifoline. The active ingredient can be a phenolic substance, such as Benzbromarone, Xibornol, Rexylresorcinol, Bisthionol, Gambirtanine; flavanones such as HespEridine, Quercetine, Eryodictol, Homoeryodictol, Naringin, Naringenine or Neohesperidine dimethyl chacone; flavones such as Diosmine, Luteoline, Fisetine, Kaempferol, Lespedine, Morin, Morindine or Rhoifoline.

Le principe actif peut tre un barbiturique comme l'Amobar- bital, le Nembutal, le Gardenal ou le Nealbarbital. The active ingredient can be a barbiturate such as Amobarbital, Nembutal, Gardenal or Nealbarbital.

D'autres substances actives peuvent évidemment tre utilisées. dans le présent procédé. Other active substances can obviously be used. in the present process.

Dans un mode opératoire préféré du procédé selon l'invention, le polymère de l'Ethylène glycol est un polymère de haut poids moléculaire compris entre 2.000 et 10.000 comme, par exemple, les
Carbowax 2.000,4.000,6.000 ou 8. 000, les Macrogols, les Nyco- lines ou les Pluracols E.In a preferred procedure for the process according to the invention, the polymer of Ethylene glycol is a high molecular weight polymer of between 2,000 and 10,000 such as, for example,
Carbowax 2,000,4,000,6,000 or 8,000, Macrogols, Nyco-lines or Pluracols E.

L'hydroxyde de métal alcalin utilisé est l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. La solution diluée utilisée est une solution dont la concentration molaire varie de 0,5 M à 2,5 M et de préférence une solution M ou une solution 2 M. The alkali metal hydroxide used is sodium, potassium or lithium hydroxide. The diluted solution used is a solution whose molar concentration varies from 0.5 M to 2.5 M and preferably a M solution or a 2 M solution.

L'invention concerne particulièrement les solutions aqueuses stabilisées de flavones ou de flavonosides, obtenues selon une mo dalité particulière du procédé selon l'invention. Selon cette mo dalité, la flavone ou le flavonoside est mis en suspension dans une solution de polyethylène glycol 4. 000 ou 6.000, puis additionné d'une solution de soude ou de potasse M jusqu'à dissolution totale de la flavone ou du flavonoside. La solution obtenue est ensuite lyophilisée selon les techniques usuelles. La poudre ainsi obtenue se redissout aisément et instantanément dans 1'eau. The invention particularly relates to stabilized aqueous solutions of flavones or flavonosides, obtained according to a particular method of the process according to the invention. According to this modality, the flavone or the flavonoside is suspended in a solution of polyethylene glycol 4,000 or 6,000, then added with a solution of soda or potassium hydroxide until the flavone or flavonoside is completely dissolved. The solution obtained is then lyophilized according to the usual techniques. The powder thus obtained is easily and instantly redissolved in water.

On peut en outre incorporer à la préparation lyophilisée des agents diluants, colorants, aromatisants ou édulcorants. It is also possible to incorporate diluent, coloring, flavoring or sweetening agents into the lyophilized preparation.

Il est ainsi possible de réaliser des formes solubles pulvérulentes ou dissoutes de principes actifs aptes à l'utilisation thérapeutique. It is thus possible to produce soluble powdered or dissolved forms of active principles suitable for therapeutic use.

On pourra citer à cet égard des solutions buvables conditionnées en flacons, ou en ampoules. On pourra également utiliser la poudre du flacon lyophilisé que l'on dissout extemporanément dans un volume déterminé d'eau, comme, par exemple, un verre d'eau pour réaliser une solution prte à l'emploi. Mention may be made in this regard of drinkable solutions packaged in bottles or in ampoules. It is also possible to use the powder from the lyophilized bottle which is dissolved extemporaneously in a determined volume of water, such as, for example, a glass of water to make a ready-to-use solution.

La poudre lyophilisée pourra également servir à la préparation de comprimés instantanément solubles ou de granulés solubles.. La poudre lyophilisée pourra aussi tre répartie en sachets étanches. The lyophilized powder can also be used for the preparation of instantly soluble tablets or soluble granules. The lyophilized powder can also be divided into sealed bags.

Parmi les principes actifs utilisables, on citera en particu- lier les molécules flavoniques ou flavanoniques, dont l'utilisation thérapeutique requiert des quantités importantes de principe actif. Among the active principles which can be used, mention may in particular be made of flavonic or flavanonic molecules, the therapeutic use of which requires significant amounts of active principle.

On citera, par exemple, le traitement des poussées aiguës hé morrhoidaires réalisé par administration de 1 à 2 g d'Hespéridine ou de Diosmine. Cette administration peut se réaliser facilement en préparant une composition lyophilisée renfermant de 500 à 750 mg du-dit principe actif. L'administration de 1 à 4 prises quo tidiennes suffit pour apporter une amélioration thérapeutique in déniable. De mme, le traitement des troubles de la circulation veineuse peut se faire en utilisant une préparation lyophilisée renfermant 500 mg de Diosmine que l'on administre dans un verre d'eau de 2 à 4 fois par jour. Mention will be made, for example, of the treatment of acute hemorrhoidal flares carried out by administration of 1 to 2 g of hesperidin or of diosmin. This administration can be easily carried out by preparing a lyophilized composition containing from 500 to 750 mg of said active ingredient. The administration of 1 to 4 daily doses is sufficient to provide an undeniable therapeutic improvement. Likewise, the treatment of disorders of the venous circulation can be done by using a lyophilized preparation containing 500 mg of Diosmin which is administered in a glass of water 2 to 4 times per day.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la a limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

EXEMPLE I
Préparation à base d'Hespéridine
On met 15 g d'Hespéridine en suspension dans 150 ml d'eau contenant déjà 35 g de polyethylène glycol 4.000, puis on ajoute de la soude N jusqu'à dissolution totale du principe actif, soit environ 90 à 100 ml. La solution prend une coloration jaune.EXAMPLE I
Hesperidin preparation
15 g of Hesperidin are suspended in 150 ml of water already containing 35 g of polyethylene glycol 4,000, then sodium hydroxide N is added until the active principle is completely dissolved, ie approximately 90 to 100 ml. The solution turns yellow.

On complète avec de 1'eau distillée à 500 ml et on répartit en flacons de 5 ml. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir un résidu pulvérulent jaunâtre.It is made up to 500 ml with distilled water and distributed in 5 ml bottles. The solution is then lyophilized to obtain a yellowish powdery residue.

0,538 g de poudre lyophilisée correspondent à environ 0,150 g d'Hespéridine. 0.538 g of lyophilized powder corresponds to approximately 0.150 g of Hesperidin.

La poudre lyophilisée se redissout dans un verre d'eau, soit un volume de 50 à 80 ml d'eau. Le pH de la solution obtenue est d'environ 10 et la normalité est de l'ordre de 0,01 N. The lyophilized powder redissolves in a glass of water, ie a volume of 50 to 80 ml of water. The pH of the solution obtained is around 10 and normality is around 0.01 N.

EXEMPLE II
Préparation à base de Sulfamerazine
On met en suspension 26,43 g de Sulfamerazine dans 160ml d'eau renfermant 25 g de polyethyleneglycol 6.000 préalablement dissouts.EXAMPLE II
Preparation based on Sulfamerazine
26.43 g of Sulfamerazine are suspended in 160 ml of water containing 25 g of polyethylene glycol 6,000 previously dissolved.

On ajoute ensuite de la soude N jusqu'à dissolution totale du principe actif, soit environ 115 ml. La solution est alors complétée à 500 ml avec de 1'eau distillée. On répartit la solution en flacons de 5 ml. On lyophilise ensuite la solution pour obtenir un résidu pulvérulent. Soda N is then added until the active ingredient is completely dissolved, that is to say about 115 ml. The solution is then made up to 500 ml with distilled water. The solution is distributed into 5 ml bottles. The solution is then lyophilized to obtain a pulverulent residue.

La poudre lyophilisée se redissout dans 60 ml d'eau. The lyophilized powder redissolves in 60 ml of water.

EXEMPLE III
Préparation à base de Phenobarbital
On met en suspension lut2, 5 g de Phenobarbital dans 250 ml d'eau dans lesquels 40 g de polyethylène glycol 4.000 ont été préala- blement dissouts.EXAMPLE III
Preparation based on Phenobarbital
Lut2.5 g of Phenobarbital is suspended in 250 ml of water in which 40 g of polyethylene glycol 4.000 have previously been dissolved.

On ajoute ensuite de la soude 1,5 N jusqu'à dissolution complète du principe actif, soit environ 60 ml. On complète alors la solution avec de 1'eau distillée à 500 ml et on répartit la solution en flacons de 2 ml que l'on lyophilise. 1.5 N sodium hydroxide is then added until the active principle is completely dissolved, that is to say about 60 ml. The solution is then made up to 500 ml with distilled water and the solution is distributed into 2 ml bottles which are lyophilized.

Le résidu pulvérulent se redissout aisément dans 40 ml d'eau. The pulverulent residue readily redissolves in 40 ml of water.

On obtient ainsi une solution buvable de phénobarbital renfermant 50 mg par prise unitaire.This gives an oral solution of phenobarbital containing 50 mg per unit dose.

EXEMPLE IV
Préparation à base de Nordiazepam
En opérant de la mme façon qu'a 1'exemple III au départ de 1,25 g de Nordiazepam, on obtient une préparation soluble lyo philisée contenant 5 mgde principe actif par flacon. Cette préparation se dissout aisément dans 50 ml d'eau.EXAMPLE IV
Nordiazepam preparation
By operating in the same way as in Example III starting from 1.25 g of Nordiazepam, a soluble lyophilized preparation containing 5 mg of active principle per bottle is obtained. This preparation dissolves easily in 50 ml of water.

EXEMPLE V
Préparation à base de 7-chloro N-demethyl diazepam
En opérant comme à 1'exemple III au départ de 1 g de 7-chlor-
N-demethyl Diazepam, on obtient une préparation soluble lyophilisée contenant 4 mg de principe actif par flacon.EXAMPLE V
Preparation based on 7-chloro N-demethyl diazepam
By operating as in Example III, starting with 1 g of 7-chlor-
N-demethyl Diazepam, a soluble lyophilized preparation is obtained containing 4 mg of active principle per vial.

Cette préparation se redissout aisément dans 50 ml d'eau. This preparation is easily redissolved in 50 ml of water.

EXEMPLE VI
Préparation à base de Diosmine
On met 15 g de Diosmine anhydre en suspension dans 150 ml d'eau distillée dans laquelle on a préalablement dissout 35 g de polyethylène glycol 4.000. On ajoute ensuite sous forte agitation de la soude N jusqu'a complète dissolution du principe actif.EXAMPLE VI
Diosmin preparation
15 g of anhydrous Diosmin are suspended in 150 ml of distilled water in which 35 g of polyethylene glycol 4,000 have previously been dissolved. S N is then added with vigorous stirring until the active principle is completely dissolved.

La solution jaune-brun est complétée 500 ml par de 1'eau distil- lée. On répartit en flacons de 5 ml que l'on lyophilise. La dose de 0,538 g de lyophilisat correspond à 0,150 g de Drosmine.The yellow-brown solution is made up to 500 ml with distilled water. It is divided into 5 ml bottles which are lyophilized. The dose of 0.538 g of lyophilisate corresponds to 0.150 g of Drosmine.

On dissout la poudre lyophilisée dans 50 ml d'eau quel'on aromatise ou édulcore si désiré. The lyophilized powder is dissolved in 50 ml of water which is flavored or sweetened if desired.

EXEMPLE VII
Comprimes solubles a base de Diosmine
On met 15 g de Diosmine anhydre en suspension dans 100 ml d'eau distillée dans laquelle on ajoute au préalable 25 g de polyethy- lène glycol 2000. On additionne cette suspension maintenue sous forte agitation d'une solution 2t de soude jusqu'à complète dissolution. La solution jaune est complétée à 400 ml avec de l'eau distillée. On répartit 5 ml de solution en flacons que l'onlyo- philise. La poudre lyophilisée est récupérée, diluée avec de 1 : a- midon de maïs et un peu dlethylcellulose et comprimée pour faire des comprimés terminés à 600 mg et renfermant 0,175 g-de DiosBinè par comprimé.EXAMPLE VII
Soluble Diosmin Tablets
15 g of anhydrous Diosmin are suspended in 100 ml of distilled water in which 25 g of polyethylene glycol 2000 are added beforehand. This suspension, which is kept under vigorous stirring, is added with a 2t sodium hydroxide solution until complete. dissolution. The yellow solution is made up to 400 ml with distilled water. 5 ml of solution are distributed in bottles which are onlyophilized. The lyophilized powder is recovered, diluted with 1: a- midon of corn and a little ethylcellulose and compressed to make tablets finished at 600 mg and containing 0.175 g-of DiosBinè per tablet.

EXEMPLE VIII
Sachets de sulfamerazine
On opère comme à l'exemple II et on récupère dans 20 flacons
la poudre lyophilisée. On la dilue avec 30 g de sucre glace et 1,50 g d'hydroxypropylmethyl cellulose. Après obtention d'une poudre homogène on granule par addition de la quantité minimale d'eau, on sèche ensuite le granulé en étuve puis on le brise sur un tamis. Après obtention d'une poudre homogène on répartit en sachets étanches la poudre ainsi obtenue à raison de 1,50 g de poudre par sachet. Chaque sachet contient donc 0, 125 g de sulfamerazine sous forme soluble. EXAMPLE VIII
Sulfamerazine sachets
We operate as in Example II and recover in 20 vials
lyophilized powder. It is diluted with 30 g of icing sugar and 1.50 g of hydroxypropylmethyl cellulose. After obtaining a homogeneous powder, it is granulated by adding the minimum quantity of water, the granule is then dried in an oven and then broken on a sieve. After obtaining a homogeneous powder, the powder thus obtained is distributed in sealed sachets at the rate of 1.50 g of powder per sachet. Each sachet therefore contains 0.125 g of sulfamerazine in soluble form.

Claims

1) A process for the solubilization of chemical molecules, characterized in that a weakly pronounced acidic chemical molecule is suspended in an aqueous solution of a high molecular weight ethylene glycol polymer, adds a dilute solution of alkali metal hydroxide until complete dissolution, followed by lyophilization of the solution to obtain a pulverulent composition easily soluble in an aqueous medium.

2) A method according to claim 1 wherein the polymer of ethylene glycol is a polymer of molecular weight between 2,000 and 10,000.

3) A method according to claim 1 wherein the alkali metal hydroxide is sodium, potassium or lithium hydroxide.

4) A process according to claim 1 in which the dilute solution of alkali metal hydroxide is a solution whose concentration varies from 0.5 M to 2.5 M.

5) A process according to claim 1 in which the active principle to be dissolved is a carboxamide, a sulfonamide, an imide, a lactam, a sulfonylurea or a phenolic compound.

6) A method according to claim 1 and claim 5 wherein the active principle belongs to the class of p. aminophenylsulfonamides, benzodiazepines, phenylsulfonylureas, flavanones, flavones or barbiturates.

7 The powdered lyophilized compositions obtained according to the method of one of claims 1 to 6.

8) Application of the compositions according to claim 7 to -the obtaining of active ingredient solutions of weakly acidic nature in an aqueous medium.

9) Application of the compositions according to claim 7 for obtaining, after dilution of the lyophilized powder, by an inert compression excipient, tablets soluble in water.

10) Application of the compositions according to claim 7 for obtaining, after dilution, the lyophilized powder with an inert excipient and a binding agent, for obtaining a water-soluble granule.