NL194999C - Solid, rapidly disintegrating dosage form for Diclofenac in the form of effervescent tablets, as well as the suspension obtained with such an effervescent tablet. - Google Patents
Solid, rapidly disintegrating dosage form for Diclofenac in the form of effervescent tablets, as well as the suspension obtained with such an effervescent tablet. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194999C NL194999C NL8900734A NL8900734A NL194999C NL 194999 C NL194999 C NL 194999C NL 8900734 A NL8900734 A NL 8900734A NL 8900734 A NL8900734 A NL 8900734A NL 194999 C NL194999 C NL 194999C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- diclofenac
- effervescent
- acid ester
- solid
- effervescent tablet
- Prior art date
Links
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 title claims description 47
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 title claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 16
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 16
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 2
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 16
- -1 ethyl cellulose Chemical class 0.000 description 11
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N Dulcin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 GGLIEWRLXDLBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940100873 diclofenac sodium 50 mg Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Chemical group 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 194999 * Vaste, snel uiteenvallende toedieningsvorm voor Diclofenacinde vorm van bruistabletten, alsmede de met een dergelijk bruistablet verkregen suspensie1 194999 * Fixed, rapidly disintegrating dosage form for Diclofenacinde form of effervescent tablets, as well as the suspension obtained with such an effervescent tablet
De uitvinding heeft betrekking op een vaste, snel uiteenvallende toedieningsvorm in de vorm van bruistablet-5 ten voor de bereiding van een peroraal toepasbare, waterige suspensie van Diclofenac.The invention relates to a solid, rapidly disintegrating dosage form in the form of effervescent tablets for the preparation of a perorally applicable, aqueous suspension of Diclofenac.
Een dergelijke toedieningsvorm is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0 243 521. Meer in het bijzonder heeft deze Europese octrooiaanvrage betrekking op samenstellingen voor orale toediening in de vorm van bruistabletten, welke een actieve stof, bijvoorbeeld Diclofenac, en een in water oplosbare beschermende bekleding, bijvoorbeeld polyethyleenglycol, bevatten. De actieve stof is aanwezig in de vorm 10 van een ’’poeder”, wat ook granulaat inhoudt. Gebleken is echter, dat een dergelijke bruisformulering met Diclofenac als actieve stof na uiteenvallen in water geen therapeutisch geschikte perorale toepassingsvorm oplevert, aangezien de aldus verkregen waterige suspensie van Diclofenac geen neutrale smaak-eigenschappen maar een bittere smaak vanwege de aanwezigheid van Diclofenac bezit.Such a dosage form is known from European patent application 0 243 521. More particularly, this European patent application relates to compositions for oral administration in the form of effervescent tablets, which contain an active substance, for example Diclofenac, and a water-soluble protective coating, for example polyethylene glycol. The active substance is present in the form of a "powder", which also includes granulate. However, it has been found that such an effervescent formulation with Diclofenac as active substance does not yield a therapeutically suitable peroral application form after water disintegration, since the aqueous suspension of Diclofenac thus obtained has no neutral taste properties but a bitter taste due to the presence of Diclofenac.
Voorts heeft de Europese octrooiaanvrage 0 052 076 betrekking op snel uiteenvallende samenstellingen, 15 welke uit een samengeperst mengsel van een actieve stof in een vertraagde afgiftevorm en een desintegrerend middel met een grote desintegrerende capaciteit en goede bindingseigenschappen bestaan. Als werkzame stof wordt o.a. het natriumzout van Diclofenac genoemd, welke een deeltjesgrootte van 0,1-0,3 mm bezit. Als omhullingsmiddelen, welke voor de vertraagde afgifte van de actieve stof in het maagdarm-kanaal zorgdragen worden met voordeel in water onoplosbare maar in water dispergeerbare polyacryl-20 zuuresters en cellulose-ethers, zoals ethylcellulose genoemd, welke bij voorkeur als mengsel worden toegepast.Furthermore, European patent application 0 052 076 relates to rapidly disintegrating compositions, which consist of a compressed mixture of an active substance in a delayed release form and a disintegrating agent with a large disintegrating capacity and good binding properties. The active substance mentioned is, inter alia, the sodium salt of Diclofenac, which has a particle size of 0.1-0.3 mm. As coating agents which are responsible for the delayed release of the active substance into the gastrointestinal tract, water-insoluble but water-dispersible polyacrylic acid esters and cellulose ethers, such as ethyl cellulose, are preferably used as a mixture.
Gevonden werd, dat het bovenvermelde, aan Diclofenac bevattende bruistabletten verbonden nadeel van een bittere smaak kan worden opgeheven wanneer men bruistabletten toepast, waarbij deze gemicroni-seerde Diclofenac met een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan 200 pm met een bekleding van 25 polyvinylpyrrolidon, cellulose-klein alkylether of een permeabel, zwelbaar acrylzuurester-Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm, methacrylzuurester-copolymeer of een dienovereenkomstig bekleed farmaceutisch aanvaardbaar zout en farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat.It has been found that the above-mentioned diclofenac-effervescent tablets disadvantage of bitter taste can be eliminated when effervescent tablets are used, said micronized Diclofenac having an average particle size of less than 200 µm with a coating of polyvinylpyrrolidone, cellulose-lower alkyl ether or a permeable, swellable acrylic acid ester-In a preferred embodiment, methacrylic acid ester copolymer or a correspondingly coated pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een vaste, snel uiteenvallende toedieningsvorm van Diclofenac in de vorm van bruistabletten voor de bereiding van een peroraal toepasbare, waterige suspensie 30 ervan, welke gekenmerkt wordt doordat deze gemicroniseerde Diclofenac met een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan 200 pm met een bekleding van polyvinylpyrrolidon, cellulose-klein alkylether of een permeabel, zwelbaar acrylzuurester-methacrylzuurester-copolymeer of een dienovereenkomstig bekleed farmaceutisch aanvaardbaar zout en farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen bevat.The invention therefore relates to a solid, rapidly disintegrating dosage form of Diclofenac in the form of effervescent tablets for the preparation of a perorally applicable, aqueous suspension thereof, which is characterized in that this micronized Diclofenac with an average particle size of less than 200 µm with a coating of polyvinylpyrrolidone, cellulose lower alkyl ether or a permeable, swellable acrylic acid ester-methacrylic acid ester copolymer or a correspondingly coated pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de bruistablet het gemicroniseerde Diclofenac met een 35 gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 100 pm.According to a preferred embodiment, the effervescent tablet contains the micronized Diclofenac with an average particle size of less than 100 µm.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de bruistablet hierdoor gekenmerkt, dat deze fijngemalen Diclofenac met een gemiddelde deeltjesgrootte kleiner dan 200 pm met een bekleding van permeabel, zwelbaar ethylacrylzuurester-methylmethacrylzuurester-copolymeer met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 800.000, een farmaceutisch aanvaardbaar carbonaatzout en een organisch zuur, een in koud 40 water oplosbaar hydrocolloid als suspendeerhulpstof en eventueel verdere hulpstoffen bevat.According to a preferred embodiment, the effervescent tablet is characterized in that this finely ground Diclofenac with an average particle size of less than 200 µm is coated with a permeable, swellable ethyl acrylic acid ester-methyl methacrylic acid ester copolymer with an average molecular weight of approximately 800,000, a pharmaceutically acceptable carbonate salt and an organic acid, a hydrocolloid soluble in cold water as a suspending aid and optionally further auxiliaries.
Voorts heeft de uitvinding betrekking op een waterige suspensie voor de perorale toediening van Diclofenac, welke op basis van de bovengedefinieerde bruistablet volgens de uitvinding is bereid.The invention furthermore relates to an aqueous suspension for the peroral administration of Diclofenac, which is prepared on the basis of the above-described effervescent tablet according to the invention.
Meer in het bijzonder ontstaat dóór dé toevoeging van water aan een bruistablet'vólgens dé Uitvinding onder ontwikkeling van C02-gas een suspensie, die in de voor het innemen van de suspensie benodigde 45 tijdsruimte van ongeveer 5-10 minuten zonder sedimentatie van vaste stof stabiel is en een neutrale of aangename smaak bezit. Door een bekleding met een hoge permeabiliteit, bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, of het in maagsap oplosbare dimethylainoethylmethacrylaat methacrylzuurester-copolymeer van het type EUDRAGIT E (Röhm Pharma) en geschikte laagdikte, kan Diclofenac na uiteenvallen van de toepassingsvorm in water suspenderen en nog in de maag vrijkomen. Het snelle vrijkomen van de werkzame stof is van 50 belang, wanneer pijnlijke toestanden direct bij het optreden in verloop^varr korte tijd behandeld moeten· worden en een snelle intreding van de werking met vrij hoge doseringen onder verregaand vermijden van het risico van beschadiging van de slijmhuid van de maag gewenst is. Door keuze van een bekleding met een geringe permeabiliteit, bijvoorbeeld een acrylzuurester-methacrylzuurestercopolymeer van het type EUDRAGIT NE en eventueel een vrij grote laagdikte, kan de afgifte van de werkzame stof in de maag 55 worden vertraagd bij een overeenkomende verlenging van de werkingsduur. De vertraagde afgifte van de werkzame stof is bij de toepassing van Diclofenac als antireumaticum bij een langdurige therapie van belang. Oraal toepasbare suspensies in water met een vertraagde afgifte van Diclofenac zijn een wegens » 194999 2 de gemakkelijkere en aangenamere inneembaarheid ervan voordelige alternatieven ten opzichte van gebruikelijke tabletten met een resistente laklaag.More in particular, the addition of water to an effervescent tablet, according to the invention under development of CO 2 gas, results in a suspension which is stable in the time space of approximately 5-10 minutes required for taking the suspension without sedimentation of solid matter and has a neutral or pleasant taste. Due to a high permeability coating, for example polyvinylpyrrolidone, or the gastric juice-soluble dimethylainoethyl methacrylate methacrylic acid ester copolymer of the EUDRAGIT E (Röhm Pharma) type and suitable layer thickness, Diclofenac can be suspended in water after the disintegration of the application form and still be released into the stomach. The rapid release of the active substance is of importance if painful conditions have to be treated immediately upon occurrence in the course of a short period of time and a rapid onset of action with relatively high doses, while avoiding the risk of damaging the mucous membrane of the stomach is desired. By choosing a coating with a low permeability, for example an acrylic acid ester-methacrylic acid ester copolymer of the EUDRAGIT NE type and optionally a relatively large layer thickness, the release of the active substance into the stomach 55 can be delayed with a corresponding extension of the duration of action. The delayed release of the active substance is important in the use of Diclofenac as an antirheumatic agent in long-term therapy. Orally applicable suspicions in water with a delayed release of Diclofenac are, because of their easier and more pleasant ingestibility, alternatives that are alternative to conventional tablets with a resistant lacquer layer.
De verder bovenstaand en onderstaand gebruikte begrippen en uitdrukkingen zijn binnen het kader van de beschrijving van de onderhavige uitvinding als volgt gedefinieerd: 5 De bruistabletten volgens de onderhavige uitvinding vallen onder ontwikkeling van C02-gas in water in verloop van drie minuten, bij voorkeur in verloop van een minuut, uiteen. Daarbij vormt zich een lichttroebele waterige, drinkbare suspensie van de werkzame stof met een neutrale of zelfs aangename smaak. De suspensie kan onmiddellijk na het volledig uiteenvallen van de bruistablet worden ingenomen.The terms and expressions used above and below are defined within the scope of the description of the present invention as follows: The effervescent tablets according to the present invention fall under the development of CO 2 gas in water in the course of three minutes, preferably in the course of time one minute apart. A lightly turbid aqueous, drinkable suspension of the active substance with a neutral or even pleasant taste forms thereby. The suspension can be taken immediately after the effervescent tablet has completely disintegrated.
Diclofenac, o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur, is in de bruistablet als vrij zuur of als farmaceutisch 10 aanvaardbaar zout aanwezig.Diclofenac, o- (2,6-dichloroanilino) -phenylacetic acid, is present in the effervescent tablet as free acid or as pharmaceutically acceptable salt.
Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van Diclofenac is in het bijzonder een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld het natriumzout, zie Merck Index Tenth Edition no. 3066, of het kaliumzout.A pharmaceutically acceptable salt of Diclofenac is in particular an alkali metal salt, for example the sodium salt, see Merck Index Tenth Edition No. 3066, or the potassium salt.
Voor de bereiding van deeltjes gebruikt men de bekende verkleiningstechnïeken, bijvoorbeeld malen in een molen met luchtstraal, kogelmolen of vibratormolen of volgens een op zich bekende werkwijze in een 15 ultrasone desintegrator, bijvoorbeeld van het type Branson Sonifier, bijvoorbeeld zoals beschreven in J.For the preparation of particles, the known comminution techniques are used, for example grinding in an air jet, ball mill or vibrator mill or by a known per se method in an ultrasonic disintegrator, for example of the Branson Sonifier type, for example as described in J.
Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965), of door middel van roeren met een hoog toerental van een suspensie, bijvoorbeeld met een roerder van het type Homorex van de Fa. Brogli und Co., Bazel.Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965), or by means of high-speed stirring of a suspension, for example with a Homorex stirrer of the Fa. Brogli und Co., Basel.
Het fijngemalen diclofenac respectievelijk een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is van een permeabele, zwelbare bekleding voorzien, die uit een elastisch, filmachtig materiaal bestaat, dat voor water 20 respectievelijk een water bevattende lichaamsvloeistof, zoals maagsap of darmsap, doorlaatbaar en in deze vloeistoffen opzwelbaar en/of oplosbaar is.The finely ground diclofenac or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided with a permeable, swellable coating, which consists of an elastic, film-like material that is permeable to water or a water-containing body fluid, such as gastric juice or intestinal juice, and swellable in these liquids and / or is soluble.
Elastische, filmachtige materialen met doorlaatbaarheid voor water zijn bijvoorbeeld hydrofiele mengsels van polyvinylpyrrolidon of een copolymeer van polyvinylpyrrolidon en polyvinylacetaat met hydroxypropylme-thylcellulose, mengsels van polyvinylpyrrolidon met polysorbaten, bijvoorbeeld polysorbaat 80, mengsels van 25 schellak met hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetaat of de copolymeren ervan met polyvinylpyrrolidon, of mengsels van in water oplosbare cellulosederivaten, zoals hydroxypropylmethylcellulose, en in water onoplosbaar ethylcellulose. Deze eigenlijke bekledingsmiddelen kunnen desgewenst in het mengsel met andere hulpstoffen, zoals talk, bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld sorbaten (bijvoorbeeld voor het vergemakkelijken van het aanbrengen) toegepast worden.Elastic, film-like materials with permeability to water are, for example, hydrophilic blends of polyvinylpyrrolidone or a copolymer of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate with hydroxypropyl methylcellulose, blends of polyvinylpyrrolidone with polysorbates, e.g. or mixtures of water-soluble cellulose derivatives, such as hydroxypropyl methylcellulose, and water-insoluble ethylcellulose. These actual coating agents can, if desired, be used in the mixture with other auxiliaries, such as talc, wetting agents, for example sorbates (for example for facilitating application).
30 Elastische, filmachtige materialen zijn in het bijzonder hydrofiel polyvinylpyrrolidon (PVP-povidonen met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 10.000-700.000), hydrofiele, partieel veretherde cellulosederivaten en hydrofiele polyacrylaten, bijvoorbeeld acrylzuurpolymeren of acrylzuur-methacrylzuurester-copolymeren.Elastic, film-like materials are in particular hydrophilic polyvinylpyrrolidone (PVP povidones with an average molecular weight of about 10,000-700,000), hydrophilic, partially etherified cellulose derivatives and hydrophilic polyacrylates, for example acrylic acid polymers or acrylic acid-methacrylic acid ester copolymers.
Hydrofiele, partieel veretherde cellulosederivaten zijn bijvoorbeeld kleinmoleculige alkylethers van 35 cellulose met een gemiddelde molaire substitutiegraad (MS) groter dan een en kleiner dan drie en een gemiddelde polymerisatiegraad van ongeveer 100-5000.Hydrophilic, partially etherified cellulose derivatives are, for example, low molecular weight cellulose ethers of cellulose with an average molar degree of substitution (MS) greater than one and less than three and an average degree of polymerization of about 100-5000.
De substitutiegraad is een maat voor de substitutie van de hydroxylgroepen per glucose-eenheid door kleine alkoxygroepen. De gemiddelde molaire substitutiegraad (MS) is een gemiddelde waarde en geeft het aantal van de kleine alkoxygroepen per glucose-eenheid in het polymeer aan.The degree of substitution is a measure of the substitution of the hydroxyl groups per glucose unit with small alkoxy groups. The average molar degree of substitution (MS) is an average value and indicates the number of the lower alkoxy groups per glucose unit in the polymer.
40 De gemiddelde polymerisatiegraad (GP) is eveneens een gemiddelde waarde en geeft het gemiddelde aantal glucose-eenheden in het cellulosepolymeer aan.The average degree of polymerization (GP) is also an average value and indicates the average number of glucose units in the cellulose polymer.
Kleinmoleculige alkylethers van cellulose zijn bijvoorbeeld cellulosederivaten, die aan de hydroxymethyl-groep (primaire hydroxygroep) van de glucose-eenheid, die de celluloseketens vormt, en eventueel aan de tweede en derde secundaire hydroxylgroep door C.,-C4 alkylgroepen, in het bijzonder methyl of ethyl, of 45 door gesubstitueerde C1-C4 alkylgroepen, bijvoorbeeld 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl, carboxymethyl of 2-carboxyethyl, gesubstitueerd zijn.Low molecular weight alkyl alkyl ethers are, for example, cellulose derivatives attached to the hydroxymethyl group (primary hydroxy group) of the glucose moiety forming the cellulose chains, and optionally to the second and third secondary hydroxyl groups through C 1 -C 4 alkyl groups, in particular methyl or ethyl, or 45 substituted by substituted C1-C4 alkyl groups, for example 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl, carboxymethyl or 2-carboxyethyl.
Geschikte kleinmoleculige alkylethers van cellulose zijn bijvoorbeeld cellulosederivaten, die aan de hydroxymethylgroep (primaire hydroxylgroep) van de glucose-eenheid door de genoemde C,-C4 alkyl of door gesubstitueerde C.,-C4 alkylgroepen en aan de tweede en eventueel derde secundaire hydroxylgroep 50 door methyl- of ethylgroepen gesubstitueerd zijn.Suitable low molecular weight alkyl ethers of cellulose are, for example, cellulose derivatives which are attached to the hydroxymethyl group (primary hydroxyl group) of the glucose unit by said C 1 -C 4 alkyl or by substituted C 1 -C 4 alkyl groups and to the second and optionally third secondary hydroxyl group 50 methyl or ethyl groups.
Geschikte kleinmoleculige alkylethers van cellulose zijn in het bijzonder methylcellulose, ethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose (in de zoutvorm bijvoorbeeld als natriumzout) of methylcar-boxymethylcellulose (eveneens in de zoutvorm bijvoorbeeld als natriumzout).Suitable low molecular weight alkyl ethers of cellulose are in particular methylcellulose, ethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose (in the salt form for example as sodium salt) or methyl carboxymethylcellulose (also in the salt form for example as sodium salt).
55 Kleinmoleculige alkylethers van cellulose, die de voorkeur verdienen, zijn methylcellulose (GP: ongeveer 200-1000, MS: ongeveer 1,4-2,0), ethylcellulose (GP: ongeveer 150-1000, MS: ongeveer 1,2-1,8), bijvoorbeeld van het type Aquacoat® (FMC Corp.), hydroxyethylcellulose (GP: ongeveer 120-1200, MS: 3 194999 ' ongeveer 1,2-2,5), hydroxypropylcellulose (GP: ongeveer 200-3000, MS: ongeveer 1,0-3,0) en methylhydr- oxypropylcellulose (GP: ongeveer 200-1000, MS: ongeveer 1,4-2,0), bijvoorbeeld van het type Pharma-coat® (Shin Etsu Corp.).Preferred low molecular weight alkyl cellulose ethers are methyl cellulose (GP: about 200-1000, MS: about 1.4-2.0), ethyl cellulose (GP: about 150-1000, MS: about 1.2-1 8), for example of the type Aquacoat® (FMC Corp.), hydroxyethylcellulose (GP: about 120-1200, MS: 3,194,999 'about 1.2-2.5), hydroxypropylcellulose (GP: about 200-3000, MS : about 1.0-3.0) and methylhydroxypropyl cellulose (GP: about 200-1000, MS: about 1.4-2.0), for example of the Pharma-coat® type (Shin Etsu Corp.).
Hydrofiele polyacrylaten hebben een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 1,0 x 105 tot 1,0 x 106 en 5 bestaan uit acrylzuurpolymeren of acrylzuur-methacrylzuur-copolymeren. De zuurgroepen van de acrylzuur-en/of methacrylzuurmonomeren zijn ten dele of volledig door C,-C4 alkylgroepen veresterd, in het bijzonder methyl- en/of ethylgroepen, waarbij deze estergroepen door hydrofiele groepen, in het bijzonder trime-thylammoniumethyl, kunnen zijn vervangen.Hydrophilic polyacrylates have an average molecular weight of about 1.0 x 105 to 1.0 x 106 and consist of acrylic acid polymers or acrylic acid-methacrylic acid copolymers. The acid groups of the acrylic acid and / or methacrylic acid monomers are partially or completely esterified by C1 -C4 alkyl groups, in particular methyl and / or ethyl groups, these ester groups being replaced by hydrophilic groups, in particular trimethylammoniumethyl. .
De voorkeur verdienende polyacrylaten zijn onder het geregistreerde handelsmerk EUDRAGIT van de 10 Fa. Rohm Pharma Weiterstadt, Bondsrepubliek Duitsland, verkrijgbaar. In het bijzonder de wordt voorkeur gegeven aan EUDRAGIT-handelsvormen voor snel uiteenvallende filmbekledingen, bijvoorbeeld zwelbare, permeabele typen op acrylzuurester-methacrylzuurester-copolymeerbasis, in het bijzonder ethylacrylzuurester-methylmethacrylzuurester-copolymeer, bij voorkeur met een gemiddeld molecuulgewicht van 800.000, bijvoorbeeld EUDRAGIT NE 30 D, of typen, die in het maagsap oplosbaar zijn, zoals 15 EUDRAGIT E. Bij toepassing van voor maagsap resistente typen, zoals EUDRAGIT L of S, kan een vertraging van de afgifte worden bereikt.Preferred polyacrylates are under the registered trademark EUDRAGIT of the 10 Fa. Rohm Pharma Weiterstadt, Federal Republic of Germany, available. Particularly preferred are EUDRAGIT commercial forms for rapidly disintegrating film coatings, for example, swellable, permeable types based on acrylic acid ester-methacrylic acid ester copolymer, in particular ethyl acrylic acid ester-methyl methacrylic acid ester copolymer, preferably with an average molecular weight of 800,000, for example EUDRAGIT NE 30 D, or types soluble in the gastric juice, such as EUDRAGIT E. When using gastric-resistant types, such as EUDRAGIT L or S, a release delay can be achieved.
Farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen zijn in het bijzonder voor het stabiliseren van water bevattende suspensies geschikte viscositeit verhogende stoffen, welke het sedimenteren van de beklede werkzame stof Diclofenac inhiberen, respectievelijk natuurlijke macromoleculen met de aanduiding karaya-gom, bijvoor-20 beeld van het type carrageen of Viscarin® (Marine Colloid), guar-gom, bijvoorbeeld galactomannanen van het type Meyprogat® (Meyhall Chemical), in het bijzonder ’’Meyprogate” van de standaardtypen 30, 60, 90, 120 en 150, arabische gom, natriumalginaat of tragant, halfsynthetische macromoleculen, bijvoorbeeld microkristallijne cellulose van het type Avicel® (FMC Corp.), de verder bovenstaand genoemde cellulose-ethers, zoals methyl-, ethyl- of propylcellulose, eventueel met functionele groepen, zoals hydroxy- of 25 carboxylgroepen, of propyleenglycolalginaat, synthetische macromoleculen van de groepen polyoxyethyleen, bijvoorbeeld van het type Polyox® (Union Carbide), Carbowax® (Goodrich) of Polyglycol ® Dow Chemical), carboxypolymethyleen, bijvoorbeeld van het type Carbopol® (Goodrich), polyvinylalcohol (PVA), bijvoorbeeld van het type Polyviol® (Wacker) of Mowiol® (Hoechst), of polyvinylpyrrolidon (PVP), bijvoorbeeld van het type Kollidon® (BASF) of Plasdone® (GAF), of colloïdale silicaten, bijvoorbeeld colloïdaal kiezelzuur van het 30 type Aerosil® (Degussa) of Cab-o-Sil® (Cabot).Pharmaceutically acceptable excipients are, in particular, viscosity-increasing substances suitable for stabilizing aqueous suspensions, which inhibit sedimentation of the coated active substance Diclofenac, or natural macromolecules with the designation karaya gum, for example of the type of carrageenan or Viscarin ® (Marine Colloid), guar gum, for example galactomannans of the Meyprogat® (Meyhall Chemical) type, in particular 'Meyprogate' of the standard types 30, 60, 90, 120 and 150, gum arabic, sodium alginate or tragant, semi-synthetic macromolecules, for example microcrystalline cellulose of the Avicel® type (FMC Corp.), the cellulose ethers mentioned above, such as methyl, ethyl or propyl cellulose, optionally with functional groups such as hydroxy or carboxyl groups, or propylene glycol alginate, synthetic macromolecules of the polyoxyethylene groups, for example of the Polyox® (Union Carbide) type, C arbowax® (Goodrich) or Polyglycol® Dow Chemical), carboxypolymethylene, for example of the Carbopol® (Goodrich) type, polyvinyl alcohol (PVA), for example of the type Polyviol® (Wacker) or Mowiol® (Hoechst), or polyvinylpyrrolidone (PVP) , for example of the type Kollidon® (BASF) or Plasdone® (GAF), or colloidal silicates, for example colloidal silica of the type Aerosil® (Degussa) or Cab-o-Sil® (Cabot).
In bruistabletten zijn naast de gebruikelijke, voor de bereiding van tabletten gebruikte hulpstoffen een C02-afgevend middel, alsmede een middel, dat de afgifte van C02 induceert, aanwezig. C02-afgevende middelen zijn farmaceutisch aanvaardbare een- en tweebasische zouten van koolzuur, bijvoorbeeld alkalimetaal- of alkalimetaalwaterstofcarbonaten, bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat of natrium-35 waterstofcarbonaat, alsmede aardalkalimetaalcarbonaten, bijvoorbeeld calcium- of magnesiumcarbonaat, of natriumglycinecarbonaat. De voorkeur wordt gegeven aan natriumwaterstofcarbonaat.Effervescent tablets contain, in addition to the usual excipients used for the preparation of tablets, a CO2-releasing agent and an agent which induces the release of CO2. CO2-releasing agents are pharmaceutically acceptable single and dibasic salts of carbonic acid, for example alkali metal or alkali metal hydrogen carbonates, for example sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, as well as alkaline earth metal carbonates, for example calcium or magnesium carbonate, or sodium glycine carbonate. Sodium hydrogen carbonate is preferred.
Middelen, die de afgifte van C02 induceren, zijn bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare organische zuren, de zuuranhydriden daarvan of zure zouten ervan, welke in vaste vorm verkeren en zonder voortijdige C02-ontwikkeling met de beklede werkzame stof en de andere genoemde hulpstoffen tot granulaten of 40 tabletten geformuleerd kunnen worden.Agents which induce the release of CO 2 are preferably pharmaceutically acceptable organic acids, their acid anhydrides or their acid salts, which are in solid form and without premature CO 2 evolution with the coated active ingredient and the other auxiliaries mentioned into granulates or 40 tablets can be formulated.
Farmaceutisch aanvaardbare zuren zijn bijvoorbeeld organische zuren, zoals wijnsteenzuur, appelzuur, fumaarzuur, sdlpinszuur, bsrnsteenzuur, ssccrbinezuur of rnsleïnezuur. De voofkeur wordt QOQeven 33η citroenzuur.Pharmaceutically acceptable acids are, for example, organic acids such as tartaric acid, malic acid, fumaric acid, sdlpinsic acid, succinic acid, ssccrbic acid or rsleic acid. The preference is QOQeven 33η citric acid.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuranhydriden zijn de overeenkomstige anhydriden van de genoemde 45 organische zuren, bijvoorbeeld citroenzuuranhydride of bamsteenzuuranhydride.Pharmaceutically acceptable acid anhydrides are the corresponding anhydrides of said 45 organic acids, e.g. citric anhydride or succinic anhydride.
Farmaceutisch aanvaardbare zure zouten zijn bijvoorbeeld in vaste vorm verkerende zouten van meerbasische zuren, waarin ten minste nog een zuurfunctie aanwezig is, bijvoorbeeld natriumwaterstof- of dinatriumwaterstoffosfaat.Pharmaceutically acceptable acid salts are, for example, solid-state salts of polybasic acids in which at least one further acid function is present, for example sodium hydrogen or disodium hydrogen phosphate.
Ook andere grensvlak-actieve stoffen of bevochtigingsmiddelen, zogenaamde tensiden, kunnen bij de 50 bereiding van de bruistabletten toegevoegd worden, bijvoorbeeld anionogene tensiden varr het type -··-.· alkylsulfaat, bijvoorbeeld natrium-, kalium- of magnesium-n-dodecylsulfaat, of niet-ionogene tensiden van het type vetzuur-polyhydroxyalcoholesters, zoals sorbitanmonostearaat of -palmitaat of sorbitantristearaat.Other surfactants or wetting agents, so-called tensides, can also be added in the preparation of the effervescent tablets, for example anionic surfactants of the type alkyl sulfate, e.g. sodium, potassium or magnesium n-dodecyl sulfate, or non-ionic surfactants of the fatty acid-polyhydroxy alcohol esters type, such as sorbitan monostearate or palmitate or sorbitan tristearate.
Verdere hulpstoffen zijn bijvoorbeeld poedervormige vulstoffen, zoals lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, zetmeel, bijvoorbeeld aardappelzetmeel, rijstzetmeel, maïszetmeel, tarwezetmeel of amylopectine, 55 of cellulose, in het bijzonder microkristallijn cellulose.Further excipients are, for example, powdered fillers, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, for example potato starch, rice starch, corn starch, wheat starch or amylopectin, 55 or cellulose, in particular microcrystalline cellulose.
Verdere hulpstoffen kunnen het uiteriijk en de smaakeigenschappen van de door uiteenvallen van de bruistabletten verkrijgbare water bevattende suspensie verbeteren, bijvoorbeeld kleurstoffen, suiker of 194999 4 zoetstoffen.Further excipients can improve the appearance and taste properties of the aqueous suspension obtainable by disintegration of the effervescent tablets, for example colorants, sugar or sweeteners.
De toepassing van kleurstoffen kan zowel de verbetering van het aanzien alsook de kenmerking van het preparaat dienen. Geschikte, voor de toepassing in de farmacie toelaatbare kleurstoffen zijn bijvoorbeeld carotinoïden, ijzeroxiden of chlorofyllen.The use of colorants can serve both the appearance and the characterization of the preparation. Suitable dyes that are permitted for use in pharmacy are, for example, carotinoids, iron oxides or chlorophylls.
5 Suiker en zoetstoffen zijn bijvoorbeeld saccharose, xylitol, D-xylose, D-glucose, sorbitol, mannitol of lactosen, zoals saccharine-Na, dulcine, ammoniumglycyrrhicinaat of natriumcyclamaat.Sugar and sweeteners are, for example, sucrose, xylitol, D-xylose, D-glucose, sorbitol, mannitol or lactoses, such as saccharin-Na, dulcine, ammonium glycyrrhicinate or sodium cyclamate.
De bruistabletten worden bereid, doordat men deeltjes vaste stof van Diclofenac fijnmaalt, van een permeabele, zwelbare bekleding voorziet en eventueel onder toevoeging van farmaceutische hulpstoffen tot tabletten vormt.The effervescent tablets are prepared by crushing particles of Diclofenac solid, providing a permeable, swellable coating and, if desired, forming into tablets with the addition of pharmaceutical excipients.
10 Het bekleden van gemicroniseerd Diclofenac met de genoemde bekledingsmiddelen kan onder toepassing van gebruikelijke bekledingstechnieken van fijnkorrelig materiaal geschieden, doordat men bijvoorbeeld het bekledingsmiddel in de gewenste hoeveelheidsverhouding in water of een organisch oplosmiddel of in mengsels daarvan suspendeert of oplost, bijvoorbeeld in ethanol, isopropanol, aceton of dichloormethaan, en eventueel hulpstoffen toevoegt. Deze oplossing of dispersie, bij voorkeur 4-6%’s, wordt 15 op het Diclofenac-poeder of poedermengsels met andere hulpstoffen gesproeid, bijvoorbeeld onder toepassing van bekende werkwijzen, zoals sproeiomhulling in een gefluïdiseerd bed volgens Wurster, bijvoorbeeld volgens de systemen van Aeromatic, Glatt of Hüttlin (kogel-coater).Coating micronized Diclofenac with the said coating agents can be carried out using conventional coating techniques of fine-grained material by, for example, suspending or dissolving the coating agent in the desired quantity ratio in water or an organic solvent or in mixtures thereof, for example in ethanol, isopropanol, acetone or dichloromethane, and any additives. This solution or dispersion, preferably 4-6%, is sprayed onto the Diclofenac powder or powder mixtures with other auxiliaries, for example using known methods, such as spray coating in a fluidized bed according to Wurster, for example according to the systems of Aeromatic , Glatt or Hüttlin (bullet coater).
Door langzaam en volledig verwijderen van het oplosmiddel en afzeven van het residu tot een de voorkeur verdienende gemiddelde deeltjesgrootte van ongeveer 50 tot 200 pm verkrijgt men een stroombaar 20 granulaat, dat men met de voor het afgeven van C02 in staat zijnde hulpstoffen, zoals natriumwaterstof-carbonaat en corresponderende hulpstoffen, die de afgifte van C02 induceren, zoals citroenzuur, kan mengen.By slowly and completely removing the solvent and sieving the residue to a preferred average particle size of about 50 to 200 µm, a flowable granulate is obtained, which is added with the auxiliaries capable of releasing CO2, such as sodium hydrogen chloride. carbonate and corresponding auxiliaries, which induce the release of CO2, such as citric acid.
Het granulaat van de beklede werkzame stof kan in de verder bovenstaand beschreven wijze met de voor de bereiding van bruistabletten vereiste en verder bovenstaand genoemde hulpstoffen en vulstoffen, 25 zoals lactose en cellulose, alsmede met glijmiddelen, zoals polyethyleenglycol, gemengd en het mengsel tot bruistabletten gecomprimeerd worden. Wegens het hoge gehalte aan hulpstof worden tabletteringsmachines gebruikt, die voor de bereiding van grote perslichamen met een diameter tot ongeveer 3,5 cm en tot een dikte van ongeveer 1 cm geschikt zijn. Eventueel wordt bij het samenpersen onder uitsluiting van vocht of onder een atmosfeer van beschermend gas gewerkt. De tabletten kunnen afzonderlijk in foelies verpakt 30 worden.The granulate of the coated active substance can be mixed with the auxiliaries and fillers required for the preparation of effervescent tablets and further mentioned above, such as lactose and cellulose, as well as lubricants such as polyethylene glycol, and the mixture compressed into effervescent tablets. turn into. Due to the high content of excipient, tableting machines are used which are suitable for the preparation of large press bodies with a diameter of up to about 3.5 cm and up to a thickness of about 1 cm. Optionally, compression is carried out with the exclusion of moisture or under a protective gas atmosphere. The tablets can be packaged separately in films.
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding.The following examples serve to illustrate the invention.
Voorbeeld I: 35 Bruistablet voor Diclofenac (50 mg)Example I: 35 Effervescent tablet for Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mgDiclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg cofloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1 mg 40 Eudragit® NE 30 D vaste stof 7 mg polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 825 mg citroenzuur, watervrij 1160 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg cofloidal silica (Aerosil® 200) 1 mg 40 Eudragit® NE 30 D solid 7 mg polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogen carbonate 825 mg citric acid, anhydrous 1160 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg 45 microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 50 Een mengsel van Diclofenac, het eerste deel Meyprogat® 150 en Aerosil® 200 wordt met een dispersie van Eudragit® NE 30 D in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en vervolgens gedroogd. Aan de omhulde werkzame stof wordt de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur, het tweede deel Meyprogat® 150 en microkristallijne cellulose, bijgemengd en het homogene mengsel wordt op een in de handel gebruikelijke tabletteermachine tot bruistabletten (diameter. 19 mm, 55 dikte: 6 mm) geperst.Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg 45 microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 50 A mixture of Diclofenac, the first part Meyprogat® 150 and Aerosil® 200 is dissolved in water with a dispersion of Eudragit® NE 30 D in water sprayed a fluidized bed and then dried. The outer active phase, consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid, the second part of Meyprogat® 150 and microcrystalline cellulose, is added to the coated active substance and the homogeneous mixture is made into effervescent tablets (diameter 19 mm) on a commercially available tableting machine. 55 thickness: 6 mm) pressed.
5 194999 ' Voorbeeld II:Example 194:
Bruistablet voor Diclofenac (50 mg) 5 Diclofenac 50 mgEffervescent tablet for Diclofenac (50 mg) 5 Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg
Eudragit® NE 30 D vaste stof 7 mg lactose, gemalen 400 mg polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg 10 polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 700 mg citroenzuur, watervrij 975 mgEudragit® NE 30 D solid 7 mg lactose, ground 400 mg polyvinylpyrrolidone (PVP® K 30) 10 mg 10 polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogen carbonate 700 mg citric acid, anhydrous 975 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 100 mg 15 - 2400 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 100 mg 15 - 2400 mg
Een mengsel van Diclofenac en het eerste deel Meyprogat® 150 wordt met een dispersie van Eudragit® NE 20 30 D in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en aansluitend gedroogd. De omhulde werkzame stof wordt met gemalen lactase, alsmede PVP® K 30 gemengd en met water gegranuleerd. Het gedroogde geknede granulaat wordt met de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur, het tweede deel Meyprogat® 150 en microkristallijne cellulose gemengd en tot bruistabletten geperst. j 25A mixture of Diclofenac and the first part of Meyprogat® 150 is sprayed with a dispersion of Eudragit® NE 20 30 D in water in a fluidized bed and subsequently dried. The coated active substance is mixed with milled lactase as well as PVP® K 30 and granulated with water. The dried kneaded granulate is mixed with the external phase consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid, the second part of Meyprogat® 150 and microcrystalline cellulose and pressed into effervescent tablets. j 25
Voorbeeld III:Example III:
Bruistablet voor Diclofenac (50 mg) 30 Diclofenac 50 mgEffervescent tablet for Diclofenac (50 mg) Diclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg iGalaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg i
Eudragit® NE 30 D vaste stof 7 mg lactose, gemalen 400 mg polyvinylpyrrolidon (PVP® K 30) 10 mg 35 polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 700 mg citroenzuur, watervrij 950 mg microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg j 40 2400 mg jEudragit® NE 30 D solid 7 mg lactose, ground 400 mg polyvinylpyrrolidone (PVP® K 30) 10 mg 35 polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogencarbonate 700 mg citric acid, anhydrous 950 mg microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 40 4000 mg j
Een mengsel van Diclofenac en Meyprogat® 150 wordt met een dispersie van Eudragit® NE 30 D in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en aansluitend gedroogd. De omhulde werkzame stof wordt met de 45 gemalen lactose, alsmede PVP® K 30 gemengd en met water gegranuleerd. Het gedroogde geknede granulaat wordt met de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur en microkristallijne cellulose gemengd en tot bruistabletten geperst.A mixture of Diclofenac and Meyprogat® 150 is sprayed with a dispersion of Eudragit® NE 30 D in water in a fluid bed and then dried. The coated active substance is mixed with the 45 milled lactose as well as PVP® K 30 and granulated with water. The dried kneaded granulate is mixed with the external phase consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid and microcrystalline cellulose and pressed into effervescent tablets.
194999 6194999 6
Voorbeeld IV:Example IV:
Bruistablet voor Didofenac-natrium (50 mg) 5 Diclofenac-natrium 50 mgEffervescent tablet for Didofenac sodium (50 mg) 5 Diclofenac sodium 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg colloidal silica (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D vaste stof 7 mg polyethyleenglycol 8000 50 mg 10 natriumwaterstofcaibonaat 855 mg citroenzuur, watervrij 1205 mg microkristallïjne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 15 -Eudragit® NE 30 D solid 7 mg polyethylene glycol 8000 50 mg 10 sodium hydrogen caibonate 855 mg citric acid, anhydrous 1205 mg microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 15 -
Een mengsel van Diclofenac-natrium, Meyprogat® 150 en Aerosil® 200 wordt met een dispersie van Eudragit® NE 30 D in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en aansluitend gedroogd. Bij de omhulde werkzame stof wordt de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, 20 citroenzuur en microkristallijne cellulose, gemengd en het homogene mengsel wordt op een tabletteer-machine tot bruistabletten geperst.A mixture of Diclofenac sodium, Meyprogat® 150 and Aerosil® 200 is sprayed with a dispersion of Eudragit® NE 30 D in water in a fluid bed and subsequently dried. In the coated active substance, the external phase consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid and microcrystalline cellulose is mixed and the homogeneous mixture is pressed into effervescent tablets on a tableting machine.
Voorbeeld V: 25 Bruistablet voor Didofenac (50 mg)Example V: 25 Effervescent tablet for Didofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mgDiclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1 mg 30 Eudragit® NE 30 D vaste stof 25 mg polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 825 mg citroenzuur, watervrij 1142 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 32 mg colloidal silica (Aerosil® 200) 1 mg 30 Eudragit® NE 30 D solid 25 mg polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogen carbonate 825 mg citric acid, anhydrous 1142 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg 35 microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 40 De bereiding van de bruistabletten geschiedt analoog aan voorbeeld I.Galaktomannan (Meyprogat® 150) 75 mg 35 microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg 40 The effervescent tablets are prepared analogously to Example I.
Voorbeeld VI:Example VI:
Bruistablet voor Didofenac (50 mg) 45 -:-Effervescent tablet for Didofenac (50 mg) 45 -: -
Didofenac 50 mgDidofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 33 mg colloidal silica (Aerosil® 200) 1 mg
Aquacoal® ECD vaste stof 20 mg 50 polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 850 mg citroenzuur, watervrij 1196 mg microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 55 2400 mg 7 194999 ' Een mengsel van Diclofenac, Meyprogat® 150 en Aerosil® 200 wordt met een dispersie van Aquacoat® ECD 30 in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en aansluitend gedroogd. Bij de omhulde werkzame stof wordt de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur en microkristallijne cellulose, gemengd en het homogene mengsel wordt op een tabletteermachine tot 5 bruistabletten geperst.Aquacoal® ECD solid 20 mg 50 polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogen carbonate 850 mg citric acid, anhydrous 1196 mg microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 55 2400 mg 7 194999 'A mixture of Diclofenac, Meyprogat® 150 and Aerosil® 200 is mixed with a dispersion of Aquacoat® ECD 30 in water sprayed in a fluid bed and subsequently dried. In the encapsulated active substance, the external phase consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid and microcrystalline cellulose is mixed and the homogeneous mixture is pressed into 5 effervescent tablets on a tableting machine.
Voorbeeld VII:Example VII:
Bruistablet voor Diclofenac (50 mg) 10 -Effervescent tablet for Diclofenac (50 mg) 10 -
Diclofenac 50 mgDiclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 36,7 mg colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1,1 mg cellulose-HMP-603 (Pharmacoat®) 5,5 mg 15 polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 850 mg citroenzuur, watervrij 1206,7 mg microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 20 2400 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 36.7 mg of colloidal silica (Aerosil® 200) 1.1 mg of cellulose HMP-603 (Pharmacoat®) 5.5 mg of polyethylene glycol 8000 50 mg of sodium hydrogen carbonate 850 mg of citric acid, anhydrous 1206.7 mg of microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg 2400 mg
Een mengsel van Diclofenac-natrium, Meyprogat® 150 en Aerosil® 200 wordt met een oplossing van Pharmacoat® in water in een gefluïdiseerd bed besproeid en aansluitend gedroogd. Bij de omhulde 25 werkzame stof wordt de uitwendige fase, bestaande uit polyethyleenglycol 8000, natriumwaterstofcarbonaat, citroenzuur en microkristallijne cellulose, gemengd en het homogene mengsel wordt op een tabletteermachine tot bruistabletten geperst.A mixture of Diclofenac sodium, Meyprogat® 150 and Aerosil® 200 is sprayed with a solution of Pharmacoat® in water in a fluidized bed and subsequently dried. In the encapsulated active substance, the external phase consisting of polyethylene glycol 8000, sodium hydrogen carbonate, citric acid and microcrystalline cellulose is mixed and the homogeneous mixture is pressed into effervescent tablets on a tableting machine.
Voorbeeld VIII: 30 --Example VIII: 30 -
Bruistablet voor Diclofenac (50 mg)Effervescent tablet for Diclofenac (50 mg)
Diclofenac 50 mgDiclofenac 50 mg
Galaktomannan (Meyprogat® 150) 35 mg 35 colloïdaal siliciumdioxide (Aerosil® 200) 1 mgGalaktomannan (Meyprogat® 150) 35 mg 35 colloidal silica (Aerosil® 200) 1 mg
Eudragit® NE 30 D 50 mg polyethyleenglycol 8000 50 mg natriumwaterstofcarbonaat 830 mg citroenzuur, watervrij 1184 mg 40 microkristallijne cellulose (Avicel® PH 102) 200 mgEudragit® NE 30 D 50 mg polyethylene glycol 8000 50 mg sodium hydrogen carbonate 830 mg citric acid, anhydrous 1184 mg 40 microcrystalline cellulose (Avicel® PH 102) 200 mg
2 Ann mA2 Ann mA
TW 111^ 45 De bereiding geschiedt analoog aan voorbeeld IV.TW 111 ^ 45 The preparation is analogous to Example IV.
Meting van de oplos-snelheid.Measurement of the dissolution rate.
Methode - USP-Paddle, 50 rpm medium -160 min 0,1 n-H Cl pH 1,0 -160 min fosfaatbuffer pH 6,8.Method - USP-Paddle, 50 rpm medium -160 min 0.1 n-H Cl pH 1.0 -160 min phosphate buffer pH 6.8.
5050
Resultaten: % Diclofenac na 60 min 4 na 120 min 50 55 na 240 min Tl na 420 min 93Results:% Diclofenac after 60 minutes 4 after 120 minutes 50 55 after 240 minutes Tl after 420 minutes 93
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH113888 | 1988-03-25 | ||
| CH1138/88A CH675537A5 (en) | 1988-03-25 | 1988-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8900734A NL8900734A (en) | 1989-10-16 |
| NL194999C true NL194999C (en) | 2003-05-08 |
Family
ID=4203378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8900734A NL194999C (en) | 1988-03-25 | 1989-03-23 | Solid, rapidly disintegrating dosage form for Diclofenac in the form of effervescent tablets, as well as the suspension obtained with such an effervescent tablet. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2774135B2 (en) |
| AT (1) | AT400299B (en) |
| AU (1) | AU619261B2 (en) |
| BE (1) | BE1001706A3 (en) |
| CA (1) | CA1323837C (en) |
| CH (1) | CH675537A5 (en) |
| DE (1) | DE3909520C2 (en) |
| DK (1) | DK175517B1 (en) |
| ES (1) | ES2010466A6 (en) |
| FR (1) | FR2628971B1 (en) |
| GB (1) | GB2217598B (en) |
| GR (1) | GR890100182A (en) |
| IE (1) | IE61221B1 (en) |
| IT (1) | IT1232823B (en) |
| NL (1) | NL194999C (en) |
| PT (1) | PT90104B (en) |
| SE (1) | SE8901003L (en) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE509029C2 (en) * | 1988-08-16 | 1998-11-30 | Ss Pharmaceutical Co | Long-acting diclofenac sodium preparations |
| GB8824392D0 (en) * | 1988-10-18 | 1988-11-23 | Ciba Geigy Ag | Dispersible formulation |
| DE4403943A1 (en) * | 1994-02-08 | 1995-08-10 | Hexal Pharma Gmbh | Oral preparation of the preparation with diclofenac sodium |
| DE19530575A1 (en) * | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Rapidly disintegrating drug form of tramadol or a tramadol salt |
| BRPI9802144B1 (en) * | 1997-05-30 | 2017-03-28 | Ezequiel Mayorga Jorge | optimized multi-layer osmotic device |
| IT1293764B1 (en) * | 1997-07-23 | 1999-03-10 | Chiesi Farma Spa | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF EFFERVESCENT TABLETS CONTAINING AN UNSTABLE ACTIVE IN THE PRESENCE OF WATER |
| AP2002002410A0 (en) * | 1999-08-04 | 2002-03-31 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Hydrodynamically Balancing Oral Drug Delivery System |
| WO2004089343A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water soluble tablets |
| JP4575654B2 (en) * | 2003-09-05 | 2010-11-04 | エスエス製薬株式会社 | Pharmaceutical composition with improved solubility and fluidity |
| FR2902657B1 (en) * | 2006-06-21 | 2009-01-16 | Virbac Sa Sa | EFFERVESCENT GRANULES OR PELLETS |
| WO2009106824A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulations |
| AU2012332952B2 (en) | 2011-10-31 | 2016-05-05 | Novartis Ag | Pazopanib formulation |
| WO2013109224A1 (en) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising diclofenac |
| EP2704689B1 (en) * | 2012-04-19 | 2018-11-28 | Glatt AG | Taste-masked pharmaceutical compositions containing diclofenac |
| DE202022100544U1 (en) | 2022-01-31 | 2022-02-16 | Ranjitsing Babasing Bayas | New oral strip or thin film form of diclofenac sodium |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4826204A (en) * | 1971-08-11 | 1973-04-06 | ||
| GB1371035A (en) * | 1971-09-21 | 1974-10-23 | Rolls Royce | Method of etching aluminium alloys |
| US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| EP0052075A1 (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Sustained release pharmaceutical granule |
| ATE13486T1 (en) * | 1980-11-12 | 1985-06-15 | Ciba Geigy Ag | RAPIDLY DISPERSING MEDICATION PRESSES. |
| CH655507B (en) * | 1983-01-12 | 1986-04-30 | ||
| DE3446873A1 (en) * | 1984-12-21 | 1986-07-10 | Merckle Gmbh | LIQUID DICLOFENAC PREPARATIONS |
| CH664085A5 (en) * | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH ANALGETIC EFFECTIVENESS AND THEIR PRODUCTION. |
| IE59106B1 (en) * | 1985-05-31 | 1994-01-12 | Warner Lambert Co | A therapeutic effervescent composition and a method of preparing the same |
| LU85943A1 (en) * | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | PHARMACEUTICAL TABLETS FOR THE EASY ADMINISTRATION OF PELLETS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
| DE3607339A1 (en) * | 1986-03-06 | 1987-09-10 | Merck Patent Gmbh | PHARMACEUTICAL PREPARATION |
| DE3612537C1 (en) * | 1986-04-14 | 1987-07-16 | Dispersa Ag | Medicines used to treat inflammation in the eye |
| EP0243521A1 (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Werner Prof. Dr. Thorn | Preparation for oral administration |
| IT1200178B (en) * | 1986-07-23 | 1989-01-05 | Alfa Farmaceutici Spa | GALENIC FORMULATIONS WITH SCHEDULED SALE CONTAINING DRUGS WITH ANTI-FLOGISTIC ACTIVITY |
| US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
| CH673395A5 (en) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag |
-
1988
- 1988-03-25 CH CH1138/88A patent/CH675537A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-20 IT IT8947756A patent/IT1232823B/en active
- 1989-03-21 SE SE8901003A patent/SE8901003L/en unknown
- 1989-03-21 GB GB8906414A patent/GB2217598B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-22 ES ES8901046A patent/ES2010466A6/en not_active Expired
- 1989-03-22 DK DK198901471A patent/DK175517B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DE DE3909520A patent/DE3909520C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 PT PT90104A patent/PT90104B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 GR GR890100182A patent/GR890100182A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 AT AT0069089A patent/AT400299B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 NL NL8900734A patent/NL194999C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 BE BE8900323A patent/BE1001706A3/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 FR FR8903820A patent/FR2628971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 CA CA000594713A patent/CA1323837C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 IE IE93489A patent/IE61221B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 AU AU31634/89A patent/AU619261B2/en not_active Expired
- 1989-03-24 JP JP1070719A patent/JP2774135B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2628971A1 (en) | 1989-09-29 |
| GB8906414D0 (en) | 1989-05-04 |
| DK147189D0 (en) | 1989-03-22 |
| SE8901003L (en) | 1989-09-26 |
| NL8900734A (en) | 1989-10-16 |
| BE1001706A3 (en) | 1990-02-13 |
| IE890934L (en) | 1989-09-25 |
| SE8901003D0 (en) | 1989-03-21 |
| DE3909520C2 (en) | 1998-12-10 |
| JP2774135B2 (en) | 1998-07-09 |
| DK147189A (en) | 1989-09-26 |
| AT400299B (en) | 1995-11-27 |
| CA1323837C (en) | 1993-11-02 |
| FR2628971B1 (en) | 1994-02-18 |
| AU3163489A (en) | 1989-09-28 |
| DE3909520A1 (en) | 1989-10-05 |
| JPH01283219A (en) | 1989-11-14 |
| IE61221B1 (en) | 1994-10-19 |
| ES2010466A6 (en) | 1989-11-01 |
| GB2217598B (en) | 1992-01-08 |
| GB2217598A (en) | 1989-11-01 |
| CH675537A5 (en) | 1990-10-15 |
| ATA69089A (en) | 1995-04-15 |
| IT8947756A0 (en) | 1989-03-20 |
| AU619261B2 (en) | 1992-01-23 |
| PT90104B (en) | 1994-06-30 |
| DK175517B1 (en) | 2004-11-15 |
| IT1232823B (en) | 1992-03-05 |
| GR890100182A (en) | 1990-01-19 |
| PT90104A (en) | 1989-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5211957A (en) | Solid rapidly disintegrating dosage form | |
| NL194999C (en) | Solid, rapidly disintegrating dosage form for Diclofenac in the form of effervescent tablets, as well as the suspension obtained with such an effervescent tablet. | |
| JP4749639B2 (en) | Process for producing coated granules with masked taste and immediate release of active ingredients | |
| JP3193041B2 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| JP5680898B2 (en) | Fast disintegrating tablets with reduced bitterness | |
| JP3015105B2 (en) | Powder coated oral dosage form | |
| CA2336570C (en) | Croscarmellose taste masking | |
| JP3220373B2 (en) | Long-acting nifedipine preparation | |
| EP1276470B1 (en) | Taste masking coating composition | |
| JP2016164170A (en) | Controlled-release composition comprising proton pump inhibitor | |
| HU203200B (en) | Process for producing oral pharmaceutical compositions comprising acid-sensitive benzimidazole derivatives | |
| JPH05201866A (en) | Combination preparation | |
| BRPI0610634A2 (en) | combination for benign prostate hyperplasia therapy | |
| WO2007083323A2 (en) | Modified release oral dosage form comprising desmopressin | |
| CN101365453A (en) | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same | |
| ES2202858T3 (en) | DOSAGE FORMS OF DELAYED SERTRALINE LIBERATION. | |
| CN101370484B (en) | Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan | |
| JP2018065776A (en) | Pharmaceutical composition particle and orally disintegrable preparation containing the same, and method for producing pharmaceutical composition particle | |
| ES2321908T3 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS OF INDEPENDENTLY PROLONGED RELEASE OF PH. | |
| JP2665858B2 (en) | Long-acting oxybutynin hydrochloride preparation | |
| JP5664225B2 (en) | Unpleasant taste masking particles and oral preparations containing the same | |
| EP0121901A1 (en) | pH independent controlled releasable tablets | |
| JP6186139B2 (en) | Orally rapidly disintegrating tablets | |
| WO2009047800A2 (en) | Oral controlled release composition of carvedilol | |
| KR20090023302A (en) | An oral formulation comprising sodium phosphate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090323 |