NL1013183C2 - Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. - Google Patents
Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1013183C2 NL1013183C2 NL1013183A NL1013183A NL1013183C2 NL 1013183 C2 NL1013183 C2 NL 1013183C2 NL 1013183 A NL1013183 A NL 1013183A NL 1013183 A NL1013183 A NL 1013183A NL 1013183 C2 NL1013183 C2 NL 1013183C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- optically active
- catalyst according
- catalyst
- sulfur
- ligand
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/226—Sulfur, e.g. thiocarbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B53/00—Asymmetric syntheses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/821—Ruthenium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/827—Iridium
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/84—Metals of the iron group
- B01J2531/845—Cobalt
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/22—Organic complexes
- B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
- B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
5 - 1 - KATALYSATOR VOOR ASYMMETRISCHE TRANSFERHYDROGENERING ' .5 - 1 - CATALYST FOR ASYMMETRICAL TRANSFER HYDROGENATION '.
De uitvinding heeft betrekking op een katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering op basis van een overgangsmetaalverbinding en een stikstof bevattend optisch actief ligand. De uitvinding heeft 10 tevens betrekking op verschillende werkwijzen voor het vervaardigen van optisch actieve verbindingen gebruik makend van de katalysator volgens de uitvinding.The invention relates to a catalyst for asymmetric transfer hydrogenation based on a transition metal compound and a nitrogen-containing optically active ligand. The invention also relates to various methods of manufacturing optically active compounds using the catalyst of the invention.
Asymmetrische transferhydrogenering is een methode voor het bereiden van een optisch actieve 15 verbinding waarbij de dubbele band van een prochirale verbinding, door de aanwezigheid van een overgangsmetaalkatalysator die een optisch actief ligand bevat, op asymmetrische wijze wordt gereduceerd door waterstofoverdracht met een waterstofdonerende 20 organische verbinding. Hiermee wordt althans bedoeld dat één van de enantiomeren van de bereide verbinding in overmaat aanwezig is in het reactieprodukt. Deze overmaat wordt hierna "enantiomeric excess" of e.e. genoemd (zoals bepaald door capillaire GLC analyse over 25 een chirale cycloSil-B kolom). Het algemene voordeel van een dergelijke asymmetrische transferhydrogenering, bijvoorbeeld in vergelijking met reductie met moleculaire waterstof, is dat deze reactie bij relatief milde condities qua temperatuur en druk kunnen verlopen 30 met relatief hoge opbrengst en een laag bijprodukt gehalte, waardoor de produktie kosten laag kunnen zijn.Asymmetric transfer hydrogenation is a method of preparing an optically active compound in which the double bond of a prochiral compound is asymmetrically reduced by hydrogen transfer with a hydrogen donating organic compound due to the presence of a transition metal catalyst containing an optically active ligand. By this is meant at least that one of the enantiomers of the compound prepared is present in excess in the reaction product. This excess is hereinafter referred to as "enantiomeric excess" or e.e. (as determined by capillary GLC analysis on a chiral cycloSil-B column). The general advantage of such an asymmetric transfer hydrogenation, for example in comparison with reduction with molecular hydrogen, is that this reaction can proceed under relatively mild temperature and pressure conditions with relatively high yield and a low by-product content, so that the production costs can be low. .
In de praktijk wordt deze asymmetrische transferhydrogenering veel toegepast voor het maken van 1013183 - 2 - optisch actieve alcoholen uit prochirale ketonen.In practice, this asymmetric transfer hydrogenation is widely used to make 1013183-2 optically active alcohols from prochiral ketones.
Een dergelijke katalysator is bekend uit EP 0-916-637. In deze bekende katalysator is het stikstof bevattend optisch actief ligand een diamine, 5 een amino-alcohol of een aminofosfine verbinding en is het overgangsmetaal gekozen uit groep VIII van het periodiek systeem, bij voorkeur Ruthenium.Such a catalyst is known from EP 0-916-637. In this known catalyst, the nitrogen-containing optically active ligand is a diamine, an amino alcohol or an aminophosphine compound and the transition metal is selected from group VIII of the periodic table, preferably Ruthenium.
Het nadeel van de bekende katalysatoren uit EP 0-916-637, met name van de katalysatoren die amino-10 alcohol liganden bevatten, is dat deze eigenlijk alleen voldoende stabiel zijn bij-gebruik van alcoholen als waterstofdonor. Een inherent probleem daarvan bij de reductie van ketonen is dat, door de reversibiliteit van de hydrogeneringsreactie en daarbij de chemische 15 gelijkenis van de waterstofdonor alcohol en de gevormde optisch actieve alcoholen, de enantiomere zuiverheid vaak te laag is. Een acceptabele enantiomere overmaat wordt hierbij pas bereikt als een enorme overmaat van de waterstofdonerende alcohol wordt toegevoegd. Dit is 20 nadelig omdat hierdoor bij gegeven produktieapparatuur relatief lage opbrengsten worden verkregen en omdat de zeer grote overmaat afgescheiden en gezuiverd moet worden voor hergebruik wat ongunstig is voor de economie van het proces. Een verder nadeel is dat de 25 bekende katalysatoren, met name de katalysatoren die diamine en de aminofosfine liganden bevatten, vaak een te lage activiteit hebben en te weinig enantioselectief zijn waardoor de daarmee verkregen optisch actieve verbinding een te lage optische zuiverheid (e.e.) 30 heeft.The drawback of the known catalysts from EP 0-916-637, in particular of the catalysts containing amino-10 alcohol ligands, is that they are in fact only sufficiently stable when alcohols are used as hydrogen donors. An inherent problem thereof in the reduction of ketones is that, due to the reversibility of the hydrogenation reaction and thereby the chemical similarity of the hydrogen donor alcohol and the optically active alcohols formed, the enantiomeric purity is often too low. An acceptable enantiomeric excess is hereby achieved only when an enormous excess of the hydrogen donating alcohol is added. This is disadvantageous because it gives relatively low yields with given production equipment and because the very large excess has to be separated and purified for reuse, which is unfavorable for the process economy. A further drawback is that the known catalysts, in particular the catalysts containing diamine and the aminophosphine ligands, often have too low an activity and are not sufficiently enantioselective, so that the optically active compound obtained therewith has too low an optical purity (ee). .
; ΰ 1 ü i 8 3 - 3 -; ΰ 1 ü i 8 3 - 3 -
Het doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering die de genoemde nadelen niet vertoont.The object of the invention is therefore to provide a catalyst for asymmetric transfer hydrogenation which does not show the above-mentioned drawbacks.
5 Dit doel wordt volgens de uitvinding bereikt doordat het overgangsmetaal Iridium, Ruthenium, Rhodium of Kobalt is en het optisch actieve ligand zwavel bevat in de vorm van een thioether of een sulfoxide waarbij de zwavel via twee of meer 10 koolstofatomen aan het stikstof verbonden is.This object is achieved according to the invention in that the transition metal is Iridium, Ruthenium, Rhodium or Cobalt and the optically active ligand contains sulfur in the form of a thioether or a sulfoxide, the sulfur being connected to the nitrogen via two or more carbon atoms.
Verrassenderwijze is gebleken dat met de katalysator volgens de uitvinding zeer goede resultaten kunnen worden bereikt. Hiermee wordt hier en hierna in het bijzonder bedoeld een snelle en hoge conversie in 15 een goede enantiomere overmaat (e.e.) van de optisch actieve verbinding. Bij voorkeur is het overgangsmetaal in de katalysator Iridium. Hiermee worden zeer goede resultaten behaald. Gebleken is dat de Iridium katalysator volgens de uitvinding een zeer goede 20 enantiomere overmaat en conversie heeft en daarnaast ook zeer stabiel is. Verrassenderwijze is gebleken dat deze ook zeer stabiel is in mierezuur waardoor mierezuur als waterstofdonor kan worden gebruikt. Dit is zeer gunstig omdat mierezuur bij de reductie omgezet 25 wordt naar koolzuurgas waardoor de hydrogeneringsreactie irreversibel is en volledig afloopt. Hierdoor wordt een hogere e.e. behaald en kan een veel hogere substraatconcentratie gebruikt worden dan bij een alcohol als waterstofdonor. Een verder 30 voordeel van mierezuur/trialkylamine ten opzichte van 1013183 - 4 - een alcohol als waterstofdonor is dat de reactie aan de lucht kan plaatsvinden in plaats van onder argon.It has surprisingly been found that very good results can be obtained with the catalyst according to the invention. Hereinafter, in particular, this is meant to mean a rapid and high conversion into a good enantiomeric excess (e.e.) of the optically active compound. Preferably the transition metal in the catalyst is Iridium. This achieves very good results. It has been found that the Iridium catalyst according to the invention has a very good enantiomeric excess and conversion and is also very stable. Surprisingly, it has also been found to be very stable in formic acid, allowing formic acid to be used as a hydrogen donor. This is very favorable because formic acid is converted to carbon dioxide on reduction, so that the hydrogenation reaction is irreversible and ends completely. This increases the e.e. achieved and a much higher substrate concentration can be used than with an alcohol as a hydrogen donor. A further advantage of formic acid / trialkylamine over 1013183-4 - an alcohol as a hydrogen donor is that the reaction can take place in air instead of under argon.
Het optisch actieve ligand in de katalysator volgens de uitvinding heeft een algemene 5 molecuulstructuur zoals weergegeven in de formule (r2r3)C - x - C{r4r5)The optically active ligand in the catalyst of the invention has a general molecular structure as shown in the formula (r2r3) C - x - C {r4r5)
Ri -S(0)n N(r6r7) 10 waarbij R1 tot en met R7 elk in principe elke substituent kunnen zijn, met dien verstande dat R1 geen waterstof kan zijn, dat n 15 0 of 1 is (thioether of sulfoxide), dat R6 of R7 waterstof is (primair of secundair amine) en dat tenminste één chiraal centrum in het molecuul moet bestaan. Verder kunnen R1 tot en met R7 bijvoorbeeld zijn een waterstof, een 20 alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen, een hetero-atoom of een één of meerdere heteroatomen of functionele groepen bevattende groep. Elk van de substituenten R1 tot en met R7 kunnen met 25 andere substituenten een ring vormen. De zwavel en/of de stikstof kunnen zelf ook in een ring opgenomen zijn.R 1 -S (0) n N (r6r7) 10 where R 1 to R 7 each may in principle be any substituent, with the proviso that R 1 cannot be hydrogen, that n 15 is 0 or 1 (thioether or sulfoxide), which R6 or R7 is hydrogen (primary or secondary amine) and must have at least one chiral center in the molecule. Furthermore, R 1 through R 7 can be, for example, a hydrogen, a group containing 1-20 C atoms, an alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl or alkynyl group, a hetero atom or a group containing one or more hetero atoms or functional groups . Any of the substituents R1 through R7 can form a ring with other substituents. The sulfur and / or the nitrogen itself may also be contained in a ring.
In het algemeen kan de zwavel via twee of meer koolstofatomen aan het stikstof 30 verbonden zijn. X kan niets zijn, zodat de zwavel bevattende groep en de amine vicinaal zijn, maar kan ook één of meerdere koolstof of i' Ü t ö 1 Ö 3 - 5 - heteroatomen bevatten al of niet in een ring. Voorbeelden hiervan zijn van methionine afgeleide liganden met drie koolstofatomen tussen de stikstof en de zwavel. Als er hetero-5 atomen tussen de zwavel en de stikstofgroep zitten zijn deze bij voorkeur gescheiden van de zwavel en de stikstof door twee of meer koolstofatomen. Bij voorkeur is in de katalysator volgens de uitvinding de zwavel via 10 twee koolstofatomen aan het stikstof verbonden. Gebleken is dat een dergelijke katalysator een hogere activiteit heeft.Generally, the sulfur can be attached to the nitrogen through two or more carbon atoms. X can be nothing, so that the sulfur-containing group and the amine are vicinal, but it can also contain one or more carbon or i-heteroatoms, whether or not in a ring. Examples include methionine-derived ligands with three carbon atoms between the nitrogen and the sulfur. When there are hetero-5 atoms between the sulfur and the nitrogen group, they are preferably separated from the sulfur and the nitrogen by two or more carbon atoms. In the catalyst according to the invention the sulfur is preferably connected to the nitrogen via two carbon atoms. It has been found that such a catalyst has a higher activity.
Het stikstof in het optisch actief ligand is bij voorkeur een aminegroep. In het 15 licht van het verkrijgen van een goede activiteit en enantioselectiviteit is de aminegroep bij voorkeur niet gesubstitueerd of ten hoogste eenmaal gesubstitueerd (secundair amine), dat wil zeggen dat R6 of R7 waterstof 20 is en dat met meer voorkeur R6 en R7 beide waterstof zijn.The nitrogen in the optically active ligand is preferably an amine group. In view of obtaining good activity and enantioselectivity, the amine group is preferably unsubstituted or at most once substituted (secondary amine), ie R6 or R7 is hydrogen and more preferably R6 and R7 are both hydrogen to be.
In de katalysator volgens de uitvinding is de zwavel in de vorm van een thioether of een sulfoxide (n is 0 of 1) . De 25 zwavel is hierbij gesubstitueerd met een groep die ten minste één koolstof bevat. Bij voorkeur is de zwavel gesubstitueerd met een al of niet gesubstitueerde (hetero-) aralkylgroep. Hierbij kan een hetero-atoom in de aromatische ring 30 zitten. Voorbeelden van geschikte substituenten zijn fenyl, benzyl, naftyl, thiofeen of furan.In the catalyst of the invention, the sulfur is in the form of a thioether or a sulfoxide (n is 0 or 1). The sulfur is hereby substituted with a group containing at least one carbon. Preferably, the sulfur is substituted with an unsubstituted or substituted (hetero-) aralkyl group. In this case, a hetero atom can be present in the aromatic ring 30. Examples of suitable substituents are phenyl, benzyl, naphthyl, thiophene or furan.
1013183 - 6 -1013183 - 6 -
Hierdoor is de reactiviteit en de e.e. hoger. Met de meeste voorkeur is hierbij de zwavel gesubstitueerd met een benzylgroep.This increases reactivity and e.e. higher. Most preferably, the sulfur is substituted with a benzyl group.
Om een goede enantioselectieve 5 hydrogenering te krijgen moet het ligand in de katalysator volgens de uitvinding optisch actief zijn. Hiermee wordt bedoeld dat één van de stereoisomeren van de liganden in grote overmaat aanwezig is in de katalysator. Bij 10 voorkeur is dat meer dan 90%, met meer voorkeur meer dan 95% en met de meeste voorkeur meer dan 99%.In order to obtain good enantioselective hydrogenation, the ligand in the catalyst according to the invention must be optically active. By this is meant that one of the stereoisomers of the ligands is present in excess in the catalyst. Preferably, it is more than 90%, more preferably more than 95%, and most preferably more than 99%.
Het chirale centrum in het optisch actieve ligand in de katalysator volgens de 15 uitvinding kan in principe op verschillende plaatsen liggen, bij voorkeur echter naast of nabij de stikstofhoudende groep of de thioether groep. In een uitvoeringsvorm bevindt zich het chirale centrum op het koolstof waaraan de 20 stikstofhoudende groep verbonden is. Zulk een optisch actieve ligand kan eenvoudig worden afgeleid van optisch zuiver cysteine (Tabel 1, ligand 1). Dit is een aminozuur dat in ruime mate voorhanden en dus goedkoop is. Bij 25 voorkeur is daarbij de carbonzuurgroep gereduceerd tot een alcoholgroep (Tabel 1, ligand 2) . Deze uitvoeringsvorm heeft een hogere activiteit. Bij voorkeur echter is, van de twee of meer koolstofatomen die de zwavel 30 aan het stikstof verbinden, ten minste de aan de zwavel gebonden koolstof chiraal. HetThe chiral center in the optically active ligand in the catalyst according to the invention can in principle lie in different places, however preferably next to or near the nitrogen-containing group or the thioether group. In one embodiment, the chiral center is on the carbon to which the nitrogen-containing group is attached. Such an optically active ligand can be easily derived from optically pure cysteine (Table 1, ligand 1). This is an amino acid that is readily available and therefore inexpensive. Preferably, the carboxylic acid group is reduced to an alcohol group (Table 1, ligand 2). This embodiment has a higher activity. Preferably, however, of the two or more carbon atoms connecting the sulfur 30 to the nitrogen, at least the sulfur-bonded carbon is chiral. It
-j f5 4 O 1 Q Q-j f5 4 O 1 Q Q
:J iy) [i \" P W ó - 7 - voordeel hiervan is dat een hogere e.e. wordt verkregen.: J iy) [i \ "P W ó - 7 - advantage of this is that a higher e.e. is obtained.
Een bijzonder hoge e.e. en een hoge conversie wordt bereikt als in de katalysator 5 volgens de uitvinding het optisch actieve ligand twee of meer chirale centra heeft. In een voorkeursuitvoeringsvorm van deze katalysator is het optisch actieve ligand een sulfoxide waarbij één van de twee of meer 10 chirale centra de zwavel van de sulfoxide is (Tabel 1, ligand 3). Deze ligand is bijzonder aantrekkelijk omdat deze eenvoudig kan worden bereid door oxydatie, bijvoorbeeld met peroxide, van een goedkope uitgangsstof zoals 15 cysteine of de daarvan afgeleide alcohol (Tabel 1, ligand 2), waardoor het ligand zeer goedkoop is. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de katalysator waarin het ligand twee of meer chirale centra heeft is het optisch actieve 20 ligand een thioether waarin de koolstofatomen waaraan de thioether en de aminogroep verbonden zijn beide chiraal zijn (bijvoorbeeld Tabel 1, ligand 4, 5 en 6). Deze katalysatoren hebben een hoge activiteit en een zeer hoge 25 enantioselectiviteit.A particularly high e.e. and a high conversion is achieved if in the catalyst 5 according to the invention the optically active ligand has two or more chiral centers. In a preferred embodiment of this catalyst, the optically active ligand is a sulfoxide wherein one of the two or more chiral centers is the sulfur of the sulfoxide (Table 1, ligand 3). This ligand is particularly attractive because it can be easily prepared by oxidation, for example with peroxide, of an inexpensive starting material such as cysteine or the alcohol derived therefrom (Table 1, ligand 2), making the ligand very inexpensive. In another preferred embodiment of the catalyst in which the ligand has two or more chiral centers, the optically active ligand is a thioether in which the carbon atoms to which the thioether and the amino group are attached are both chiral (eg Table 1, ligand 4, 5 and 6) . These catalysts have a high activity and a very high enantioselectivity.
De optisch actieve liganden in de katalysator volgens de uitvinding kunnen ook zeer goed worden vervaardigd door een aziridine verbinding om te zetten met een 30 thiolverbinding. Deze reactie verloopt via een stereoselectieve ringopening waardoor een ' ή 1' 1" 3 - 8 - enantiomeerzuivere thioether verbinding wordt verkregen volgens onderstaand reactieschema:The optically active ligands in the catalyst according to the invention can also be manufactured very well by reacting an aziridine compound with a thiol compound. This reaction proceeds via a stereoselective ring opening, whereby a 'ή 1' 1 "3 - 8 - enantiomerically pure thioether compound is obtained according to the following reaction scheme:
BPh3P/DIADBPh3P / DIAD
5 (r2R3)C - C(R4R5)5 (r2R3) C - C (R4R5)
I II I
HO N(r6r7) r4-sh (r2r3)C - C(r4r5) - 10 \ / N(r6) (aziridine) (r2r3)C - C(r4r5) 15 | 1 r, -S NH(Re)HO N (r6r7) r4-sh (r2r3) C - C (r4r5) - 10 \ / N (r6) (aziridine) (r2r3) C - C (r4r5) 15 | 1 r, -S NH (Re)
Afhankelijk van of één of beide koolstoffen 20 van de aziridine gesubstitueerd zijn worden bij de ringopening één of twee chirale centra gevormd. De mate van electronegativiteit van de substituenten bepalen op welke van beide koolstoffen van de aziridine de nucleofiele aanval door de thiolverbinding plaats vindt. 25 Bij voorkeur is daarom in de katalysator volgens de uitvinding het optisch actieve ligand afgeleid van een met een thiolverbinding omgezette aziridine. Een verder voordeel hiervan is dat de aziridine eenvoudig kan worden bereid door dehydratering van een optisch actieve 30 vicinale aminoalcohol bijvoorbeeld met trifenylfosfine in DIAD (di-isopropyl azo dicarboxylaat). Optisch actieve vicinale aminoalcoholen zijn vaak ruim beschikbaar en relatief goedkoop zoals efedra-alkaloïden, bijvoorbeeld efedrine of norefedrine of 35 zoals gereduceerde aminozuren. Bij voorkeur is daarom in 1013183 - 9 - de katalysator volgens de uitvinding het optisch actieve ligand afgeleid van een met een thiolverbinding omgezette aziridine afgeleid van een optisch actieve vicinale aminoalcohol. Bijvoorbeeld kan een optisch 5 actieve ligand met één chiraal centrum op de koolstof naast het zwavel worden gemaakt door omzetting met een thiolverbinding van een aziridine afgeleid van een gereduceerd fenylglycine. In een uitvoeringsvorm met meer voorkeur heeft het ligand twee chirale centra 10 doordat de twee koolstoffen van de aziridinering zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld is het ligand in de katalysator een 2-amino, 1-benzylthioether-diphenylethaan. Dit ligand heeft een chiraal centrum op de koolstof naast het zwavel en op de koolstof naast de 15 stikstof. Een katalysator met deze liganden heeft een zeer goede activiteit en enantioselectiviteit.Depending on whether one or both carbons of the aziridine are substituted, one or two chiral centers are formed at the ring opening. The degree of electronegativity of the substituents determines on which of the two carbons of the aziridine the nucleophilic attack by the thiol compound takes place. Preferably, therefore, in the catalyst according to the invention the optically active ligand is derived from an aziridine reacted with a thiol compound. A further advantage of this is that the aziridine can be readily prepared by dehydration of an optically active vicinal amino alcohol, for example, with triphenylphosphine in DIAD (diisopropyl azo dicarboxylate). Optically active vicinal amino alcohols are often widely available and relatively inexpensive such as ephedra alkaloids, eg ephedrine or norephedrine or such as reduced amino acids. Preferably, therefore, in 1013183-9 the catalyst of the invention the optically active ligand is derived from an aziridine reacted with a thiol compound derived from an optically active vicinal amino alcohol. For example, an optically active ligand with one chiral center on the carbon adjacent to the sulfur can be made by reaction with a thiol compound of an aziridine derived from a reduced phenylglycine. In a more preferred embodiment, the ligand has two chiral centers in that the two carbons of the aziridine ring are substituted, for example, the ligand in the catalyst is a 2-amino, 1-benzylthioether-diphenylethane. This ligand has a chiral center on the carbon next to the sulfur and on the carbon next to the nitrogen. A catalyst with these ligands has very good activity and enantioselectivity.
Gebleken is dat bij een katalysator waarin het optisch actieve ligand twee of meer chirale centra hebben (diastereomeren) en waarbij de liganden een 20 diastereomeer mengsel vormen wel asymmetrische hydrogenering kan optreden. Bij voorkeur echter wordt ook in dit geval de diastereomeer zuivere vorm genomen om een zo hoog mogelijke e.e. te verkrijgen.It has been found that asymmetric hydrogenation can occur with a catalyst in which the optically active ligand has two or more chiral centers (diastereomers) and in which the ligands form a diastereomer mixture. Preferably, however, in this case too the diastereomer is taken in pure form to obtain the highest possible e.e. to obtain.
De katalysator op basis van de 25 overgangsmetaalverbinding en het optisch actieve ligand kan worden toegepast in de vorm van gescheiden componenten waarvan een de overgangsmetaalverbinding en een andere het optisch actieve ligand is, of als een complex dat de overgangsmetaalverbinding en het optisch 30 actieve ligand bevat.The transition metal compound and optically active ligand catalyst can be used in the form of separate components, one of which is the transition metal compound and another is the optically active ligand, or as a complex containing the transition metal compound and the optically active ligand.
Als overgangsmetaalverbinding wordt bij 1013183 - 10 - voorkeur toegepast een katalysatorprecursor met de algemene formuleAs transition metal compound, a catalyst precursor of the general formula is preferably used in 1013183-10
MnXpSqLr 5 waarin: n is 1,2,3,4....,- p,q en r, elk onafhankelijk staan voor 0,1,2,3,4...,-M is een overgangsmetaal ruthenium, iridium, rhodium of 10 kobalt, met de meeste voorkeur iridium; X is een anion zoals bijv. hydride, halogenide, carboxylaat, alkoxy, hydroxy of tertrafluorboraat; S is een zogenaamd "spectator" ligand, een neutraal ligand dat moeilijk uit te wisselen is, bijvoorbeeld een 15 aromatische verbinding of een olefine, in het bijzonder een diêen. Voorbeelden van aromatische verbindingen zijn: benzeen, tolueen, xyleen, cumeen, cymeen, naftaleen, anisool, chloorbenzeen, indeen, dihydroindeen, tetrahydronaftaleen, galzuur, benzoëzuur 20 en fenylglycine. Het is tevens mogelijk dat de aromaat via een binding verbonden is met het optisch actieve ligand. Voorbeelden van dienen zijn norbornadiëen, 1,5-cyclooctadiëen en 1,5-hexadieen.MnXpSqLr 5 where: n is 1,2,3,4 ...., - p, q and r, each independently representing 0,1,2,3,4 ..., - M is a transition metal ruthenium, iridium rhodium or cobalt, most preferably iridium; X is an anion such as, for example, hydride, halide, carboxylate, alkoxy, hydroxy or tertrafluoroborate; S is a so-called "spectator" ligand, a neutral ligand that is difficult to exchange, for example an aromatic compound or an olefin, in particular a diene. Examples of aromatic compounds are: benzene, toluene, xylene, cumene, cymene, naphthalene, anisole, chlorobenzene, indene, dihydroindene, tetrahydronaphthalene, bile acid, benzoic acid and phenylglycine. It is also possible that the aromatic is linked to the optically active ligand via a bond. Examples of dienes are norbornadienes, 1,5-cyclooctadienes and 1,5-hexadiene.
L is een neutraal ligand, dat relatief gemakkelijk is 25 uit te wisselen met andere liganden en is bijvoorbeeld een nitril of een coördinerend oplosmiddel, in het bijzonder acetonitril, dimethylsulfoxide (DMSO), methanol, water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine en N-methylpyrrolidinon.L is a neutral ligand, which is relatively easy to exchange with other ligands and is, for example, a nitrile or a coordinating solvent, in particular acetonitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO), methanol, water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine and N-methylpyrrolidinone .
30 Voorbeelden van geschikte overgangsmetaal- verbindingen zijn:Examples of suitable transition metal compounds are:
/1 ,* .·. -N/ 1, *. -N
‘ -i l. - - 11 - [Ir (COD) Cl] 2/ Ir(CO)2Cl]n, [IrCl (CO) 3] n, [Ir (Acac) (COD) ] , [Ir (NBD) Cl] 2, [Ir (COD) (C6H6) ]+BF4', [ (CF3C (O) CHCOCF3’) Ir (COE) 2] , Ir (CH3CN) 4] +BF4" , [RuCl2(rj-benzeen)]2; [RuCl2 (77-cymeen) ] 2, [RuCl2 (/7-mesityleen) ] 2, 5 [RuC12 (77-hexamethylbenzeen) ] 2; [RuCl2 (77 -1,2,3,4 - tetramethylbenzeen) ] 2, [RuBr2 (77-benzeen) ] 2i [Rul2(r7-benzeen)]2, trans-RuCl2 (DMSO) 4 , RuC12 (PPh3) 3, [Rh (CSH10C1] 2 (waarin C6H10 = hexa-1,5-di-een) , CoCl2, [Rh (COD) Cl] 2 ."-I l. - - 11 - [Ir (COD) Cl] 2 / Ir (CO) 2Cl] n, [IrCl (CO) 3] n, [Ir (Acac) (COD)], [Ir (NBD) Cl] 2, [ Ir (COD) (C6H6)] + BF4 ', [(CF3C (O) CHCOCF3') Ir (COE) 2], Ir (CH3CN) 4] + BF4 ", [RuCl2 (rj-benzene)] 2; [RuCl2 (77-cymene)] 2, [RuCl2 (/ 7-mesitylene)] 2,5 [RuCl2 (77-hexamethylbenzene)] 2; [RuCl2 (77-1,2,3,4-tetramethylbenzene)] 2, [RuBr2 (77-benzene)] 2i [Rul2 (r7-benzene)] 2, trans-RuCl2 (DMSO) 4, RuCl2 (PPh3) 3, [Rh (CSH10C1] 2) where C6H10 = hexa-1,5-di-ene ), CoCl2, [Rh (COD) Cl] 2.
Met de meeste voorkeur is overgangsmetaal-10 verbindingen [Ir(COD) Cl]2. Hiermee zijn zeer goede resultaten verkregen.Most preferably transition metal-10 compounds are [Ir (COD) Cl] 2. This gives very good results.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de bovenomschreven katalysator volgens de uitvinding waarbij aan een 15 katalysatorprecursor, welke het overgangsmetaal, een anion en een moeilijk uitwisselbaar spectatorligand bevat, een stikstof bevattend optisch actief ligand wordt toegevoegd dat zwavel bevat in de vorm van een thioether of een sulfoxide waarbij de zwavel via twee of 20 meer koolstofatomen aan het stikstof verbonden is. De katalysator kan worden bereid vóórdat deze wordt gebruikt als asymmetrische hydrogeneringskatalysator of hij kan in-situ worden gevormd net vóór of tijdens gebruik al of niet in aanwezigheid van de met de 25 katalysator om te zetten reactanten.The invention also relates to a process for the preparation of the above-described catalyst according to the invention, in which a catalyst precursor containing the transition metal, an anion and a difficultly exchangeable spectator ligand is added with a nitrogen-containing optically active ligand containing sulfur in the form of a thioether or a sulfoxide in which the sulfur is attached to the nitrogen via two or more carbon atoms. The catalyst can be prepared before being used as an asymmetric hydrogenation catalyst or it can be formed in-situ just before or during use, in the presence or not of the reactants to be reacted with the catalyst.
Bij voorkeur zijn katalysatoren volgens de uitvinding goed in water of zeer polaire oplosmiddelen oplosbaar. De katalysatoren van de uitvinding kunnen wateroplosbaar worden gemaakt door wateroplosbare 30 groepen in het ligand aan te brengen zoals bijvoorbeeld 1013183 - 12 - zouten van carbonzuren, zouten van sulfonzuren en zouten van fosforzuren. Een andere mogelijkheid is het aanbrengen van een trialkylammoniumzout of een tetraalkylammoniumzout in het ligand. Een derde groep 5 van substituenten die op het ligand aangebracht kunnen worden zijn de neutrale polaire groepen waarvan er meerdere in het molecuul aanwezig kunnen zijn , zoals alcoholen en sulfoxiden. Een andere mogelijkheid voor het wateroplosbaar maken van de katalysator is het 10 gebruik maken van bifunctionele tegenionen voor het metaal , bijvoorbeeld biscarbonzuren, bisfosfaten en bissulfonaten. Een der beide zuurgroepen functioneert dan als tegenion voor het metaal, terwijl de andere zure groep als zout van bijvoorbeeld natrium, kalium of 15 lithium aanwezig is en voor oplosbaarheid in water zorgt. Tevens is het mogelijk om wateroplosbare groepen op het spectatorligand aan te brengen. Het voordeel van een wateroplosbare katalysator is dat de transfer-hydrogeneringsreactie uitgevoerd kan worden in een twee 20 fasen systeem, bijvoorbeeld een polaire waterige fase en een organische fase zoals water/organisch oplosmiddel, waarbij de katalysator en het reductiemiddel zich in de waterige fase bevinden en de uitgangsstof en het produkt in de organische fase. Hierdoor is het zeer eenvoudig de 25 katalysator van het produkt af te scheiden. Ook kan als polaire fase een mengsel van triethylamine en mierezuur worden gekozen. Een voorbeeld is de reductie van ketonen in een twee fasensysteem, waarbij de polaire fase bestaat uit een azeotropisch mengsel van triethylamine 30 en mierezuur, en de apolaire fase uit het keton en het daaruit gevormde alcohol al dan niet in aanwezigheid van V U 1 H 1 8 3 - 13 - een niet met water mengbaar oplosmiddel. Aan het einde van de reactie kan het produkt eenvoudig worden afgescheiden door fasenscheiding en de apolaire fase kan na toevoegen van extra mierezuur, weer opnieuw worden 5 ingezet bij de reductie van een nieuwe batch keton. Een ander voorbeeld van een polaire fase zijn ionic liquids. Dit zijn bijvoorbeeld zouten van imidazool zoals 1-hexyl-3 methyl imidazolium zouten of zouten van gesubstitueerde pyridines. Deze verbindingen worden 10 gekenmerkt door het feit dat ze bij kamertemperatuur vloeistoffen zijn.Preferably, catalysts according to the invention are readily soluble in water or very polar solvents. The catalysts of the invention can be rendered water soluble by providing water soluble groups in the ligand such as, for example, 1013183-12 salts of carboxylic acids, salts of sulfonic acids and salts of phosphoric acids. Another possibility is to apply a trialkylammonium salt or a tetraalkylammonium salt in the ligand. A third group of substituents that can be applied to the ligand are the neutral polar groups, several of which may be present in the molecule, such as alcohols and sulfoxides. Another possibility for rendering the catalyst water soluble is to use bifunctional counterions for the metal, for example biscarboxylic acids, bisphosphates and bisulfonates. One of the two acid groups then functions as a counterion for the metal, while the other acid group is present as a salt of, for example, sodium, potassium or lithium, and ensures solubility in water. It is also possible to apply water-soluble groups to the spectator ligand. The advantage of a water-soluble catalyst is that the transfer hydrogenation reaction can be carried out in a two-phase system, for example a polar aqueous phase and an organic phase such as water / organic solvent, wherein the catalyst and the reducing agent are in the aqueous phase and the starting material and the product in the organic phase. This makes it very easy to separate the catalyst from the product. A mixture of triethylamine and formic acid can also be chosen as the polar phase. An example is the reduction of ketones in a two-phase system, the polar phase consisting of an azeotropic mixture of triethylamine 30 and formic acid, and the non-polar phase consisting of the ketone and the alcohol formed therefrom in the presence or not of VU 1 H 1 8 3 - 13 - a water-immiscible solvent. At the end of the reaction, the product can be easily separated by phase separation and the non-polar phase can be reused after addition of additional formic acid to reduce a new batch of ketone. Another example of a polar phase is ionic liquids. These are, for example, salts of imidazole such as 1-hexyl-3 methyl imidazolium salts or salts of substituted pyridines. These compounds are characterized by the fact that they are liquids at room temperature.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding uit de overeenkomstige prochirale verbinding 15 via katalytische asymmetrische transferhydrogenering in aanwezigheid van een waterstofdonor en de katalysator volgens de uitvinding zoals boven omschreven. De werkwijze kan bijvoorbeeld heel geschikt worden toegepast in de bereiding van optisch actieve alcoholen, 20 hydrazines of amines uitgaande van de overeenkomstige prochirale ketonen, respectievelijk imines, hydrazonen of oximderivaten.The invention also relates to a process for the preparation of an optically active compound from the corresponding prochiral compound 15 via catalytic asymmetric transfer hydrogenation in the presence of a hydrogen donor and the catalyst according to the invention as described above. For example, the process can very suitably be used in the preparation of optically active alcohols, hydrazines or amines starting from the corresponding prochiral ketones, respectively imines, hydrazones or oxime derivatives.
De katalysatoren van de uitvinding kunnen ook voordelig worden gebruikt voor de kinetische 25 resolutie van carbonylverbindingen - bijvoorbeeld ketonen of aldehyden of imines of hydrazonen die reeds elders in het molecuul ten minste één chiraal centrum bevatten en in racemische vorm aanwezig zijn. Hierbij treedt reductie van de carbonylverbinding of van 30 het imine bij grote voorkeur bij slechts een van de beide enantiomere vormen op. Door de reactie bij ca. 50% 1013183 - 14 - conversie te stoppen kan het keton (aldehyde, imine) in hoofdzaak in de ene enantiomere vorm gewonnen worden; het andere enantiomeer is dan in hoofdzaak omgezet in het overeenkomstige alcohol (alcohol of amine).The catalysts of the invention can also be used advantageously for the kinetic resolution of carbonyl compounds - eg ketones or aldehydes or imines or hydrazones which already contain at least one chiral center elsewhere in the molecule and are present in racemic form. Here, reduction of the carbonyl compound or of the imine most preferably occurs in only one of the two enantiomeric forms. By stopping the reaction at about 50% conversion, the ketone (aldehyde, imine) can be recovered essentially in one enantiomeric form; the other enantiomer is then substantially converted to the corresponding alcohol (alcohol or amine).
5 Ook kunnen de katalysatoren van de uitvinding voordelig gebruikt worden voor de bereiding van een, in enantiomere overmaat aanwezige, keton uit een racemische alcohol, die een chiraal centrum bevat dat niet rechtstreeks aan de alcohol verbonden is, door 10 oxidatie in aanwezigheid van de katalysator volgens de uitvinding. Bij deze reactie wordt met sterke voorkeur slechts een van de enantiomeren van het alcohol geoxydeerd, zodat na circa 50% conversie een mengsel is ontstaan van het alcohol dat hoofdzakelijk uit één 15 enantiomeer bestaat en het overeenkomstige keton, dat uit het andere enantiomeer is gevormd.The catalysts of the invention can also be advantageously used for the preparation of an ketone, in enantiomeric excess, from a racemic alcohol, which contains a chiral center which is not directly linked to the alcohol, by oxidation in the presence of the catalyst according to the invention. In this reaction, very preferably only one of the enantiomers of the alcohol is oxidized, so that after about 50% conversion a mixture of the alcohol consisting essentially of one enantiomer and the corresponding ketone formed of the other enantiomer is formed.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een optisch actieve verbinding met twee of meer chirale centra waarbij een 20 chiraal keton, imine, oxim of hydrazon, wordt gereduceerd in aanwezigheid van een katalysator volgens de uitvinding. Hierbij wordt het keton (imine, oxim, hydrazon) volledig gereduceerd tot een verbinding met in hoofdzaak slechts één relatieve configuratie tussen het 25 reeds bestaande chirale centrum en het nieuwe chirale centrum.The invention also relates to a process for the preparation of an optically active compound with two or more chiral centers in which a chiral ketone, imine, oxime or hydrazone, is reduced in the presence of a catalyst according to the invention. Here, the ketone (imine, oxime, hydrazone) is completely reduced to a compound with essentially only one relative configuration between the pre-existing chiral center and the new chiral center.
Als prochirale verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden toegepast prochirale ketonen met de algemene formule: ' : -* r- ·{ f> λProchiral ketones of the general formula can be used, for example, as prochiral compounds: ': - * r- {f> λ
U \ 3 Ö OU \ 3 Ö O
3030
- 15 -O- 15 -O
R^^R' waarin R en R' niet gelijk zijn aan elkaar en elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-5 alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen of samen met het C-atoom waaraan ze zijn gebonden een ring vormen, waarbij R en R' tevens één of meerdere heteroatomen of functionele groepen kunnen bevatten, bijvoorbeeld acetofenon, 1-acetonafton, 2-acetonafton, 10 3-quinuclidinon, 2-methoxycyclohexanon, l-fenyl-2-butanon, benzylisopropylketon, benzylaceton, cyclohexylmethylketon, t.-butylmethylketon, t.-butylfenylketon, isopropylfenylketon, ethyl-(2-methylethyl)-keton, o, m of p-methoxyacetofenon, o, m of 15 p-(fluor, chloor, broom of jodium) acetofenon, o, m of p-cyanoacetofenon, o, m of p-nitroacetofenon, 2-acetylfluoreen, acetylferroceen, 2-acetylthiofeen, 3-acetylthiofeen, 2-acetylpyrrool, 3-acetylpyrrool 2-acetylfuraan, 3-acetylfuraan, 1-indanon, 20 2-hydroxy-1-indanon, 1-tetralon, p-methoxyfenyl-p'- cyanofenylbenzofenon, cyclopropyl-(4-methoxyfenyl)-keton, 2-acetylpyridine, 3-acetylpyridine, 4-acetylpyridine, acetylpyrazine; prochirale imines met de algemene formule: /R"R ^ ^ R 'wherein R and R' are not equal to one another and each independently represents an alkyl, aryl, aralkyl-5 alkenyl or alkynyl group having 1-20 C atoms or together with the C atom to which they are bound to form a ring, wherein R and R 'may also contain one or more heteroatoms or functional groups, for example acetophenone, 1-acetone-afton, 2-acetone-afton, 10 3-quinuclidinone, 2-methoxycyclohexanone, 1-phenyl-2-butanone , benzyl isopropyl ketone, benzyl acetone, cyclohexylmethyl ketone, t.-butylmethyl ketone, t.-butylphenyl ketone, isopropylphenyl ketone, ethyl (2-methylethyl) ketone, o, m or p-methoxyacetophenone, o, m or 15 p- (fluorine, chlorine) or iodine) acetophenone, o, m or p-cyanoacetophenone, o, m or p-nitroacetophenone, 2-acetylfluorene, acetylferrocene, 2-acetylthiophene, 3-acetylthiophene, 2-acetylpyrrole, 3-acetylpyrrole 2-acetylfurane, 3 1-indanone, 2-hydroxy-1-indanone, 1-tetralone, p-methoxyphenyl-p'-cyanophenylbenzophenone, cyclopropyl- (4-methoxyphenyl) ketone, 2-acet ylpyridine, 3-acetylpyridine, 4-acetylpyridine, acetylpyrazine; prochiral imines with the general formula: / R "
XX
R^^R' 25R ^^ R '25
' ! J \ i 'S> O'! J \ i 'S> O
- 16 - waarin R, R' en R" bijvoorbeeld elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl-, of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen of samen met de atomen waaraan ze gebonden zijn een ring vormen, 5 waarbij R , R' en R" tevens één of meerdere heteroatomen en functionele groepen kunnen bevatten, en R" bovendien een af te splitsen groep kan zijn, bijvoorbeeld imines bereid uit de hierboven beschreven ketonen en een alkyl-of arylamine of een aminozuurderivaat, bijvoorbeeld een 10 aminozuuramide, een aminozure ester, een peptide of een polypeptide. Voorbeelden van een geschikte alkyl- of arylamine zijn een benzylamine, bijvoorbeeld benzylamine, of een o, m of p-gesubstitueerde benzylamine, een α-alkylbenzylamine, een naftylamine, 15 bijvoorbeeld naftylamine, een 1,2,3,4,6,7,8 of 9- gesubstitueerd naftylamine en een 1-(1-naftyl)alkylamine of een 1-(2-naftyl)alkylamine. Geschikte imines zijn bijvoorbeeld N-(2-ethyl-6-methylfenyl)-1-methoxy-acetonimine, 5,6-difluor-2-methyl-1,4-benzoxazine, 2-20 cyano-1-pyrroline, 2-ethyoxycarbonyl-1-pyrroline, 2- fenyl-1-pyrroline, 2-fenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridine en 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-methyl-isochinoline; oximmen of hydrazonen met de algemene formule 25 R3In which, for example, R, R 'and R "each independently represent an alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl, or alkynyl group having 1-20 C atoms or together with the atoms to which they are attached a ring wherein R, R 'and R "may also contain one or more heteroatoms and functional groups, and R" may additionally be a cleavable group, for example imines prepared from the ketones described above and an alkyl or arylamine or a amino acid derivative, for example a 10 amino acid amide, an amino acid ester, a peptide or a polypeptide Examples of a suitable alkyl or arylamine are a benzylamine, for example benzylamine, or an o, m or p-substituted benzylamine, an α-alkylbenzylamine, a naphthylamine For example naphthylamine, a 1,2,3,4,6,7,8 or 9-substituted naphthylamine and a 1- (1-naphthyl) alkylamine or a 1- (2-naphthyl) alkylamine Suitable imines are for example N - (2-ethyl-6-methylphenyl) -1-methoxy-acetonimine, 5,6-difluoro-2-m ethyl 1,4-benzoxazine, 2-20 cyano-1-pyrroline, 2-ethyoxycarbonyl-1-pyrroline, 2-phenyl-1-pyrroline, 2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridine and 3,4 dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-isoquinoline; oximes or hydrazones of the general formula R3
XX
/ /\ 30 R1 R2 1013183 - 17 - waarin X een heteroatoom bevat en bijvoorbeeld NH, NR of 0 voorstelt, waarbij R een alkylaryl-, 5 aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C- atomen voorstelt./ / \ 30 R 1 R 2 1013183-17 - wherein X contains a heteroatom and represents, for example, NH, NR or O, where R represents an alkylaryl, aralkyl, alkenyl or alkynyl group having 1-20 C atoms.
R1 en R2 elk onafhankelijk van elkaar een alkyl-, aryl-, aralkyl-, alkenyl- of alkynylgroep met 1-20 C-atomen voorstellen, of met elkaar of met R3 en 10 de atomen waaraan ze' gebonden zijn een ring vormen, welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten.R 1 and R 2 each independently represent an alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl, or alkynyl group having 1-20 C atoms, or with each other or having R 3 and 10 the atoms to which they are attached form a ring, which groups may also contain one or more heteroatoms and / or functional groups.
R3 is in het geval van een oxim of oximether, H, 15 respectievelijk een alkyl, aryl, aralkyl-, alkenyl of alkynyl groep met 1-20 C-atomen welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten; en is in het geval van een hydrazon H, een alkyl-, aryl-, 20 alkenyl-, alkynyl-, acyl-, fosfonyl- of sulfonylgroep met 0-20 C-atomen, welke groepen tevens één of meerdere heteroatomen en/of functionele groepen kunnen bevatten.In the case of an oxime or oxime ether, H3 is, respectively, an alkyl, aryl, aralkyl, alkenyl or alkynyl group with 1-20 C atoms which groups may also contain one or more hetero atoms and / or functional groups; and in the case of a hydrazone H, an alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, acyl, phosphonyl or sulfonyl group having 0-20 C atoms, which groups are also one or more hetero atoms and / or functional groups.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt 25 uitgevoerd in aanwezigheid van één of meerdere waterstofdonoren, waarmee in het kader van deze uitvinding worden bedoeld verbindingen die op enigerlei wijze waterstof kunnen overdragen op het substraat, bijvoorbeeld thermisch of katalytisch. Geschikte 30 waterstofdonoren die kunnen worden toegepast zijn bijvoorbeeld alifatische of aromatische alcoholen, in 1 y 1 μ 1 8 3 - 18 - het bijzonder secundaire alcoholen met 1-10 C-atomen, zuren, bijvoorbeeld mierezuur, H3P02, H3P03, en zouten daarvan, onverzadigde koolwaterstoffen en heterocyclische verbindingen, bijvoorbeeld hydrochinon, 5 reducerende suikers. Bij voorkeur wordt 2-propanol of mierezuur toegepast. De molaire verhouding substraat tot waterstofdonor ligt bij voorkeur tussen 1:1 en 1:100.The process according to the invention is carried out in the presence of one or more hydrogen donors, by which are meant within the scope of this invention compounds which can transfer hydrogen in any way to the substrate, for instance thermally or catalytically. Suitable hydrogen donors which can be used are, for example, aliphatic or aromatic alcohols, in 1 y 1 μ 1 8 3 - 18 - in particular secondary alcohols with 1-10 C atoms, acids, for example formic acid, H3P02, H3P03, and salts thereof, unsaturated hydrocarbons and heterocyclic compounds, eg hydroquinone, reducing sugars. Preferably 2-propanol or formic acid is used. The substrate to hydrogen donor molar ratio is preferably between 1: 1 and 1: 100.
Bij de asymmetrische transferhydrogenering wordt bij voorkeur een molaire verhouding metaal 10 aanwezig in de overgangsmetaalverbinding tot substraat tussen 1:10 en 1:1.000.000, in het bijzonder tussen 1:100 en 1:100.000, toegepast.In the asymmetric transfer hydrogenation, a molar ratio of metal 10 present in the transition metal compound to substrate between 1:10 and 1: 1,000,000, in particular between 1: 100 and 1: 100,000, is preferably used.
De temperatuur waarbij de asymmetrische transferhydrogenering wordt uitgevoerd is in het 15 algemeen een compromis tussen snelheid van de reactie enerzijds en de racemisatiegraad anderzijds, en ligt bij voorkeur tussen -20 en 100°C, in het bijzonder tussen 0 en 60°C. De asymmetrische transferhydrogenering kan in principe worden uitgevoerd in een zuurstofhoudende 20 atmosfeer; bij voorkeur wordt de asymmetrische transferhydrogenering echter uitgevoerd in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld onder stikstof.The temperature at which the asymmetric transfer hydrogenation is carried out is generally a compromise between the rate of the reaction on the one hand and the degree of racemization on the other, and is preferably between -20 and 100 ° C, in particular between 0 and 60 ° C. The asymmetric transfer hydrogenation can in principle be carried out in an oxygen-containing atmosphere; preferably, however, the asymmetric transfer hydrogenation is carried out in an inert atmosphere, for example under nitrogen.
Als oplosmiddel kan in principe elk oplosmiddel worden toegepast dat inert is in het 25 reactiemengsel. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een oplosmiddel toegepast dat tevens als waterstofdonor fungeert, bijvoorbeeld 2-propanol. Wanneer de asymmetrische transferhydrogenering wordt uitgevoerd in water, waarbij een 2-fasensysteem ontstaat, wordt bij 30 voorkeur een wateroplosbare katalysator toegepast. De katalysator voor de asymmetrische transferhydrogenering 1 ' Λ , , ; ij - vj 3 - 19 - kan desgewenst worden geactiveerd door hydrogenering met waterstof of door behandeling met een base, bijvoorbeeld een (aard)alkaliverbinding, bijvoorbeeld een alkalihydroxide, een (aard)alkalicarboxylaat of een 5 (aard)alkalialkoxide met 1-20 C-atomen, waarbij als alkalimetaal bijvoorbeeld Li, Na of K wordt toegepast en als aardalkalimetaal bijvoorbeeld Mg of Ca. Geschikte basen zijn bijvoorbeeld natrium-, kaliumhydroxide, kalium-t-butoxide, en magnesiummethoxide.In principle, any solvent which is inert in the reaction mixture can be used as solvent. In a preferred embodiment, a solvent is used which also functions as a hydrogen donor, for example 2-propanol. When the asymmetric transfer hydrogenation is carried out in water, resulting in a 2-phase system, a water-soluble catalyst is preferably used. The asymmetric transfer hydrogenation catalyst 1 '',,; ij - vj 3 - 19 - can optionally be activated by hydrogenation with hydrogen or by treatment with a base, for example an (earth) alkali compound, for example an alkali hydroxide, an (earth) alkali carboxylate or a (earth) alkali metal oxide with 1-20 C atoms, the alkali metal being, for example, Li, Na or K, and the alkaline earth metal, for example, Mg or Ca. Suitable bases are, for example, sodium, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, and magnesium methoxide.
10 Bij de bereiding van de katalysator wordt bij voorkeur een molaire verhouding metaal tot het optisch actieve ligand gekozen tussen 2:1 en 1:10, bij voorkeur tussen 1:1 en 1:6.In the preparation of the catalyst, a molar ratio of metal to the optically active ligand is preferably chosen between 2: 1 and 1:10, preferably between 1: 1 and 1: 6.
Bij voorkeur wordt in de werkwijze volgens 15 de uitvinding als waterstofdonor mierezuur of een mierezuurzout gebruikt, bij voorkeur in combinatie met triethylamine. Het grote voordeel hiervan is dat het mierezuur bij de hydrogeneringsreactie ontleedt in waterstof en koolzuurgas wat zich aan het reactie-20 evenwicht onttrekt waardoor de reactie afloopt. Hierdoor wordt een hogere enantiomere overmaat verkregen en kan, in vergelijking met een alcohol zoals isopropanol, een hogere substraatconcentratie gekozen worden. Bij voorkeur is het gehalte prochirale verbinding ten minste 25 0,2, met meer voorkeur tenminste 0,5 en met nog meer voorkeur tenminste 0,7 mol per liter van de waterstofdonor. Gebleken is dat de katalysator volgens de uitvinding, in het bijzonder wanneer Iridium als overgangsmetaal wordt gebruikt, in deze omstandigheden 30 stabiel is.Preferably, the hydrogen donor uses formic acid or a formic acid salt as the hydrogen donor, preferably in combination with triethylamine. The great advantage of this is that the formic acid decomposes in the hydrogenation reaction into hydrogen and carbon dioxide, which withdraws from the reaction equilibrium so that the reaction ends. This results in a higher enantiomeric excess and, compared to an alcohol such as isopropanol, a higher substrate concentration can be selected. Preferably, the content of the prochiral compound is at least 0.2, more preferably at least 0.5, and even more preferably at least 0.7 mole per liter of the hydrogen donor. It has been found that the catalyst of the invention, especially when Iridium is used as the transition metal, is stable under these conditions.
De uitvinding zal verder worden toegelicht 1013183 - 20 - aan de hand van de voorbeelden, zonder evenwel daartoe te worden beperkt.The invention will be further elucidated on the basis of the examples, without, however, being limited thereto.
Voorbeelden I tot en met XVIII en vergelijkende 5 experimenten Cl tot en met C3Examples I to XVIII and comparative experiments C1 to C3
Verschillende katalysatoren volgens de uitvinding werden bereid en getest op enantioselectiviteit en conversie in verschillende omstandigheden waarbij de liganden, de waterstofdonor, 10 de katalysatorprecursor en de prochirale verbinding gevarieerd werden. In vergelijkende experimenten Cl tot en met C3 is, in een zeer goed werkende katalysator volgens de uitvinding, de zwavel in het optisch actieve ligand (ligand 6) vervangen door zuurstof (ligand 7).Different catalysts according to the invention were prepared and tested for enantioselectivity and conversion under different conditions in which the ligands, the hydrogen donor, the catalyst precursor and the prochiral compound were varied. In comparative experiments C1 to C3, in a very effective catalyst according to the invention, the sulfur in the optically active ligand (ligand 6) is replaced by oxygen (ligand 7).
15 Bij alle experimenten werd telkens uitgegaan van de hierna omschreven standaard set condities. De variaties op deze gebruikte standaardcondities zijn bij de resultaten onder Tabel 2 vermeld.All experiments were based on the standard set of conditions described below. The variations on these standard conditions used are reported in the results under Table 2.
Een oplossing van [IrCl(C0D)]2 (0,01 mol, 20 6,7 mg) als katalysator precursor (COD is Cyclo- octadiëen), 0,05 mol ligand en 4 mmol acetophenon als substraat werd verwarmd bij 65 °C gedurende 30 min.A solution of [IrCl (COD)] 2 (0.01 mol, 6.7 mg) as a catalyst precursor (COD is Cyclooctadiene), 0.05 mol of ligand and 4 mmol of acetophenone as substrate was heated at 65 ° C for 30 min.
Onder Argon. De Argon toevoer werd gestopt en 3 ml van een 5/2 azeotropisch mengsel van mierezuur (als 25 waterstofdonor) en triethylamine werd toegevoegd in lucht. De reactie verliep bij 60 °C in een open vat gedurende de aangegeven tijd.Under Argon. The Argon feed was stopped and 3 ml of a 5/2 azeotropic mixture of formic acid (as hydrogen donor) and triethylamine was added in air. The reaction proceeded in an open vessel at 60 ° C for the indicated time.
De reactie met 2-propanol als waterstofdonor verloopt als volgt: de oplossing van [IrCl(C0D)]2 (0,01 30 mol, 6,7 mg), 0,05 mol van het ligand en 5 ml 2- propanol werden verwarmd bij 80 °C gedurende 30 min. Na 1013183 - 21 - afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund met 33,75 ml 2-propanol en 4 mmol acetophenon en t-BuOK (1,25 ml, 0,1M in propan-2-ol, 0,125 mmol). De reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur onder argon 5 gedurende de aangegeven tijd.The reaction with 2-propanol as hydrogen donor proceeds as follows: the solution of [IrCl (COD)] 2 (0.01 30 mol, 6.7 mg), 0.05 mol of the ligand and 5 ml of 2-propanol were heated at 80 ° C for 30 min. After cooling to room temperature 1013183-21, the mixture was diluted with 33.75 ml 2-propanol and 4 mmol acetophenone and t-BuOK (1.25 ml, 0.1M in propan-2- ol, 0.125 mmol). The reaction was carried out at room temperature under argon 5 for the indicated time.
De enantiomere overmaat van het gevormde fenethylalcohol werd bepaald met capillaire GLC gebruik makend van een Carlo Erba GC 6000 Vega 2 met 25 m Cyclosil-B (chiral) kolom. De enantiomere overmaat is 10 gedefinieerd als (([R] - [S]) / ([R] + [s]))*100%, waarbij [R] en [S] de concentratie van het R en S enantiomeer zijn. De conversie, uitgedrukt in procenten omgezet acetophenon in één uur, werd bepaald met GLC. De optische rotatie werd bepaald met een Perkin-Elmer 241 15 automatische polarimeter.The enantiomeric excess of the phenethyl alcohol formed was determined by capillary GLC using a Carlo Erba GC 6000 Vega 2 with 25 m Cyclosil-B (chiral) column. The enantiomeric excess is defined as (([R] - [S]) / ([R] + [s])) * 100%, where [R] and [S] are the concentration of the R and S enantiomer. The conversion, expressed as a percentage of converted acetophenone in one hour, was determined by GLC. The optical rotation was determined with a Perkin-Elmer 241 automatic polarimeter.
De gebruikte liganden zijn weergegeven in Tabel 1. (Bn is benzyl, iPr is isopropyl, pH is phenyl) De resultaten van de voorbeelden volgens de uitvinding en de vergelijkende experimenten zijn weergegeven in 20 Tabel 2.The ligands used are shown in Table 1. (Bn is benzyl, iPr is isopropyl, pH is phenyl) The results of the examples according to the invention and the comparative experiments are shown in Table 2.
1013183 - 22 -1013183 - 22 -
Tabel 1Table 1
Nr. ligand Nr ligand o Cj* ch ^VOH ^__Ρ3 R-s nh2 A~s NHz o 2 s /—OH ;_·'No. ligand Nr ligand o Cj * ch ^ VOH ^ __ Ρ3 R-s nh2 A ~ s NHz o 2 s / —OH; _ · '
Bn-S NH2 ,_/ o 3 7Bn-S NH2, _ / o 3 7
OHOH
s nh2 j—o nh2 6 4 0H3 [pr—S7 V NH2 1013183 - 23 -s nh2 j — o nh2 6 4 0H3 [pr — S7 V NH2 1013183 - 23 -
Tabel 2Table 2
Voor- Ligand tijd conv (%) e.e (%) conf beeld (h) (S/R)1Ligand time conv (%) e.e (%) conf image (h) (S / R) 1
ï ï ï 26 Ï2 Rï ï ï 26 Ï2 R
II 2 1 98 12 RII 2 1 98 12 R
III 3(1:1) 1 56 35 RIII 3 (1: 1) 1 56 35 R
IV 3(S,R) 1 56 27 SIV 3 (S, R) 1 56 27 S
V 3(R,R) 0,5 99 65 RV 3 (R, R) 0.5 99 65 R.
VI 4 3 >99 41 RVI 4 3> 99 41 R
VII 5 3 >99 65 RVII 5 3> 99 65 R
VIII2 5 1 96 65 RVIII2 5 1 96 65 R
IX2 4 1 88 73 RIX2 4 1 88 73 R
X2 6 1 82 80 SX2 6 1 82 80 S.
XI3 4 5 6 3 (R, R) 1 >99 79 RXI3 4 5 6 3 (R, R) 1> 99 79 R
XII3 5 1 >99 79 RXII3 5 1> 99 79 R
XIII2)3) 6 1 >99 97 SXIII2) 3) 6 1> 99 97 S
XIV2’45 6 1 95 92 SXIV2'45 6 1 95 92 S
XV2)5) 5 2 44 49 XVI2)6) 5 2 0 3 8 57XV2) 5) 5 2 44 49 XVI2) 6) 5 2 0 3 8 57
Cl 7 20 <1 C22 7 20 22 C32)5) 7 20 54 27 1013183Cl 7 20 <1 C22 7 20 22 C32) 5) 7 20 54 27 1013183
Configuratie van het in overmaat gevormde enantiomeer van fenethylalcohol.Configuration of the excess enantiomer of phenethyl alcohol.
2 5 2) Met 4 mmol substraat in 0,1 Molair 2-propanol als H- donor bij 20°C in de verhoudingen substraat : [IrCl(COD)]2 : ligand : tBuOK =200 : 1 : 2,5 : 6.25 .2 5 2) With 4 mmol substrate in 0.1 molar 2-propanol as H-donor at 20 ° C in the ratios of substrate: [IrCl (COD)] 2: ligand: tBuOK = 200: 1: 2.5: 6.25 .
3 substraat is naftylmethylketon 4 10 4) substraat is fenylethylketon 5 katalysatorprecursor is [Ru (p-Cy) Cl2] 2 6 katalysatorprecursor is [Rh(COD)Cl]23 substrate is naphthylmethyl ketone 4 10 4) substrate is phenylethyl ketone 5 catalyst precursor is [Ru (p-Cy) Cl2] 2 6 catalyst precursor is [Rh (COD) Cl] 2
Claims (25)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013183A NL1013183C2 (en) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. |
| JP2001526290A JP2003510180A (en) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | Catalysts for asymmetric transfer hydrogenation |
| AU79721/00A AU7972100A (en) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation |
| PCT/NL2000/000701 WO2001023088A1 (en) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation |
| EP00970322A EP1227883A1 (en) | 1999-09-30 | 2000-09-29 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1013183 | 1999-09-30 | ||
| NL1013183A NL1013183C2 (en) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1013183C2 true NL1013183C2 (en) | 2001-04-02 |
Family
ID=19769971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1013183A NL1013183C2 (en) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1227883A1 (en) |
| JP (1) | JP2003510180A (en) |
| AU (1) | AU7972100A (en) |
| NL (1) | NL1013183C2 (en) |
| WO (1) | WO2001023088A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003061826A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for preparing nonracemic chiral alcohols |
| EP1465726A1 (en) * | 2002-01-24 | 2004-10-13 | DSM IP Assets B.V. | Process for preparing nonracemic chiral alcohols |
| US6743921B2 (en) | 2002-01-24 | 2004-06-01 | Dsm Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds |
| WO2004024684A2 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Yale University | Enantioselective amination and etherification |
| ES2624265T3 (en) | 2010-12-21 | 2017-07-13 | Firmenich Sa | Hydrogenation of ester or carbonyl groups with tetradentate amino / imino-thioether based ruthenium complexes |
| CN113186562B (en) * | 2021-04-28 | 2022-12-27 | 安徽大学 | Ir @ SC nanoparticle catalyst and preparation and application thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015522A2 (en) * | 1979-03-06 | 1980-09-17 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Process for the photochemical production of hydrogen from water |
| FR2591610A1 (en) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Inst Francais Du Petrole | Transition metal complexes prepared from tetracyanothiophene and tetracyanodithiine, and their use as catalysts for sweetening petroleum cuts in liquid and supported phase |
| US4962077A (en) * | 1989-07-11 | 1990-10-09 | Exxon Research And Engineering Company | Transition metal tris-dithiolene and related complexes as precursors to active catalysts |
| WO1996020788A1 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Epoxides produced by the oxidation of olefines with air or oxygen |
| US5914408A (en) * | 1998-08-07 | 1999-06-22 | Equistar Chemicals, Lp | Olefin polymerization catalysts containing benzothiazole |
-
1999
- 1999-09-30 NL NL1013183A patent/NL1013183C2/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 WO PCT/NL2000/000701 patent/WO2001023088A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 AU AU79721/00A patent/AU7972100A/en not_active Abandoned
- 2000-09-29 JP JP2001526290A patent/JP2003510180A/en active Pending
- 2000-09-29 EP EP00970322A patent/EP1227883A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015522A2 (en) * | 1979-03-06 | 1980-09-17 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Process for the photochemical production of hydrogen from water |
| FR2591610A1 (en) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Inst Francais Du Petrole | Transition metal complexes prepared from tetracyanothiophene and tetracyanodithiine, and their use as catalysts for sweetening petroleum cuts in liquid and supported phase |
| US4962077A (en) * | 1989-07-11 | 1990-10-09 | Exxon Research And Engineering Company | Transition metal tris-dithiolene and related complexes as precursors to active catalysts |
| WO1996020788A1 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Epoxides produced by the oxidation of olefines with air or oxygen |
| US5914408A (en) * | 1998-08-07 | 1999-06-22 | Equistar Chemicals, Lp | Olefin polymerization catalysts containing benzothiazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1227883A1 (en) | 2002-08-07 |
| WO2001023088A1 (en) | 2001-04-05 |
| JP2003510180A (en) | 2003-03-18 |
| AU7972100A (en) | 2001-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4153302B2 (en) | Hydrogen transfer process and catalyst | |
| HU226707B1 (en) | Process and catalyst for transfer hydrogenation | |
| WO2003101966A1 (en) | Method of forming a carbon-carbon or carbon-heteroatom linkage | |
| JP2006527255A (en) | Process for the preparation of aromatic amines | |
| US8859815B2 (en) | Sulphonylated diphenylethylenediamines, method for their preparation and use in transfer hydrogenation catalysis | |
| NL1013183C2 (en) | Catalyst for asymmetric transfer hydrogenation. | |
| EP1509502A1 (en) | Method of forming a carbon-carbon or carbon-heteroatom linkage | |
| JP4746749B2 (en) | Process for producing optically active amino alcohols | |
| JP5042438B2 (en) | Process for producing β-aminoalcohols having a syn configuration | |
| Zhou et al. | Substitution‐type Electrophilic Amination Using Hydroxylamine‐Derived Reagents | |
| WO2006048546A1 (en) | Use of an aromatic carboxylic acid in an asymmetric catalysis reaction | |
| NL1009346C2 (en) | Catalyst for preparing optically active compounds asymmetric transfer hydrogenation comprises transition metal compound and optically active amino acid amide, peptide or protein ligand | |
| FR2796938A1 (en) | NOVEL N-SUBSTITUTED NORPHHEDRINE CHIRAL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE FOR THE SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE FUNCTIONALIZED COMPOUNDS BY HYDROGEN TRANSFER | |
| US8058471B2 (en) | Method for producing optically active hydroxycarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
| JP4339074B2 (en) | Process for producing optically active 1,2-bis (3,5-dimethylphenyl) -1,2-ethanediamine | |
| WO2005023731A2 (en) | Method for forming a carbon-carbon or carbon-heteroatom bond | |
| JP4595178B2 (en) | Amine compounds, intermediates, production methods and optical resolution agents | |
| EP3707132A1 (en) | New method for the synthesis of unsymmetrical tertiary amines | |
| JP2008517990A (en) | Method for de-enriching enantiomer-enriched substrates | |
| JP2002187875A (en) | Method for producing optically active 2-amino-5- methoxytetralin | |
| JP2000256284A (en) | Production of imine and enamine | |
| JP2000053618A (en) | Production of optically active benzylamine compounds | |
| JPH11503727A (en) | Reductive alkylation method for producing compounds having at least two amino groups | |
| JP2009019036A (en) | Method for producing optically active 2-aminobutanamide tartrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040401 |