DE202022100544U1

DE202022100544U1 - New oral strip or thin film form of diclofenac sodium

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Publication number: DE202022100544U1
Application number: DE202022100544.3U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2022-01-31
Filing date: 2022-01-31
Publication date: 2022-02-16
Anticipated expiration: 2032-02-01

Abstract

Pharmazeutische Zusammensetzung in oraler Darreichungsform, die Diclofenac-Natrium enthält, wobei die Zusammensetzung umfasst:
100 mg Diclofenac-Natrium;
30 mg Hypromellose;
45 mg Sucralose;
15 mg Polyethylenglykol; und
120 mg TitaniumDioxide.A pharmaceutical composition in oral dosage form containing diclofenac sodium, the composition comprising:
100 mg diclofenac sodium;
30 mg hypromellose;
45 mg sucralose;
15 mg polyethylene glycol; and
120 mg Titanium Dioxide.

Description

BEREICH DER ERFINDUNGFIELD OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet einer neuen pharmazeutischen oralen Darreichungsform, die Diclofenac-Natrium enthält, dass sich leicht und schnell auflöst und einen bitteren Geschmack maskiert, in Form von Streifen oder dünnen Filmen.The present invention relates to the field of a new pharmaceutical oral dosage form containing diclofenac sodium that dissolves easily and quickly and masks a bitter taste, in the form of streaks or thin films.

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Diclofenac gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) bezeichnet werden. Es wirkt, indem es die Wirkung einer Substanz im Körper namens Cyclooxygenase blockiert. Cyclooxygenase ist an der Produktion verschiedener Chemikalien im Körper beteiligt, von denen einige als Prostaglandine bekannt sind. Prostaglandine werden als Reaktion auf Verletzungen oder bestimmte Krankheiten produziert und würden sonst Schmerzen, Schwellungen und Entzündungen verursachen. Arthritische Erkrankungen sind ein Beispiel für eine solche Krankheit. Diclofenac wird zur Linderung von Schmerzen und Entzündungen bei einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt, darunter Arthritis, Gicht, Verstauchungen, Knochenbrüche, Rückenschmerzen und nach kleineren Operationen. Alle Arzneimittel aus der Gruppe der NSAID reduzieren die durch das körpereigene Immunsystem verursachte Entzündung und sind wirksame Schmerzmittel. Diclofenac ([2 (2,6-Dichloranilino) - Phenyl] - Essigsäure) ist meist in Form seines Natriumsalzes erhältlich, um die Verabreichung im Körper zu erleichtern. Allerdings können alle Arten von Darreichungsformen, die Alprazolam enthalten, nicht alle Aspekte der Patientencompliance erfüllen. Mit der vorliegenden Erfindung wird versucht, einen wichtigen Aspekt abzudecken, der im Stand der Technik nicht vorhanden ist. In der vorliegenden Erfindung wurde ein verträgliches und wirtschaftlich vertretbares Verfahren zur Gewinnung des erfindungsgemäßen Produkts angewandt, das in der Beschreibung erläutert wird.Diclofenac belongs to a group of medicines called nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It works by blocking the action of a substance in the body called cyclooxygenase. Cyclooxygenase is involved in the production of various chemicals in the body, some of which are known as prostaglandins. Prostaglandins are produced in response to injury or certain diseases and would otherwise cause pain, swelling, and inflammation. Arthritic diseases are an example of such a disease. Diclofenac is used to reduce pain and inflammation from a variety of conditions including arthritis, gout, sprains, broken bones, back pain and after minor surgery. All NSAID medicines reduce inflammation caused by the body's immune system and are effective pain relievers. Diclofenac ([2(2,6-dichloroanilino)-phenyl]-acetic acid) is mostly available in the form of its sodium salt for ease of administration in the body. However, all types of dosage forms containing alprazolam cannot meet all aspects of patient compliance. The present invention seeks to cover an important aspect not covered by the prior art. In the present invention, a compatible and economically viable process for obtaining the product of the invention has been used, which is explained in the description.

Diclofenac-Natrium enthaltende pharmazeutische Formulierungen sind in Form von magensaftresistenten Tabletten oder retardierter Form zur oralen Anwendung in vielen pharmazeutischen Präparaten im Handel erhältlich. Diclofenac zeichnet sich durch eine schnelle und zuverlässige Wirkung und eine relativ geringe Häufigkeit von Nebenwirkungen aus. Zur Herstellung einer Diclofenac-haltigen Formulierung für eine einfache, schnelle und wirksame Verabreichung an den Menschen wurden in diesem Bereich verschiedene Techniken angewandt.Pharmaceutical formulations containing diclofenac sodium are commercially available in the form of enteric-coated tablets or prolonged-release form for oral use in many pharmaceutical preparations. Diclofenac is characterized by a fast and reliable effect and a relatively low frequency of side effects. Various techniques have been used in this field to prepare a diclofenac-containing formulation for simple, rapid and effective administration to humans.

US5202159 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von magensaftresistent beschichteten Natriumdiclofenac-Mikrokapseln durch Sprühtrocknungstechnik, das die folgenden Schritte umfasst: (a) Auflösen von Natriumdiclofenac in einer geeigneten Menge destillierten Wassers; (b) Zugabe einer wirksamen Menge von Hilfsstoffen zu der obigen Lösung, um eine Suspension zu bilden; (c) Zugabe von Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymeren (Eudragit L 30D) und Polyethylenglykol 6000 (PEG 6000) als magensaftresistentes Beschichtungsmaterial, um eine Aufschlämmung zu bilden; (d) Zerstäuben der Aufschlämmung, um ein sprühgetrocknetes Pulver zu bilden; (e) Mischen des sprühgetrockneten Pulvers mit einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (Neocel) und vorgelatinierter Stärke (Flo-Stärke); und (f) Pressen der Pulvermischung zu einer mikrodispergierten magensaftresistenten Tablette. Die Sprühtrocknungstechnik könnte leicht durchgeführt werden, um die magensaftresistenten Mikrokapseln mit einer wässrigen Latexpolymerdispersion wie Eudragit L 30D als magensaftresistentes Polymer herzustellen. US5202159 discloses a process for preparing enteric coated sodium diclofenac microcapsules by spray drying technique, comprising the steps of: (a) dissolving sodium diclofenac in an appropriate amount of distilled water; (b) adding an effective amount of excipients to the above solution to form a suspension; (c) adding methacrylic acid-ethyl acrylate copolymers (Eudragit L 30D) and polyethylene glycol 6000 (PEG 6000) as an enteric coating material to form a slurry; (d) atomizing the slurry to form a spray dried powder; (e) blending the spray dried powder with a blend of microcrystalline cellulose (Neocel) and pregelatinized starch (Flo starch); and (f) compressing the powder mixture into a microdispersed enteric coated tablet. The spray drying technique could easily be practiced to prepare the enteric-coated microcapsules with an aqueous latex polymer dispersion such as Eudragit L 30D as the enteric-coated polymer.

EP365480 offenbart eine schnell zerfallende Tablette, die Diclofenac in einer Teilchengröße von 4 bis 100 J.Lm enthält und nicht magensaftresistent ist. Diese Erfindung nutzt die Tatsache, dass Diclofenac als Säure in Wasser unlöslich ist und daher nicht den sehr schlechten, bitteren Geschmack von wasserlöslichem Diclofenac-Natrium aufweist. Somit ist diese Tablette vor der Anwendung in Wasser dispergierbar, und eine Forderung der Diclofenac-Therapien, nämlich die leichte Anwendung, wird dadurch erfüllt. Als Nachteil dieser Erfindung wird gewertet, dass Diclofenac als Säure verwendet wird, die zur Erreichung einer ausreichend schnellen Resorption als wasserunlösliche Substanz mikronisiert werden muss. Dies ist ein teurer Verfahrensschritt, der die Kosten der Herstellung in starkem Maße erhöht. Weiterhin ist die Säure benetzbar-hydrophob und wirkt somit mit Wasser, so dass die Tablette ein Tensid enthalten muss. EP365480 discloses a rapidly disintegrating tablet containing diclofenac in a particle size of 4 to 100 J.Lm and is not enteric coated. This invention takes advantage of the fact that as an acid, diclofenac is insoluble in water and therefore does not have the very bad, bitter taste of water-soluble diclofenac sodium. Thus, this tablet is dispersible in water before use, and a requirement of diclofenac therapies, namely ease of use, is thereby met. A disadvantage of this invention is considered to be that diclofenac is used as an acid that has to be micronized as a water-insoluble substance in order to achieve sufficiently rapid absorption. This is an expensive process step which greatly increases the cost of manufacture. Furthermore, the acid is wettable-hydrophobic and thus interacts with water, so the tablet must contain a surfactant.

Weiterhin enthält die DE3909520 eine feste, schnell zerfallende Darreichungsform in Form von Brausetabletten zur Herstellung einer wässrigen Suspension von Diclofenac zur peroralen Verabreichung, die Diclofenac in mikronisierter Form, versehen mit einem permeablen, quellfähigen Überzug, zusammen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält. Sie enthält Diclofenac mit einem Gehalt an Zitronensäure und Natriumhydrogencarbonat, die in Wasser zerfallen, wobei diesmal Diclofenac in saurer Form einer Teilchengröße von 200 Mikrometer und mit einer Umhüllung aus Polyvinylpyrrolidon oder einer veretherten Cellulose im wässrigen Medium freigesetzt wird.Furthermore contains the DE3909520 a solid, rapidly disintegrating dosage form in the form of effervescent tablets for the preparation of an aqueous suspension of diclofenac for oral administration, which contains diclofenac in micronised form provided with a permeable, swellable coating, together with pharmaceutical excipients. It contains diclofenac containing citric acid and sodium bicarbonate, which decomposes in water, this time diclofenac in acidic form with a particle size of 200 micrometers and with a coating of polyvinylpyrrolidone or an etherified cellulose in the aqueous medium.

DE3915150 beschreibt eine lang wirkende Diclofenac-Natrium-Zubereitung, für die man eine Mischung aus Diclofenac-Natrium und einer Säure, nämlich Zitronensäure, zu kugelförmigen Granulaten verarbeitet, die man mit einer die Wirkstofffreisetzung verzögernden Maßnahme besprüht. DE3915150 describes a long-acting diclofenac sodium preparation for which a mixture of diclofenac sodium and an acid, namely citric acid, is processed into spherical granules which are sprayed with a measure that delays the release of the active ingredient.

Bei einer anderen Ausführungsform nach DE3915150 (Beispiel 2) werden die genannten langwirkenden Granulate aus Diclofenac-Natrium und Säure als Kern, aufgetragen auf das Diclofenac-Natrium für kugelförmige Granulate verwendet, die wiederum mit einem die Wirkstofffreisetzung verzögernden Überzug versehen werden. Der kurz wirkende Diclofenac-Natrium-Anteil der fertigen Zubereitung enthält keine Säure.In another embodiment DE3915150 (Example 2) the above-mentioned long-acting granules of diclofenac sodium and acid are used as the core, applied to the diclofenac sodium for spherical granules, which in turn are provided with a coating that delays the release of the active ingredient. The short-acting diclofenac sodium portion of the finished preparation does not contain any acid.

US 2006240104 offenbart eine Formulierung, umfassend: einen Copolyester, umfassend (a) das Reaktionsprodukt eines Polykondensationspolyesters und (b) Glycolid; wobei der Polykondensationspolyester das Reaktionsprodukt von Diglycolsäure und/oder einem Derivat davon und Ethylenglycol umfasst und der Copolyester etwa 40 Gew.-% des Polykondensationspolyesters, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolyesters, umfasst; und ein Arzneimittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Indomethacin, Diclofenac-Natrium und Ketoprofen. US2006240104 discloses a formulation comprising: a copolyester comprising (a) the reaction product of a polycondensation polyester and (b) glycolide; wherein the polycondensation polyester comprises the reaction product of diglycolic acid and/or a derivative thereof and ethylene glycol and the copolyester comprises about 40% by weight of the polycondensation polyester based on the total weight of the copolyester; and a drug selected from the group consisting of indomethacin, diclofenac sodium and ketoprofen.

US 4897270 offenbart eine pharmazeutische Tablette, die einen Tablettenkern, der das Antibiotikum Cefuroxim-Axetil enthält, und einen Filmüberzug umfasst, der dazu dient, den bitteren Geschmack des Cefuroxim-Axetils bei oraler Verabreichung zu maskieren. Es hat sich herausgestellt, dass herkömmliche Filmtabletten die Bioverfügbarkeit von Cefuroxim-Axetil verringern, und die Erfindung überwindet dies durch die Steuerung der Bruchzeit des Filmüberzugs und die Verwendung eines Tablettenkerns, der unmittelbar nach dem Bruch des Filmüberzugs zerfällt. US4897270 discloses a pharmaceutical tablet comprising a tablet core containing the antibiotic cefuroxime axetil and a film coat which serves to mask the bitter taste of the cefuroxime axetil when administered orally. Conventional film-coated tablets have been found to reduce the bioavailability of cefuroxime axetil, and the invention overcomes this by controlling the rupture time of the film coat and using a tablet core that disintegrates immediately after film coat rupture.

US 2005079213 offenbart eine feste orale Dosierungszusammensetzung von Cefuroxim-Auxetil, die eine Tablette in einer Kapsel umfasst, wobei die Kapsel dazu dient, den bitteren Geschmack des Arzneimittels bei oraler Verabreichung zu maskieren. Diese Tablette in einer Kapsel ist bioäquivalent zur kommerziellen Filmtablette. US2005079213 discloses a solid oral dosage composition of cefuroxime auxetil comprising a tablet in a capsule, the capsule serving to mask the bitter taste of the drug when administered orally. This tablet in a capsule is bioequivalent to the commercial film-coated tablet.

Die oben diskutierten älteren Arbeiten informieren entweder über die Formulierung mit verzögerter/differentieller/modifizierter Freisetzung, die Diclofenac-Natrium enthält, oder über die Fähigkeit, den bitteren Geschmack des besagten Medikaments zu maskieren, das bitter schmeckt.The prior work discussed above reports either the delayed/differential/modified release formulation containing diclofenac sodium or the ability to mask the bitter taste of said drug which tastes bitter.

Allerdings gibt es auch Nachteile, nämlich

1. Diclofenac wird bei den am häufigsten verwendeten Präparaten erst nach der Magenpassage freigesetzt und daher teilweise erst mit erheblicher Verzögerung resorbiert;
2. Diclofenac-Form mit der primären Leberpassage durch die Leber wird aus dem Blut gefiltert und, ohne klinisch wirksam zu werden, metabolisch ausgeschieden.

However, there are also disadvantages, viz

1. Diclofenac is released in the most commonly used preparations only after it has passed through the stomach and is therefore sometimes only absorbed with a considerable delay;
2. Diclofenac form with primary hepatic passage through the liver is filtered from the blood and excreted metabolically without becoming clinically active.

Insbesondere die magensaftresistenten Tabletten können große Probleme in der Zuverlässigkeit des Wirkungseintritts dadurch nehmen, dass die Verweildauer von diesen überzogenen Tabletten zu nüchterner Gabe im Bereich von 0 bis 4 Stunden, bei den Mahlzeiten aber im Bereich von 7 bis 16 Stunden liegt, je nach Art der Mahlzeit. In particular, the enteric-coated tablets can cause major problems in the reliability of the onset of action in that the residence time of these coated tablets on an empty stomach ranges from 0 to 4 hours, but with meals it ranges from 7 to 16 hours, depending on the type of Enjoy the meal.

Dies ist eine prinzipbedingte Eigenschaft von magensaftresistenten überzogenen einzeldosierten Arzneiformen. Sie steht im Zusammenhang mit der Entleerungskinetik des Mageninhalts. Für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen ist es jedoch unerlässlich, reproduzierbare Ergebnisse mit sehr schnellem Wirkungseintritt zu erhalten. Hierbei handelt es sich um magensaftresistente überzogene Pellets, die ihren Wirkstoff nach Verlassen des Magens schnell freisetzen, in Mischung mit magensaftresistenten überzogenen Retard-Pellets, die eine langsame Freisetzung nach Verlassen des Magens ermöglichen. Die Pellets müssen erst aus dem Magen entleert werden, was im Durchschnitt etwa 1 Stunde dauern kann, bevor sie ihren Wirkstoff freisetzen. Ein Rheumapatient mit Schmerzen möchte aber sehr schnell nach Einnahme seines Medikaments eine Wirkung spüren. Eine Verzögerungszeit von etwa 1 Stunde ist dabei oft nicht akzeptabel.This is an inherent property of enteric-coated, single-dose dosage forms. It is related to the emptying kinetics of gastric contents. For the treatment of rheumatic diseases, however, it is essential to obtain reproducible results with a very rapid onset of action. These are enteric-coated pellets that release their active substance quickly after leaving the stomach, mixed with enteric-coated sustained-release pellets that allow slow release after leaving the stomach. The pellets must first be emptied from the stomach, which can take around 1 hour on average, before they release their active ingredient. However, a rheumatism patient with pain wants to feel an effect very quickly after taking his medication. A delay of about 1 hour is often unacceptable.

Die Art der Herstellung dieser magensaftresistenten Retardpellets ist sehr aufwendig, und der Patient muss eine relativ große Hartgelatinekapsel einnehmen, was vor allem bei älteren Rheumapatienten, insbesondere bei Schluckbeschwerden, zu großen Problemen führen kann, so dass dieses Medikament von vielen Patienten nicht eingenommen werden kann.The type of production of these enteric-coated sustained-release pellets is very expensive, and the patient has to take a relatively large hard gelatine capsule, which is particularly important for older rheumatism patients, especially especially with swallowing difficulties, can lead to major problems, so that this drug cannot be taken by many patients.

Eine Verbesserung der Arzneiform, die alle therapeutischen Aspekte der Rheumabehandlung mit oralem Diclofenac-Natrium trägt, wäre eine magensaftresistente, nicht überzogene, magenverträgliche Tablette, die geschluckt oder bei Patienten mit Schluckbeschwerden vor der Anwendung in Wasser dispergiert und so getrunken werden kann.An improvement in the dosage form that carries all the therapeutic aspects of rheumatism treatment with oral diclofenac sodium would be an enteric-coated, uncoated, gastric-compatible tablet that can be swallowed or, in patients with swallowing difficulties, dispersed in water and drunk before use.

Es ist das Gebot der Stunde, einen Ansatz für eine einfache und schnell auflösende Formulierung von Diclofenac-Natrium zur sofortigen Schmerzlinderung durch schnelle Aufnahme in den Körper zu entwickeln.It is the need of the hour to develop an approach for a simple and fast dissolving formulation of diclofenac sodium for immediate pain relief through rapid absorption into the body.

Der Geschmack ist einer der wichtigsten Parameter für die Compliance der Patienten. Unerwünschter Geschmack ist eines von mehreren wichtigen Formulierungsproblemen, die bei bestimmten Arzneimitteln auftreten können. Die orale Verabreichung von bitteren Arzneimitteln mit einem akzeptablen Grad an Schmackhaftigkeit ist ein wichtiges Thema für Gesundheitsdienstleister, insbesondere für pädiatrische Patienten. Mehrere oral verabreichte Arzneimittel, zahlreiche Lebensmittel und Getränke sowie Füllstoffe haben unangenehme, bitter schmeckende Komponenten. Daher würde jede pharmazeutische Formulierung mit einem angenehmen Geschmack dem Produkt eines Wettbewerbers vorgezogen werden, was sich in einer besseren Therapietreue und einem höheren therapeutischen Nutzen für den Patienten sowie in mehr Umsatz und Gewinn für das Unternehmen niederschlagen würde. Der Wunsch nach einer besseren Schmackhaftigkeit dieser Produkte hat zur Entwicklung zahlreicher Formulierungen mit verbesserter Leistung und Akzeptanz geführt. In den meisten Fällen ist es sehr unangenehm, orale Darreichungsformen mit bitterem Geschmack einzunehmen, da die Medikamente bitter sind.Taste is one of the most important parameters for patient compliance. Undesirable taste is one of several important formulation problems that can arise with certain drugs. The oral administration of bitter medicines with an acceptable level of palatability is an important issue for healthcare providers, especially pediatric patients. Several orally administered drugs, numerous foods and beverages, and fillers have unpleasant, bitter-tasting components. Therefore, any pharmaceutical formulation with a pleasant taste would be preferred over a competitor's product, which would translate into better patient adherence and therapeutic benefits, and increased sales and profits for the company. The desire for better palatability of these products has led to the development of numerous formulations with improved performance and acceptability. In most cases, taking bitter-tasting oral dosage forms is very uncomfortable as the drugs are bitter.

Um diese Art von Problemen bei der Einnahme von oralen Formulierungen, die bittere Arzneimittel enthalten, zu überwinden, wird im Allgemeinen der herkömmliche Ansatz der Maskierung der Tablette gewählt. In einer Reihe von älteren Arbeiten werden solche technischen Probleme diskutiert und Lösungen für diese Wirkung gefunden.To overcome this type of problem in ingestion of oral formulations containing bitter drugs, the conventional approach of masking the tablet is generally taken. In a number of older works such technical problems are discussed and solutions for this effect are found.

Die herkömmliche Lösung zur Maskierung von Bitterstoffen besteht ebenfalls in einer Hülle aus Reisstärke. Es werden dünne Oblaten aus gekochtem Reismehl hergestellt, zwischen denen die bittere Droge mit ihrer Formulierung eingeschlossen ist und die leicht zu verabreichen sind.The conventional solution for masking bitter substances also consists of a casing made of rice starch. Thin wafers are made from cooked rice flour, between which the bitter drug is sealed with its formulation and easy to administer.

Die maskierte Tablettendosierung wird jedoch im Verdauungssystem aufgelöst und benötigt Zeit für die Freisetzung des Medikaments. Auf diese Weise kann das Medikament nicht immer sofort verabreicht werden, wenn es benötigt wird. Die Verabreichung solcher maskierten Tabletten ist vor allem bei Kindern, die die Tablette nicht leicht schlucken können, unangenehm. Angesichts dieser Unzulänglichkeiten wird eine neue Darreichungsform mit Diclofenac-Natrium als pharmazeutischem Wirkstoff in Form eines dünnen Films oder eines oralen Streifens mit genauer Dosierung vorgestellt.However, the masked tablet dosage is dissolved in the digestive system and requires time for the drug to be released. In this way, the drug cannot always be given immediately when it is needed. The administration of such masked tablets is particularly uncomfortable for children who cannot easily swallow the tablet. In view of these shortcomings, a new dosage form with diclofenac sodium as the active pharmaceutical ingredient is presented in the form of a thin film or an oral strip with precise dosage.

Um den bitteren Geschmack von Diclofenac-Natrium in der Darreichungsform zu vermeiden, werden bei der Formulierung des Streifens oder der dünnen Folie Süßstoffe wie Maltodextrin, Sucralose, Sorbitol und dergleichen sowie Aromen und Farbstoffe zugesetzt. Diese Darreichungsform funktioniert wunderbar, da sie leicht und schnell auflösbar ist, einfach zu verabreichen ist und den Patienten schnell Linderung verschafft. Auch bei dieser Darreichungsform wird sofort eine sehr genaue Dosierung erreicht. Um eine solche Darreichungsform zu erhalten, wird ein sehr spezifisches Herstellungsverfahren mit einem speziell entwickelten Gerät verwendet.In order to avoid the bitter taste of diclofenac sodium in the dosage form, sweeteners such as maltodextrin, sucralose, sorbitol and the like as well as flavorings and colorings are added during the formulation of the strip or thin film. This dosage form works wonderfully as it is easy and quick to dissolve, easy to administer and gives relief to patients quickly. With this dosage form, too, a very precise dosage is achieved immediately. In order to obtain such a dosage form, a very specific manufacturing process with a specially designed device is used.

Diese Erfindung wird im Detail beschrieben.This invention will be described in detail.

ZIEL DER ERFINDUNG:OBJECT OF THE INVENTION:

Das Hauptziel der Erfindung ist die Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, die eine wirksame Menge von Diclofenac-Natrium in Form eines dünnen Films/Streifens enthält.The main objective of the invention is the manufacture of a pharmaceutical dosage form containing an effective amount of diclofenac sodium in the form of a thin film/strip.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bildung der Darreichungsform von Diclofenac-Natrium, um seinen bitteren Geschmack zu unterdrücken und eine leichte Auflösung im Mund zu erreichen.Another object of the invention is to form the dosage form of diclofenac sodium to suppress its bitter taste and achieve easy dissolution in the mouth.

Darüber hinaus ist es Ziel der Erfindung, eine pharmazeutische Darreichungsform von Diclofenac-Natrium zu schaffen, die leicht zu verabreichen ist, sehr schnell wirkt und auch von Kindern leicht akzeptiert wird.In addition, the aim of the invention is to create a pharmaceutical dosage form of diclofenac sodium which is easy to administer, acts very quickly and is also easily accepted by children.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung offenbart eine neue pharmazeutische orale Darreichungsform von Diclofenac-Natrium in Form eines dünnen Streifens/Films. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe zur Verbesserung der Eigenschaften des Films/Streifens werden offenbart, einschließlich der Zugabe von Süßstoffen und Aromen zur Unterdrückung der Bitterkeit von Diclofenac-Natrium.The present invention discloses a new pharmaceutical oral dosage form of diclofenac sodium in the form of a thin strip/film. Other pharmaceutical excipients to improve the properties of the film/strip are disclosed including the addition of sweeteners and flavors to suppress the bitterness of diclofenac sodium.

Die sehr empfindliche Darreichungsform erfordert besondere Vorkehrungen für die Herstellung mit Hilfe einer speziell entwickelten Vorrichtung, die für die Durchführung der Erfindung verwendet wird.The very delicate dosage form requires special precautions for manufacture using a specially designed apparatus used in the practice of the invention.

Die Einzelheiten einer oder mehrerer Ausführungsformen der Erfindung sind in der nachstehenden Beschreibung dargelegt. Andere Merkmale der Erfindung werden aus der Beschreibung ersichtlich sein.The details of one or more embodiments of the invention are set forth in the description below. Other features of the invention will be apparent from the description.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die Beschreibung bestimmter bevorzugter und optionaler Ausführungsformen offenbart, um verschiedene Aspekte davon zu erleichtern.The present invention will now be disclosed by describing certain preferred and optional embodiments in order to facilitate various aspects thereof.

Das Verständnis der vorliegenden Erfindung wird durch die folgende detaillierte Beschreibung der Erfindung und das Studium der darin enthaltenen Beispiele erleichtert.Understanding of the present invention will be facilitated by the following detailed description of the invention and study of the examples contained therein.

Der hier verwendete Begriff „Zusammensetzung“, „Darreichungsform“ oder „Verabreichungssystem“ soll ein Arzneimittel umfassen, das Famotidin und einen oder mehrere andere inerte Bestandteile (z. B. pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe) enthält, wie in der pharmazeutischen Zusammensetzung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen sind gleichbedeutend mit „Formulierung“ und „Darreichungsform“ und „Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung“.The term "composition", "dosage form" or "administration system" as used herein is intended to encompass a pharmaceutical composition containing famotidine and one or more other inert ingredients (e.g. pharmaceutically acceptable excipients) as in the pharmaceutical composition. Such pharmaceutical compositions are synonymous with "formulation" and "dosage form" and "composition of the present invention".

Die vorliegende Erfindung stellt eine neue pharmazeutische orale Darreichungsform von Diclofenac-Natrium zur leichten und schnellen Auflösung und zur Maskierung des bitteren Geschmacks in Form von Streifen oder dünnen Filmen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung bereit. Die pharmazeutische Darreichungsform umfasst verschiedene Komponenten in ihren jeweiligen Anteilen, um die gewünschten Eigenschaften zu erreichen und eine technische Lösung für die bestehenden Probleme zu finden. Der für die Erfindung verwendete Wirkstoff Diclofenac-Natrium ist im Allgemeinen bitter im Geschmack. Der Anmelder hat eine Lösung gefunden, um den bitteren Geschmack dieses Wirkstoffs zu überdecken und gleichzeitig eine leichte Auflösung und schnelle Verfügbarkeit des Wirkstoffs in der Darreichungsform zu gewährleisten. Herkömmliche Inhaltsstoffe wie Süßstoffe, Weichmacher, Cellulosebasis, Aromen und Farbstoffe sind in der Darreichungsform enthalten.The present invention provides a new pharmaceutical oral dosage form of diclofenac sodium for easy and rapid dissolution and for masking the bitter taste in the form of streaks or thin films, and a process for the production thereof. The pharmaceutical dosage form includes various components in their respective proportions in order to achieve the desired properties and find a technical solution to the existing problems. The active ingredient diclofenac sodium used for the invention is generally bitter in taste. The Applicant has found a solution to mask the bitter taste of this active ingredient while ensuring easy dissolution and rapid availability of the active ingredient in the dosage form. Conventional ingredients such as sweeteners, plasticizers, cellulose base, flavors and colors are included in the dosage form.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutische Wirkstoff, d. h. Diclofenac-Natrium, in einer wirksamen Menge gemäß der empfohlenen Darreichungsform vorhanden. Sobald der orale Streifen oder dünne Film geformt ist, funktioniert er mit der erforderlichen Dosierungsgenauigkeit.In a preferred embodiment of the present invention, the active pharmaceutical ingredient, i. H. Diclofenac sodium, present in an effective amount according to the recommended dosage form. Once the oral strip or thin film is formed, it functions with the required dosing accuracy.

In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein genaues und sequentielles Verfahren zur Herstellung des Endprodukts entwickelt, das verschiedene Parameter steuert, die bei der Bildung des oralen Streifens oder der dünnen Folie eine Rolle spielen.In another embodiment of the present invention, an accurate and sequential process for manufacturing the final product is developed that controls various parameters involved in the formation of the oral strip or thin film.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Herstellung eines dünnen Films oder Streifens mit genauer Dosierung behandelt, was eine sehr kritische Aufgabe ist. Eine Vorrichtung/Maschine von sehr hoher Genauigkeit und Präzision wird während des Prozesses betrieben implementiert.In another embodiment of the invention, the production of a thin film or strip is addressed with precise dosing, which is a very critical task. A device/machine of very high accuracy and precision is implemented operating during the process.

Diclofenac-Natrium, das bitter schmeckt, wird für die vorliegende Erfindung in einer wirksamen Menge je nach Dosierungsstärke verwendet.Diclofenac sodium, which tastes bitter, is used in the present invention in an effective amount based on dosage strength.

Da die besagte Droge bitter schmeckt, ist es völlig sinnlos, sie als solche in den Streifen/die dünne Folie zu geben. Um die Bitterkeit des Arzneimittels zu unterdrücken, werden Süßstoffe in ausreichender Menge zugesetzt. Süßstoffe wie Maltodextrin, Sucralose, Sorbit oder Mischungen davon können in der erforderlichen Menge allein oder in Kombination mit eingearbeitet werden.Since said drug tastes bitter, there is no point in putting it in the strip/thin foil as such. In order to suppress the bitterness of the drug, sweeteners are used in sufficient quantity amount added. Sweetening agents such as maltodextrin, sucralose, sorbitol or mixtures thereof can be incorporated alone or in combination in the required amount.

Ein weiterer wichtiger Bestandteil der Formulierung ist Cellulose, die als Grundstoff verwendet wird. Zu den sehr spezifischen Arten von Basismaterialien gehören Hypromellose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, vorgelatinierte Stärke oder mikrokristalline Cellulose. Das Basismaterial kann allein oder im Gemisch mit anderen verwendet werden, je nach den Bedingungen bei der Formulierung der Dosierung.Another important ingredient in the formulation is cellulose, which is used as a raw material. Very specific types of base materials include hypromellose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch or microcrystalline cellulose. The base material can be used alone or in admixture with others depending on the conditions in formulating the dosage.

Um die Eigenschaften des Streifens/Dünnfilms der Darreichungsform zu verbessern/zu entwickeln, sind bekannte Weichmacher wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol oder deren Mischung in der erforderlichen Menge vorhanden. Um die Kapazität des Streifens/Dünnfilms zu erhöhen, wird der Darreichungsform handelsübliches inaktives Titandioxid in der erforderlichen Menge zugesetzt.In order to improve/develop the properties of the strip/thin film of the dosage form, known plasticizers such as polyethylene glycol, polypropylene glycol or a mixture thereof are present in the required amount. In order to increase the capacity of the strip/thin film, commercially available inactive titanium dioxide is added to the dosage form in the required amount.

Da der Streifen/die dünne Folie Diclofenac-Natrium enthält, das bitter schmeckt, kann das Vorhandensein von Süßstoff nicht nur funktionieren, sondern auch die Compliance der Patienten beeinträchtigen. Es ist sehr wichtig, Geschmacksstoffe und zugelassene Farben in der gewünschten Menge zu verwenden.Because the strip/foil contains diclofenac sodium, which tastes bitter, the presence of the sweetener can not only work, but also affect patient compliance. It is very important to use flavors and approved colors in the desired amount.

Nachstehend sind die Bestandteile der Darreichungsform in ihren jeweiligen Anteilen aufgeführt. Dünnfilm/Streifen Gew.-% in der Zusammensetzung Diclofenac-Natrium in dem Streifen Pharmazeutisch wirksame Menge Basismaterial 10-75 Süßstoff 15-35 Weichmacher 5-15 TitaniumDioxide 42-60 Geschmacksrichtungen und Farben Gewünschte Menge für akzeptablen und besten Geschmack The ingredients of the dosage form are listed below in their respective proportions. thin film/strip % by weight in the composition Diclofenac sodium in the strip Pharmaceutically Effective Amount base material 10-75 sweetener 15-35 plasticizer 5-15 titanium dioxide 42-60 flavors and colors Desired amount for acceptable and best taste

Das In-vitro-Auflösungsprofil bzw. die Auflösungsrate der erfundenen Darreichungsform von Diclofenac-Natrium im Vergleich zu einer Markentablette, die denselben Wirkstoff (d. h. Diclofenac-Natrium) enthält, wurde untersucht und die folgenden Ergebnisse wurden erzielt.The in vitro dissolution profile or rate of dissolution of the invented dosage form of diclofenac sodium compared to a branded tablet containing the same active ingredient (i.e. diclofenac sodium) was studied and the following results were obtained.

Beispiel 1:Example 1:

Dünnfilm/Streifen thin film/strip Mg in der Zusammensetzung Mg in composition Diclofenac-Natrium in dem StreifenDiclofenac sodium in the strip 100 mg100 mg Hypromellosehypromellose 30 mg30 mg Sucralosesucralose 45 mg45 mg Polyäthylenglykolpolyethylene glycol 15 mg15 mg TitaniumDioxidetitanium dioxide 120 mg120 mg Geschmacksrichtungen und Farbenflavors and colors Q.S.Q.S.

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform, das die folgenden Schritte umfasst:

I. Herstellung einer Lösung des Diclofenacs in einem geeigneten Lösungsmittel;
II. Zugabe von Sucralose, Polyethylenglykol, Titandioxid, Hypromellose sowie Aromen und Farbstoffen in der gewünschten Menge zum Inhalt von Schritt (i);
III. Überführung des Inhalts von Schritt (ii) in den Speisetank;
IV. Abgabe des Inhalts von Schritt (iii) mit besonderer Präzision zur Bildung eines oralen Streifens/Films durch die Abgabevorrichtung;
V. Trocknen des fertigen Mundschutzstreifens durch einen Trockner;
VI. Aufwickeln des getrockneten oralen Streifens/Films auf der Masterrolle;
VII. Schneiden der Mutterrolle in der Verpackungsmaschine in einzelne Streifen und Versiegeln im Beutel.

Tabelle 1:

Erfundenes Produkt enthaltend Diclofenac-Natrium als Arzneimittel in der Dosierung 100mg Tablette, die Diclofenac-Natrium als Medikament mit einer Dosierung von 100 mg enthält und unter verschiedenen Markennamen erhältlich ist. Zeit in min. Freisetzungsprofil Zeit in min. Freisetzungsprofil (%)

1 50 1 NIL 2 75 2 2 5 100 5 15 10 - 10 25 20 - 20 50 45 - 45 70 60 - 60 90

Tabelle 2:

Erfundenes Produkt enthaltend Diclofenac-Natrium als Arzneimittel in der Dosierung 200 mg Tablette, die Diclofenac-Natrium als Medikament mit einer Dosierung von 200 mg enthält und unter verschiedenen Markennamen erhältlich. Zeit in min. Freisetzungsprofil Zeit in min. Freisetzungsprofil

1 50 1 NIL 2 60 2 2 5 85 5 15 10 100 10 25 20 -- 20 50 45 -- 45 70 60 -- 60 90

A method of making a pharmaceutical dosage form, comprising the steps of:

I. Preparation of a solution of the diclofenac in a suitable solvent;
II. adding sucralose, polyethylene glycol, titanium dioxide, hypromellose, and flavors and colors to the contents of step (i) in the desired amount;
III. transferring the contents of step (ii) to the feed tank;
IV. Dispensing the contents of step (iii) with particular precision to form an oral strip/film through the dispensing device;
V. drying the finished mouthguard strip by a drier;
VI. winding the dried oral strip/film onto the master roll;
VII. Slitting of the mother roll in the packaging machine into individual strips and sealing in the bag.

Table 1:

Invented product containing diclofenac sodium as a drug in a dosage of 100 mg Tablet containing Diclofenac Sodium as a drug with a dosage of 100 mg and available under different brand names. time in minutes release profile time in minutes Release profile (%)

1 50 1 NILE 2 75 2 2 5 100 5 15 10 - 10 25 20 - 20 50 45 - 45 70 60 - 60 90

Table 2:

Invented product containing diclofenac sodium as a drug in a dosage of 200 mg Tablet containing Diclofenac Sodium as a drug with a dosage of 200 mg and available under different brand names. time in minutes release profile time in minutes release profile

1 50 1 NILE 2 60 2 2 5 85 5 15 10 100 10 25 20 -- 20 50 45 -- 45 70 60 -- 60 90

Die obige Studie zeigt, dass die in Form von Streifen/Dünnfilm erhältlichen Darreichungsformen, die Diclofenac-Natrium als Wirkstoff enthalten, einen höheren Auflösungsgrad aufweisen als die Markenprodukte. Es wird auch gezeigt, dass der bittere Geschmack der Darreichungsform vernachlässigbar ist und sogar Kinder sie leicht einnehmen, wenn sie verschrieben werden.The above study shows that the strip/thin film dosage forms containing diclofenac sodium as the active ingredient have a higher degree of dissolution than the branded products. It is also shown that the bitter taste of the dosage form is negligible and even children take it easily when prescribed.

Im Folgenden wird das Verfahren zur Herstellung der oralen Streifen-/Dünnfilm-Dosierungsform beschrieben.The following describes the method of manufacturing the oral strip/thin film dosage form.

Cellulosepaste, die Bestandteile wie Hypromellose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, vorgelatinierte Stärke oder mikrokristalline Cellulose oder eine Mischung davon enthält, wird in einer ummantelten Mischung hergestellt und für die Zubereitung gelagert. Eine Lösung der erforderlichen Stärke, die Diclofenac-Natrium als Wirkstoff enthält, wird entweder in Wasser, Aceton oder Alkohol oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel hergestellt. Die so hergestellte Lösung wird unter ständigem Rühren zu der oben hergestellten Zellulosepaste gegeben, damit sie sich gleichmäßig in der Zellulosepaste verteilt.Cellulose paste containing ingredients such as hypromellose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch or microcrystalline cellulose or a mixture thereof is prepared in a cased mixture and stored for preparation. A solution of the required strength, containing diclofenac sodium as the active ingredient, is made up in either water, acetone or alcohol, or a mixture of these solvents. The solution thus prepared is added to the cellulose paste prepared above with constant stirring so that it is evenly distributed in the cellulose paste.

Der Zellulosepaste werden Süßstoffe in der erforderlichen Menge zugesetzt, gefolgt von Weichmachern und Titandioxid. Schließlich werden noch Aromen und zugelassene Farbstoffe hinzugefügt, um dem Streifen/Film Geschmack und Farbe zu verleihen.Sweeteners are added to the cellulose paste in the required amount, followed by plasticizers and titanium dioxide. Finally, flavorings and approved colorants are added to add flavor and color to the strip/film.

Der oben vorbereitete Schlamm, der verschiedene Komponenten in der erforderlichen Menge enthält, wird in den Zufuhrbehälter der Verarbeitungsmaschine geleitet. Dann dosiert die Verarbeitungsmaschine die Aufschlämmung mit zusätzlicher und gemessener Präzision und formt daraus ein orales Band. Der geformte Streifen wird dann zum Trocknen des so geformten Streifens an den Trockner weitergeleitet. Nach dem Trocknen werden die oralen Streifen auf die Mutterrolle aufgewickelt. In der Phase der Abgabe der Aufschlämmung wird darauf geachtet, dass der so gebildete Streifen/Dünnfilm eine in der Realität auflösbare Dosierung im Mund ist.The sludge prepared above, containing various components in the required amount, is sent to the feed tank of the processing machine. Then the processing machine meters the slurry with added and measured precision, forming it into an oral band. The formed strip is then passed to the dryer for drying of the thus formed strip. After drying, the oral strips are wound onto the master roll. At the stage of dispensing the slurry, care is taken to ensure that the strip/thin film so formed is a truly dissolvable dosage in the mouth.

Die Master-Rollen werden dann in die Verpackungsmaschine geladen und in einzelne, in Aluminiumbeutel eingeschweißte und heißversiegelte Streifen geschnitten. Die Verpackungseinheit ist perfekt mit dem Spender synchronisiert, in dem die Streifen für eine bessere Verpackung des Endprodukts geformt werden.The master rolls are then loaded into the packaging machine and cut into individual strips which are aluminum bagged and heat sealed. The packaging unit is perfectly synchronized with the dispenser where the strips are formed for better packaging of the final product.

Vorteil der Erfindungadvantage of the invention

1. This new presentation of diclofenac sodium is called an orally dissolving strip/film. When placed on the tongue, this strip dissolves in 10 seconds and takes effect in five minutes.
2. The fear of drug bitterness is avoided by the higher concentration of sweetness in the strip.
3. Very easy to administer.
4. Easy acceptance by children because the drugs are administered before administration
5. Gives quick relief with accuracy of dosing.

Vollständige Stabilitätsstudien für beschleunigte und Langzeitstudien sind vor der Markteinführung des Produkts bzw. vor der Erteilung der Marktzulassung usw. durchzuführen.Full stability studies for accelerated and long-term studies should be performed prior to placing the product on the market, before obtaining marketing authorization etc.

Während die vorliegende Erfindung oben in Verbindung mit bevorzugten oder illustrativen Ausführungsformen beschrieben wird, sollen diese Ausführungsformen die Erfindung nicht erschöpfend oder einschränkend darstellen. Vielmehr soll die Erfindung alle Alternativen, Modifikationen und Äquivalente abdecken, die in ihren Anwendungsbereich fallen.While the present invention is described above in connection with preferred or illustrative embodiments, these embodiments are not intended to be exhaustive or limiting of the invention. On the contrary, the invention is intended to cover all alternatives, modifications and equivalents as may fall within its scope.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturPatent Literature Cited

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EP 365480 [0005]
DE 3909520 [0006]
DE 3915150 [0007, 0008]
US2006240104 [0009]
US4897270 [0010]
US2005079213 [0011]

Claims

A pharmaceutical composition in oral dosage form containing diclofenac sodium, the composition comprising: 100 mg diclofenac sodium; 30 mg hypromellose; 45 mg sucralose; 15 mg polyethylene glycol; and 120 mg Titanium Dioxide.

Pharmaceutical oral dosage form according to claim 1 , the composition also includes a sufficient amount of flavorings and colorings.

Pharmaceutical oral dosage form according to claim 1 wherein the composition further comprises hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, pregelatinized starch or microcrystalline cellulose or a mixture thereof.

Pharmaceutical oral dosage form according to claim 1 wherein the composition further contains maltodextrin, sorbitol or a mixture thereof.

Pharmaceutical oral dosage form according to claim 1 , the composition also containing propylene glycol.