NL195008C - Werkwijze voor het vervaardigen van een medische inrichting. - Google Patents

Description

% 1 195008

Werkwijze voor het vervaardigen van een medische inrichting

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van een medische inrichting met een polymeer oppervlak dat een versterkte biocompatibiliteit vertoont, omvattende: 5 het positioneren van het polymeer oppervlak binnen een radiofrequentie plasma ontladingsomgeving; het onderwerpen van het plasmamedium in de omgeving aan een radiofrequentie elektrisch veld teneinde reactieve species in de omgeving te vormen; het behandelen van het aldus gemodificeerde polymere oppervlak met een spacercomponent dat amine* groepen bezit; en 10 het in aanraking brengen van een anti-thrombogeen, fibrinolytisch of thrombolytisch middel met het spacercomponent-behandelde gemodificeerde polymere oppervlak, teneinde een polymeer oppervlak te verschaffen dat anti-thrombogene eigenschappen heeft en behoudt gedurende in vivo gebruik.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit de Europese octrooiaanvrage EP-A 51.354.

In deze publicatie wordt geen melding gemaakt van het behandelen van het inwendige oppervlak van 15 medische inrichtingen. Als plasmamedium past men zuurstofgas toe.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op oppervlakteactivering van polymere oppervlakken, waaronder lumen van buizen van de kwaliteit voor medische toepassingen, door radiofrequentie plasma* behandeling als een trap in het bereiken van immobilisatie van anti-thrombogene middelen of dergelijke op de polymere oppervlakken.

20 Het is bekend dat vele medische inrichtingen oppervlakken dienen te bezitten die van versterkte biocompatibiliteit zijn. Het is ook bekend dat biocompatibiliteitseigenschappen versterkt zijn door anti-thrombogene middelen aan polymere oppervlakken van medische inrichtingen te bevestigen, in het bijzonder die welke bloedcontactoppervlakken zijn die moeten worden geïmplanteerd of anderszins gebruikt tijdens medische procedures. In vele gevallen is het bijzonder ongewenst dat het anti-thrombogene middel 25 weglekt in een natte omgeving zoals medische inrichtingen tegenkomen die bloed of een andere lichaamsvloeistof ontmoeten. Soms zijn deze oppervlakken die biocompatibiliteitsversterking behoeven gedeeltelijk omsloten inwendige oppervlakken zoals lumen van katheters of van andere medische buizen.

Er zijn bepaalde pogingen ondernomen en benaderingen gesuggereerd waarbij een polymeer oppervlak wordt geactiveerd door behandeling met een plasma dat op zijn beurt reageert met heparine of dergelijke 30 ter verschaffing van een polymeer oppervlak dat anti-thrombogene eigenschappen bezit. Daaronder begrepen zijn octrooischriften waarin plasma ontladingsbehandeling met een gasvormige omgeving met een verscheidenheid van gassen opgenomen is, met inbegrip van inerte gassen en organische gassen. Octrooischriften in dit opzicht omvatten Amerikaanse octrooischriften no. 4.613.517, no. 4.656.083 en no. 4.948.628, die melding maken van een verscheidenheid van plasmamedia waaronder die verkregen uit 35 waterstof, helium, ammoniak, stikstof, zuurstof, neon, argon, krypton, xenon, ethenische monomeren en andere koolwaterstoffen, halogeenkoolwaterstoffen, halogeenkoolstoffen en silanen. Verschillende van deze plasmamedia zijn relatief duur en gevaarlijk om te gebruiken in een fabricageomgeving en/of voor het opwarmen ervan als afvalmateriaal. Ook zijn bepaalde plasmamedia geschikter voor behandeling van specifieke substraten.

40 Het is gewenst een oppervlakte-behandelingsprocedure te verschaffen die beschikbaar is voor toepassing in samenhang met het anti-thrombogeen maken van elk aantal oppervlakken van medische inrichtingen, in sommige gevallen omvattende partieel omsloten inwendige oppervlakken. Het is verder gewenst dat elk plasma afzettingsprocedure dat in dit opzicht wordt omvat, de noodzaak tot toepassing van plasmamedia die duur zijn, potentieel gevaarlijk of anderszins moeilijk te hanteren vermijdt. Tegelijkertijd dient elk 45 plasmamedium het anti-thrombogene middel sterk aan het oppervlak dat wordt behandeld te binden, bij voorkeur onder het tevens bewerkstelligen hiervan op een in het bijzonder efficiënte wijze die vlot vatbaar is om op grote schaal te worden toegepast.

Terwijl bepaalde benaderingen gesuggereerd zijn die in het bijzonder ontworpen zijn voor behandeling van inwendige oppervlakken, vereisen deze normaliter specifiek ontworpen apparatuur en/of zijn niet 50 bijzonder bruikbaar voor behandeling van inwendige oppervlakken die zich op relatief grote afstand bevinden van de toegangsopening naar het inwendige oppervlak. Deze situatie zou zich bijvoorbeeld voordoen bij pogingen tot behandeling van lange buizen met kleine diameter zoals die voor katheters inzake angiografie of angioplastie, in het bijzonder wanneer het van belang is dat de gehele lengte van de buizen, waaronder het inwendige oppervlak in het centrumdeel van de buizen, moet worden behandeld.

55 Het is een doel van de uitvinding een werkwijze van de in de aanhef omschreven aard te verschaffen, welke genoemde nadelen niet bezit.

Daartoe wordt de in de aanhef beschreven werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt, doordat het 9 195008 2 plasma-medium ten minste 40 vol.% waterdamp bevat en het polymeer oppervlak van de medische inrichting een inwendig oppervlak en eventueel een uitwendig oppervlak is.

Opgemerkt wordt, dat uit EP-A 348.969 de toepassing van stikstofbevattende gassen als plasma-medium bekend is.

5 Ontdekt is dat plasmamedia welke een aanmerkelijke concentratie aan waterdamp omvatten, hetzij alleen, hetzij in combinatie met zuurstofgas, een voordelige activering van talrijke polymere oppervlakken, die worden onderworpen aan radiofrequentie plasmabehandelingsomstandigheden in de omgeving van deze media verschaffen. Plasmamedia van waterdamp of zuurstof, hetzij alleen, hetzij in combinatie met elkaar, éh indien verschaft bij lage drukken, bijzonder voordelige activering van partieel omsloten inwendige 10 oppervlakken bereiken zoals de lumen van een lange buis met kleine diameter, wanneer het lage-druk plasmamedium wordt onderworpen aan radiofrequentie plasmabehandelingsomstandigheden. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm omvat het inbrengen van het plasmamedium daarom verder het inbrengen van zuurstofgas. Het aldus geactiveerde oppervlak wordt bij voorkeur behandeld met een "spacer” component met amineresten, in het bijzonder spacercomponenten die primaire of secundaire aminogroepen bevatten.

15 Aan anti-thrombogeen middel of dergelijke, normaliter met behulp van een koppelingsmiddel, wordt covalent aan de spacercomponent gebonden. Het resultaat is een gelijkmatig bekleed biocompatibel oppervlak dat significant lekken van het anti-thrombogeen middel of dergelijke weg van de inrichting of uit het partieel omsloten inwendige oppervlak zoals het buislumen vermijdt.

De uitvinding is in het bijzonder geschikt in samenhang met de behandeling van voorwerpen van 20 medische inrichting, daaronder die met inwendige oppervlakken waarmee niet gemakkelijk contact wordt gemaakt zoals het centrumdeel van inwendige oppervlakken van buizen met een bijzonder kleine inwendige diameter van medische inrichting. Specifieke voorwerpen van medische inrichtingen welke met voordeel overeenkomstig de uitvinding worden behandeld omvatten bijvoorbeeld katheters, canules, ballonnen voor toepassing aan katheters waaronder ballonkatheters voor angioplastie, en elke andere inrichting met 25 operationele eisen en eigenschappen welke door hechten van een anti-thrombogeen, fibrinolytisch of thrombolytisch middel aan één of meer oppervlakken van de inrichting kunnen worden verbeterd. Normaliter zijn deze typen inrichtingen of ten minste oppervlakken daarvan vervaardigd uit polymere materialen.

Ingeval dat het volgens de uitvinding te behandelen oppervlak vervaardigd is uit enig ander materiaal, kan een dunne laag van een geschikt polymeermateriaal eerst op het te behandelen oppervlak worden 30 aangebracht.

Polymeren welke geschikt zijn voor toepassing als het met een anti-thrombogeen middel of dergelijke overeenkomstig de uitvinding te modificeren oppervlak omvat verschillende polyurethaancomponenten zoals polyurethanen.en polyurethaan copolymeren zoals Pellethan polymeren. Daaronder begrepen zijn polyurethaan-polyester copolymeren, polyurethaanpolyether copolymeren en nylon-polyether copolymeren 35 zoals Vestamid polymeren. Andere polymeren welke volgens de uitvinding kunnen worden behandeld omvatten Silastic (silicon rubber), nylons en andere polyamiden, nylon-polyester copolymeren, polyalkenen zoals hoge dichtheid polyetheen en dergelijke. Het geselecteerde polymeer dient totaal-eigenschappen te bézittën die, behalve wat betreft thrombus, de polymeren geschikt maken voor het oppervlak van een medische inrichting vervaardigd overeenkomstig de uitvinding.

40 Volgens de uitvinding worden deze typen polymere oppervlakken geschikt gemaakt voor lange-termijn of korte-termijn contact met stromend bloed of andere lichaamsvloeistoffen. Dit wordt bewerkstelligd door hechten vaneen anti-thrombogeen middel, fibrinolytisch middel of thrombolytisch middel aan het oppervlak of inrichting. Deze middelen worden in relatief kleine hoeveelheden gebruikt, en zij worden op zodanige wijze gehecht dat zij biologisch werkzaam blijven, terwijl zij tegelijkertijd worden gefixeerd aan het polymere 45 oppervlak op een zo hechte wijze dat de middelen niet weglekken in natte in vitro of in vivo omgevingen.

Bevestiging van het anti-thrombogene middel of dergelijke op het polymere oppervlak omvat positionering van de buizen of dergelijke die het polymere oppervlak bezitten binnen een inrichting ter verschaffing van een radiofrequentie plasma ontledingsomgeving. Inrichtingen voor verschaffen van een dergelijke omgeving zijn in de techniek algemeen bekend. Gebruikelijke inrichtingen in dit opzicht worden bijvoorbeeld getoond in 50 Amerikaanse octrooischriften no. 4.632.842 en no. 4.656.083. In inrichtingen, toegepast overeenkomstig de uitvinding, is een reactorkamer voorzien, en de inrichting die het te behandelen oppervlak bezit, wordt eenvoudig in de kamer gebracht zonder enige speciale structuur of positionering te vereisen. In het bijzonder wanneer inwendige oppervlakken moeten worden behandeld, wordt de kamer geëvacueerd door een geschikte vacuümpomp, normaliter tot een druk beneden de behandelingsdruk die voor de radiofre-55 quentie plasmaontleding wordt beoogd.

Een fluïdumbron die de plasma-omgeving verschaft, wordt dan in de kamer gebracht, en de gewenste behandelingsdruk voor het plasmamedium wordt ontwikkeld en/of gehandhaafd. Gloeiontlading wordt binnen 3 195008 de reactorkamer geïnduceerd door middel van een bij de kamer aangebracht elektrode-samenstel. Wanneer bijvoorbeeld de kamer algemeen cilindrisch gevormd is, kan het elektrode-samenstel een paar band elektroden omvatten dat gemonteerd is op een bewegend blok dat over een gewenste lengte van de reactorkamer beweegt. Het elektrode-samenstel kan in plaats daarvan een radiofrequentie spiraal of 5 dergelijke omvatten. Nadat het stroombehandelingsmedium of fluïdum tot stand is gebracht, zoals bij de gewenste druk, wordt ontlading geïnitieerd door genereren van een radiofrequentie elektrisch veld binnen de reactorkamer onder het daarbij induceren van behandeling van het polymeer oppervlak. Het radiofrequentie elektrische veld kan hetzij capacitief, hetzij inductief op de kamer worden toegepast.

Volgens de uitvinding wordt het behandelingsfluïdum of plasmamedium binnen de kamer verschaft.

10 Wanneer het radiofrequentie elektrische veld op dit plasmamedium wordt toegepast, worden reactieve species gecreëerd. De reactieve speciës reageren, indien zij het polymere oppervlak ontmoeten, met atomenen/of moleculen van het polymere materiaal, daarbij de chemische aard van het oppervlak modificerend. Gemeend wordt dat het polymere oppervlak wordt gemodificeerd door vorming van carboxylgroepen en/of hydroxylgroepen op het oppervlak van het polymere materiaal te veroorzaken. Zelfs een inwendig 15 polymeer oppervlak zal aldus worden behandeld, vooropgesteld dat de vereiste lage-drukomstandigheden worden gehandhaafd.

Met bijzondere verwijzing naar het behandelingsfluïdum of plasmamedium, wordt lucht of een ander gas eerst geëvacueerd uit de radiofrequentie-behandeiingskamer tot nagenoeg geen lucht of ander gas daarin achterblijft. Daarna wordt de waterdamp, eventueel samen met zuurstof in de kamer gepompt of anderszins 20 geïnjecteerd. Het is ook mogelijk de zuurstof met het water en/of waterdamp te mengen, dat de doeltreffendheid van de oppervlakte-modificatie, uitgevoerd volgens dit aspect van de uitvinding, verder kan versterken. De atmosfeer binnen de kamer kan 100% waterdamp zijn, gebaseerd op het totale volume van het fluïdum in de kamer. Wanneer waterdamp en zuurstof worden gemengd, kan het mengsel zo laag als 40%, betrokken op het volume, aan waterdamp bezitten. Wanneer waterdamp en zuurstof in het plasmagas 25 in de kamer worden omvat, ligt het voorkeursvolume van de waterdamp tussen 40 en 90 volume procent, met zuurstof als het saldo. Deze volumepercentages zijn zoals aanwezig in de kamer op enig ogenblik in de tijd gezien, omdat deze stromende fluïda zijn.

Met betrekking tot het behandelingsfluïdum of plasmamedium dat tijdens radiofrequentie plasma oppervlakte modificatie van nauwe inwendige oppervlakken moeten worden gehandhaafd, dient de druk niet 30 uit te gaan boven ongeveer 3,3 x 10*4 bar, normaliter minder dan ongeveer 2,6 x 10"4 bar.

Algemeen gesproken zal de waterdamp en/of zuurstof plasmagasdruk niet lager zijn dan 0,13 x 10~* bar.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt gekenmerkt doordat de onderwerpingstrap wordt uitgevoerd terwijl het plasmamedium een druk bezit van minderden 1,33 x 10"4 bar. Bij deze verlaagde drukken zal een gemiddeld gasmolecuul langer rijzen voor hij een ander gasmole-35 cuul ontmoet. In gaskinetica wordt dit aangeduid als de gemiddelde vrije weglengte. Deze langere gemiddelde vrije weglengte bij verlaagde drukken resulteert in toegenomen diffusielengte van de reactieve speciës, evenals van andere speciës in het plasmaspeciës. Indien de dimensie van een begrensd volume, zoals de diameter van een huisorgaan, vergelijkbaar is met de gemiddelde vrije weglengte van de reactieve speciës, is er een grotere waarschijnlijkheid dat de reactieve speciës die binnen het inwendige oppervlak 40 binnenkomt eerder in botsing zal komen met de wand van de inrichting dan een gasfase-botsing ondergaan. Deze wandbotsingen veroorzaken dat het inwendige oppervlak chemisch wordt gefunctionaüseerd zoals door de uitvinding wordt vereist.

Deze specifieke omstandigheden kunnen worden toegepast voor het afzetten van dunne films op de inwendige oppervlakken onder toepassing van zich afzettende monomeren als plasmamedia. Door de 45 procedure volgens de uitvinding worden de inwendige oppervlakken of lumen van buizen met een inwendige diameter van 1,8 mm of lager en een lengte van tot 1,2 m succesvol behandeld. Vaak worden dergelijke buizen toegepast als katheters voor diagnostische doeleinden en voor interventiedoeleinden. Algemeen gesproken wordt behandeling van buizen van deze algemene afmeting en binnen ongecompliceerde apparatuur succesvol uitgevoerd binnen 10 tot 30 minuten binnen een werkdruktraject van tussen ongeveer 50 0,52 x 10"4 bar en 1,33 x 10"4 bar.

Wanneer een polymeer oppervlak zoals Silastic (silicon rubber) moet worden behandeld met de waterdamp of waterdamp/zuurstof plasma heeft het de voorkeur het silicon rubber oppervlak voor te behandelen. Een geschikte voorbehandeling is binnen een inert gasplasma zoals argon.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt daarom de positioneringstrap voorafgegaan door voorbe-55 handeling van siliconrubberpolymeer-oppervlak met een inert gas plasma-afzettingsprocedure.

Geschikte reactieve speciës worden daarna gevormd met de waterdamp of waterdamp en zuurstof plasma zoals hierin besproken.

195008 4

Het resulterende reactieve speciës-gemodificeerde polymere oppervlak wordt daarna behandeld met een spacermolecuul dat reactieve plaatsen verschaft voor hechting van het anti-thrombogene middel of dergelijke daaraan en aldus aan het polymere oppervlak. Voorkeurs spacemoleculen zijn die welke primaire of secundaire aminegroepen bevatten. Voorbeelden van moleculen met geschikte spacergroepen omvatten 5 albumine, streptokinase, urokinase, polyethyleenimine (PEI) en dergeiijke, en combinaties daarvan.

Er worden covalente bindingen tussen de reactieve plaatsen (normaliter carboxylgroepen of hydroxyl-groepen) op het spacermolecuul gevormd. Algemeen gesproken worden de covalente bindingen bewerkstelligd door een condensatie of trans-veresteringsreactie daar tussen, vaak onder toepassing van een geschikt koppelingsmiddel. Gebruikelijke koppelingsmiddelen in dit opzicht omvatten 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-10 propyl) carbodiimide hydrochloride (EDC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC) of andere bekende koppelingsmiddelen en dergelijke.

De spacercomponenten worden normaliter in oplossingsvorm aangebracht. Zo kan bijvoorbeeld een spacercomponent zoals polyethyleenimine worden toegepast in een wateroplossing bevattende ongeveer een gewichtsprocent PEI. Normaliter zal de spacercomponent aanwezig zijn in een concentratie van tussen 15 ongeveer 1,0 en ongeveer 5,0 gewichtsprocent, gebaseerd op het gewicht van de spaceroplossing.

Een geschikt anti-thrombogeen, fibrinolytisch of thrombolytisch middel wordt daarna covalent gebonden aan de spacergroep, ook door middel van condensatie of trans-veresteringschemie. Het heeft voorkeur dat het middel zuur functionaliteit vertoont waarbij de carboxylgroepen een covalente binding vormen met aminegroepen van de spacercomponent. De verkregen inrichting heeft een anti-thrombogeen inwendig 20 oppervlak van waar het anti-thrombogene middel niet gemakkelijk weglekt.

Voorbeelden van anti-thrombogene middelen omvatten heparine-achtige componenten zoals heparine, hirudine, heparinealbumine conjugates hyaluronzuur, en dergelijke. Illustratieve fibrinolytische of thromboly-tische middelen omvatten streptokinase, urokinase en dergelijke. Combinaties van spacercomponent en van anti-thrombogeen-middel of het anti-thrombogene middel op zichzelf kunnen worden gebruikt in de 25 anti-thrombogene middel samenstelling die aan het gemodificeerde polymere oppervlak dat reactieve plaatsen bezit, wordt gehecht. Het anti-thrombogene middel of dergelijke wordt aangebracht in de vorm van een oplossing dat tussen ongeveer 10 en ongeveer 20 gewichtsprocent anti-thrombogeen, fibrinolytisch of thrombolytisch middel bevat, gebaseerd op het totale gewicht van de samenstelling.

De onderstaande voorbeelden lichten de werkwijze en het product toe evenals prestatieresultaten.

30

Voorbeeld 1

Nylon 12 buis met een inwendige diameter van 0,055 inch en een lengte van 39 inches werd in een buisvormige radiofrequentie plasmareactor behandeld. Het plasma werd in de buisvormige kamer gecreëerd door capacitief koppelen van de RF aan een einde van de buisvormige reactor zodat het zichtbare deel van 35 het plasma was beperkt tot een einde van de buis. Zuurstof was het plasmamedium. Deze was aanwezig bij een druk van 0,93 Pa, en de behandeling verliep gedurende 15 minuten bij 20 watt vermogen. Een drukreguiator was aanwezig in het stroomafwaartse deel van de inrichting teneinde de stroomgassen te regelen en ter handhaving van de gewenste plasmagasdruk in de reactor. Behandeling was effectief zonder enige specifieke oriëntatie van de buis die werd behandeld binnen de reactor te vereisen. Nadat de 40 behandeling was voltooid, werd de behandelde buis uit de reactor verwijderd en beproefd ter bepaling van de mate van behandeling door de lumen daarvan heen. De 39 inch buis werd gesneden in 25 buisstukken, elk 4 cm lang. Elke lengte werd genummerd van 1 tot 25 beginnende van een einde naar het andere. Elk stuk werd gedompeld in een beker gedeïoniseerd water. De hoogte tot welke water zich binnen het lumen van elk stuk bewoog gaf de mate van oppervlakte functionalisatie aan die capillaire stijging versterkte bij 45 vergelijking met een oppervlak zoals één dat niet aan enige behandeling was onderworpen. Aldus was ieder stuk van de buis in staat tot het dragen van een kolom water waarvan de hoogte een functie was van de oppervlakte-energie van het inwendige oppervlak en aldus een indicatie van de mate tot welke het inwendige oppervlak was gefunctionaliseerd door het radiofrequentieplasma.

In figuur 1 is de capillaire stijging uitgezet voor elke 4 cm buislengte, waarbij de grafiek is uitgezet langs 50 de lengte van de buis voorafgaande aan verdeling en ten tijde van de behandeling daarvan. Men zal begrijpen dat figuur 1 aangeeft dat er een gradiënt was van behandelingseffect van de einden naar het centrum van de buis. De behandeling van zelfs de meest centrale 4 cm lengten bleek adequaat te zijn voor hechting van een anti-thrombogeen middel aan de lumen daarvan.

55 Voorbeeld 2

De procedure van voorbeeld 1 werd herhaald bij verschillende werkdrukken en onder hetzelfde eeneinde plasma arrangement onder 20 watt vermogen. Figuur 2 is een grafiek die het effect aangeeft van werkdruk 5 195008 voor constante behandelingsduur, waarbij uitgezet is capillaire stijging tegen positie langs de buislengte voorafgaande aan verdeling. De gebieden die minimale behandeling ontvingen bevonden zich op en nabij het midden langs de buislengte. Men zal uit deze gegevens begrijpen dat, wanneer de werkdruk wordt verlaagd, de gradiënt kleiner wordt, aangevende dat de behandelingslengte langer wordt. De centrale delen 5 die minimale behandeling ontvingen, waren uitgebreider of langer bij de hogere drukken dan bij de lagere drukken, zoals kan worden gezien in figuur 2. De controle-grafiek is van een volledig onbehandelde Nylon 12 buis, die was onderworpen aan de capillaire proef.

Voorbeeld 3 10 Proeven werden uitgevoerd zoals beschreven in voorbeeld 1, waarbij deze keer de werkdruk werd gevarieerd. De verandering van behandelingslengte als functie van werkdrukgegevens zijn gerapporteerd in figuur 3. In deze figuur is de lengte van de behandelde buis waarbij de capillaire stijging 3 mm boven de controlewaarde was uitgezet als een functie van de werkdruk voor verschillende behandelingstijden. Het controlemonster had een capillaire stijgingswaarde van 10,3 ± 0,3 mm. Het toegepaste vermogen was 15 constant, en drie verschillende behandelingstijden werden gebruikt, zoals gerapporteerd in figuur 3.

Voorbeeld 4

Een buis zoals beschreven in voorbeeld 1 werd onderworpen aan radiofrequentie plasma-afzetting vanuit een zuurstofmedium. De behandeling werd uitgevoerd binnen een reactor uit de handel, een model 7104 20 eenheid van Branson International Plasma Corporation. Deze inrichting uit de handel omvatte zeven schotels, en de buis werd op de schotels gelegd voor behandeling volgens de uitvinding. Het controlemonster had een capillaire stijgingswaarde van 10,3 ± 0,3 mm. De behandelingsdruk in de radiofrequentie reactor was 30,6 Pa. De aldus gemodificeerde buis werd daarna behandeld met een spacermolecuul, gevolgd door hechting van heparine. Daarna werd het oppervlak van de buis, zowel inwendig als uitwendig, 25 gekleurd met toluïdine-blauw kleurstof voor controle van de aanwezigheid van heparine. De kleurstof kleurde zich purper aangevende de aanwezigheid van heparine.

Het gehepariniseerde oppervlak werd geëxtraheerd in fosfaatgebufferde zoutoplossing gedurende ten minste 72 uren ter bepaling of hij al dan niet gebonden was aan het oppervlak. Na 72 uren in de fosfaatgebufferde zoutoplossing, ingeval het gehepariniseerde oppervlak met toluïdineblauw was gekleurd, 30 veranderde de kleurstofkleur tot purper hetgeen aangaf dat heparine nog op het oppervlak aanwezig was.

De aanwezigheid van heparine werd eveneens bevestigd door een andere onafhankelijke oppervlakte analysetechniek, namelijk statische secundaire ionmassa spectroscopie. Deze liet zien dat het gebonden heparine op het oppervlak was geïmmobiliseerd. Het gehepariniseerde oppervlak bezat een grote oppervlakte-energie wegens de verschillende hydrofiele functionele groepen in het heparinemolecuul. Dit 35 bleek uit de metingen van de capillaire stijging van de gehepariniseerde buis. Figuur 4 geeft de capillaire stijgingsgegevens voor het radiofrequentie plasma behandelde monster weer, evenals voor het gehepariniseerde monster en het geëxtraheerde monster. Een vlak capillaire stijgingsprofiel is klaarblijkelijk voor het gehepariniseerde monster, hetgeen aangeeft dat adequate heparine aanwezig is zelfs langs het centrale deel van de lumen van de buis. Het relatief vlakke profiel voor het geëxtraheerde monster geeft aan dat het 40 heparine niet enigermate was geëxtraheerd.

Voorbeeld 5

Buis voor toepassing als katheter voor diagnostische doeleinden en voor interventie doeleinden werd behandeld zoals beschreven in voorbeeld 1, behalve voor wat betreft de onderstaande verschillen. De buis 45 was een nylon-polyester copolymeer (Vestamid). Het plasmamedium was een mengsel van water en zuurstof bij een druk van 12 Pa. Het behandelde oppervlak was gehepariniseerd, zowel aan de buitenzijde als in het lumen. Positieve proefresultaten gaven de immobilisatie van heparine op beide oppervlakken aan.

Voorbeeld 6 50 Hoge dichtheid polyetheenbuis met een inwendige diameter van 0,051 inch en een lengte van 12 inches werd in een waterdamp plasma gedurende 10 minuten bij een druk van 13,3 Pa en onder 20 watt radiofrequentie vermogen behandeld. De aldus behandelde buis werd zowel aan de buitenzijde als in het lumen met heparine behandeld. Beide oppervlakken wierden vervolgens onderzocht op de aanwezigheid van heparine zoals is beschreven in voorbeeld 4, waarbij de proeven positief de aanwezigheid van heparine 55 aangeven.

195008 6

Voorbeeld 7

Buis van het type beschreven in voorbeeld 6 werd behandeld in een radiofrequentie plasma bevattende een medium van een mengsel van water en zuurstof bij een druk van 13,3 Pa. De vermogenslevering werd ingesteld op 20 watt. Heparinisatie volgde, en de gehepariniseerde oppervlakken werden onderzocht, 5 daarbij aangevende de aanwezigheid van geïmmobiliseerd heparine binnen het lumen evenals op het uitwendige oppervlak van de buis.

Voorbeeld 8

Nylon 12 buis met de afmeting als gespecificeerd in voorbeeld 1 werd in radiofrequentie-plasma behandeld 10 onder toepassing van dezelfde procesomstandigheden als in voorbeeld 1. In dit voorbeeld 8, werden de twee einden van de buis tot lussen gemaakt in 360 graden lussen en in een ellipsoïde vorm. De behandelde monsters werden beproefd overeenkomstig de capillaire stijgingstechnieken welke hierboven besproken zijn.

De resultaten waren vergelijkbaar met die voor rechte langwerpige buis, daarbij aangevende dat de einden van de buis niet recht behoefden te zijn voor effectieve behandeling binnen het lumen, vooropgesteld dat de 15 lage-drukbewerking volgens de uitvinding wordt bereikt. In feite waren de behandelingseffecten in de lusvormige en gevormde monsters evengoed als die in rechte buis. Dit is van belang met het oog op de noodzaak lumen van katheters te behandelen welke vormen bezitten anders dan van rechte buis. Vaak hebben katheters gekromde gedeelten, in het bijzonder aan de einddelen daarvan.

20 Voorbeeld 9

Een polyurethan-polyester copolymeeroppervlak werd onderworpen aan radiofrequentie plasmabehandeling door onderwerping daarvan aan een radiofrequentie elektrisch veld in tegenwoordigheid van een waterdamp plasmamedium. Een waterige oplossing bevattende 1% polyethyleenimine en 3 milligram PEI per kubieke centimeter ethyldimethylaminopropyl carbodiimide koppelingsmiddel werd aangebracht op het radiofrequen-25 tie plasma ontlading-gemodificeerde polyurethanoppervlak, en de reactietijd voor deze trap was vijf minuten.

Het oppervlak werd daarna goed gespoeld met gedeïoniseerd water en gelegenheid gegeven aan lucht te drogen.

Een waterige oplossing van heparine en ethyldimethylaminopropyl carbodiimide bevattende 5 milligram .

heparine per kubieke centimeter oplossing en 7,5 milligram EDC per kubieke centimeter oplossing bij een 30 pH van 3 werd daarna aangebracht op het PEI-behandelde oppervlak. Behandeling verliep gedurende een uur, de reactie was bij kamertemperatuur, waarna de monsters goed werden gespoeld en gelegenheid gegeven tot drogen teneinde een polymeeroppervlak te verschaffen met een anti-thrombogeenmiddel bevestigd aan het oppervlak daarvan.

35 Voorbeeld 10

Monsters (in triplo) van polyurethan inrichtingen behandeld overeenkomstig voorbeeld 9 werden onderworpen aan in vitro beproeving. Elk monster (en een corresponderende controle) werd gedompeld in vijf cm3 fosfaat-gebufferde zoutoplossing (PBS) bij een pH van 7,4. Elke extractie werd uitgevoerd gedurende één van de volgende extractietijden: vijftien minuten, dertig minuten, vijfenveertig minuten, een uur, drie uren, 40 vierentwintig uren, achtenveertig uren en tweeënzeventig uren. Elk monster en controle werd in aanraking gebracht met toluïdineblauw ter bepaling van de aanwezigheid van heparine. Elk van de monsters kleurde zich purper, hetgeen de aanwezigheid van heparine op het oppervlak van elk daarvan aangaf. De intensiteit van de kleuring varieerde niet van de initiële monsters tot die, geëxtraheerd gedurende tweeënzeventig uren. De controles, die waren gehepariniseerd en geëxtraheerd in PBS, vertoonden geen tekenen van 45 kleurverandering bij kleuring.

Voorbeeld 11

Monsters van substraten behandeld overeenkomstig voorbeeld 9 werden onderworpen aan in vitro extractieomstandigheden in 4M guanidine hydrochloride gedurende een uur bij kamertemperatuur. Andere 50 nagenoeg identieke monsters werden niet aan extractieomstandigheden onderworpen. Het extract werd vervolgens onderzocht onder toepassing van een dimethylmethyleen blauw colorimetrische proef welke de purperverschuiving in tegenwoordigheid van heparine mat. De geëxtraheerde monsters werden eveneens gekleurd met toluïdineblauw voor detecteren van enige heparine die aanwezig zou kunnen zijn. Er bleek geen heparineconcentratie in het guanidine extract, hetgeen aangaf dat geen heparine door het guanidine 55 was verwijderd. Alle geëxtraheerde monsters kleurden zich purper in tolu'idine blauw zonder variatie in intensiteit van de niet-geëxtraheerde monsters.

7 195008

Voorbeeld 12

Monsters werden vervaardigd nagenoeg in overeenstemming met voorbeeld 9, behalve dat radio-gemerkt heparine werd gebruikt. Het heparine was gemerkt onder toepassing van 99mTc. De monsters werden geteld onder toepassing van een gammateller, en berekeningen werden uitgevoerd ter bepaling van de actuele 5 hoeveelheid heparine op het oppervlak van het polymeer. De teller detecteerde een initiële concentratie van heparine van 8 tot 10 microgram per vierkante centimeter. Na extractie met humaan bloedplasma bij 37°C gedurende drie uren, werd de heparineconcentratie gedetecteerd bij van 5 tot 8 microgram per vierkante centimeter.

10 Voorbeeld 13

Monsters vervaardigd in overeenstemming met voorbeeld 9 werden onderworpen aan enzyme-gebonden immunosorbensproef ter beproeving op AT—III binding. Deze beproevingsprocedure, geïdentificeerd als ELISA, was als volgt. Heparine-beklede monsters werden geïncubeerd in humaan bloedplasma met AT—III. De AT—III bond zich aan de actieve plaats van het heparine. Een andere oplossing die anti-AT—III geconju-15 geerd met peroxydase bevatte, werd daarna gelegenheid gegeven te incuberen. Bij wegspoelen van de overmaat, werden het enzymsubstraat en chromogeen toegevoegd waardoor een intense kleur werd gevormd in tegenwoordigheid van het anti-AT-lll conjugaat. De kleurverandering was direct evenredig met het actieve heparine op het oppervlak. Door deze beproevingsprocedure, werd de biologische werkzaamheid van het covalent gebonden heparine beoordeeld. Deze beproeving bevestigde dat het heparine op de 20 monsters in staat was om AT—III te binden, aangevende dat het geïmmobiliseerde heparine de biologische werkzaamheid daarvan behield met een absorptiewaarde die duidelijk lag boven de achtergrondwaarde voor deze proef.

Voorbeeld 14 25 Monsters vervaardigd in overeenstemming met voorbeeld 9 werden onderworpen aan in vivo beproeving onder toepassing van een bekende methode (J.D. Martinson en R.N. Schaap, Transactions American Society for Artificial Internal Organs, vol. XXVI, 1980, bladzijde 284). In deze proef werden de monsters, welke katheters waren bekleed overeenkomstig voorbeeld 9, blootgesteld aan bloed geurende dertig minuten. De resulterende thrombus werd gravimetrisch gekwantificeerd, en de resultaten gerapporteerd als 30 een functie van het blootgestelde oppervlak. De resultaten gaven aan dat de katheters gehepariniseerd volgens de uitvinding 5,5 maal minder thrombogeen waren dan de onbeklede polyurethan katheters.

Voorbeeld 15

Verschillende monsters van een polyurethan-polyester copolymeer in de vorm van een katheter werden 35 aangebracht in een RF plasmareactor. De reactor werd gepompt tot beneden 1 mtorr, waterdamp en zuurstof in de reactor gebracht tot de druk steeg tot het 200-400 mtorr traject, en een RF vermogen van 20 watt aangebracht voor het creëren van een plasma. Er werd een aantal proeven uitgevoerd, met de plasma’s variërend van 80% waterdamp en 20% zuurstof tot 50% waterdamp en 50% zuurstof, zoals gemeten door een gasanalysator. De monsters werden gedurende ongeveer 20 seconden behandeld en 40 gehepariniseerd zoals in voorbeeld 9 en gekleurd met toluïdine blauw.

Een tweede type monster werd op dezelfde wijze als de eerste behandeld, behalve dat er geen zuurstof in de reactor werd gebracht. Dit monster werd gehepariniseerd en met toluïdine-blauw gekleurd. Een derde type monster werd behandeld met alleen zuurstofplasma, en dit monster werd gehepariniseerd en gekleurd met toluïdineblauw.

45 Gevonden werd dat het monster dat met zuurstofplasma was behandeld en vervolgens gehepariniseerd een niet-uniforme kleuring gaf in vergelijking met de waterplasma- of water/ zuurstofplasma - behandelde monsters. Elk van de waterplasma- en water/zuurstof-plasma behandelde monsters vertoonde geen kleuring, maar het water/zuurstof plasma-behandelde en vervolgens gehepariniseerde monster vertoonde een intensere kleuring dan het monster behandeld in alleen waterplasma en vervolgens gehepariniseerd.

50

Voorbeeld 16

Een polyurethan-polyether copolymeer (Pellethan) substraat werd behandeld met een water/zuurstofplasma bij een 4:1 verhouding onder het volgen van de in voorbeeld 8 beschreven procedure en vervolgens gehepariniseerd zoals in voorbeeld 9. Het gehepariniseerde monster werd onderzocht op covalente binding 55 van heparine met positieve resultaten.

Claims (5)

195008 8 Voorbeeld 17 Een nylon-polyether copolymeer (Vestamid van Hüls) werd behandeld met een water/zuurstofplasma zoals beschreven in voorbeeld 15 en gehepariniseerd als in voorbeeld 9, behalve dat het PEI in voorbeeld 9 werd vervangen door albumine als de spacer. Het plasmamengsel werd over een aantal monsters gevarieerd van 5 75% waterdamp en 25% zuurstof tot 50% waterdamp en 50% zuurstof en mengsels daar tussen. Het gehepariniseerde monster werd onderzocht op covalente binding met positieve resultaten. Voorbeeld 18 Een Silastic (silicon rubber) buis werd behandeld in een argon plasma en vervolgens behandeld in een 75% 10 water/25% zuurstofplasma. Een ander monster werd behandeld met een 75% water/25% zuurstofplasma zonder een argonplasma voorbehandeling. Beide monsters werden gehepariniseerd zoals in voorbeeld 9, drie weken na de plasmabehandeling. Het monster dat was voorbehandeld in argonplasma voor water/ zuurstofplasma vertoonde een uniforme intense kleuring bij beproeving op aanwezigheid van heparine onder toepassing van toluïdine blauw, terwijl het monster dat geen argonplasma voorbehandeling was gegeven 15 een uniforme kleuring vertoonde, maar niet zo intens als die welke onderworpen was aan de voorbehandeling. Een andere Silastic buis die was behandeld in een slechts-zuurstofplasma vertoonde geen enkele aanwezigheid van heparine, zelfs wanneer heparinisatie werd getracht binnen enkele uren van deze plasmabehandeling. 20 Voorbeeld 19 Een nylon-polyether copolymeersubstraat werd behandeld in een water/zuurstofplasma. Het behandelde oppervlak werd bekleed met een film van PEI zoals in voorbeeld 9. Dit oppervlak werd bekleed met een film van hyaluronzuur, dat een anti-thrombogeenmiddel is. Het beklede oppervlak werd beproefd op covalente binding van hyaluronzuur met positieve resultaten. 25 Men zal begrijpen dat de uitvoeringsvormen van de uitvinding,welke beschreven zijn,illustratief zijn voor sommige van de toepassingen van de principes van de uitvinding. Talrijke modificaties kunnen door de vakman worden aangebracht zonder buiten de ware geest en omvang van de uitvinding te geraken. 30 Conclusies

1. Werkwijze voor het vervaardigen van een medische inrichting met een polymeer oppervlak dat een versterkte biocompatibiliteit vertoont, omvattende: het positioneren van het polymeer oppervlak binnen een radiofrequentie plasma ontladingsomgeving; 35 het onderwerpen van het plasmamedium in de omgeving aan een radiofrequentie elektrisch veld teneinde reactieve species in de omgeving te vormen; het behandelen van het aldus gemodificeerde polymere oppervlak met een spacercomponent dat aminegroepen bezit; en het in aanraking brengen van een anti-thrombogeen, fibrinolytisch of thrombolytisch middel met het 40 spacercomponent-behandelde gemodificeerde polymere oppervlak, teneinde een polymeer oppervlak te verschaffen dat anti-thrombogene eigenschappen heeft en behoudt gedurende in vivo gebruik, met het kenmerk, dat het plasma-medium ten minste 40 vol.% waterdamp bevat en het polymeer oppervlak van de medische inrichting een inwendig oppervlak en eventueel een uitwendig oppervlak is.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat inbrengen van het plasmamedium verder het 45 inbrengen van zuurstofgas omvat.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de onderwerpingstrap wordt uitgevoerd terwijl het plasmamedium een druk bezit van minder dan 1.33 x 10"4 bar.

4. Werkwijze volgens één der conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het plasmamedium tussen 40 en 90 volumeprocent waterdamp en tussen 10 en 60 volumeprocent zuurstof omvat, gebaseerd op het totale 50 volume van het plasmamedium. 9 195008

* 5. Werkwijze volgens één der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de positioneringstrap wordt voorafge gaan door voorbehandeling van siliconrubberpolymeer-oppervlak met een inert gas plasma-afzettingsprocedure. Hierbij 4 bladen tekening