JP4595178B2 - Amine compounds, intermediates, production methods and optical resolution agents - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
光学活性なα−フェニルエチルアミン、α−ナフチルエチルアミン等の光学活性第１級アミン化合物は、カルボン酸基を有する化合物の光学分割剤として知られている。
本発明者らは、これらの光学活性アミン化合物の誘導体を種々合成し検討した結果、窒素原子にベンジルオキシベンジル基という特定の置換基を有する光学活性第２級アミン化合物が、光学分割剤として優れていることを見い出し本発明に至った。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
で示されるラセミまたは光学活性アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下本発明について、詳細に説明する。
一般式（１）で示されるラセミまたは光学活性アミン化合物［以下、アミン化合物（１）という。］において、Ａは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子が置換していてもよいアリール基であり、アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
低級アルキル基は、炭素数１〜４の低級アルキル基であり、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基は、炭素数１〜４の低級アルコキシ基で、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が挙げられる。
置換基Ａとして具体的には、フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−メトキシ−５フルオロフェニル基等が挙げられる。特に好ましくは、フェニル基、２，４−ジクロロフェニル基が挙げられる。
【０００５】
アミン化合物（１）において、Ｒ1は、低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基である。
ここで、Ｒ1における低級アルキル基は、前記Ａにおける低級アルキル基と同様のものが挙げられ、好ましくは、メチル基が挙げられる。
また、Ｒ1における置換基を有していてもよいアラルキル基としては、芳香環に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子が置換していてもよいベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。
Ｒ1におけるアラルキル基の芳香環に置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子は、前記Ａにおける低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子と同様のものが挙げられる。
Ｒ1における置換基を有していてもよいアラルキル基として、具体的には、ベンジル基、４−メチルベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、２−フェニルエチル基等を挙げることができる。
アミン化合物（１）において、Ｒ2は、３−ベンジルオキシフェニル基または４−ベンジルオキシフェニル基である。
【０００６】
かかるアミン化合物（１）の具体例としては、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−エチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−プロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α，４−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α，２，５−トリメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α，２，４，６−テトラメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−４−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２−エトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−５−フルオロ−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α，β−ジフェニルエチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−フェニル−β−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−フェニル−β−（４−クロロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α，γ−ジフェニルプロピルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−エチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−プロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α，４−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α，２，５−トリメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α，２，４，６−テトラメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−４−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−３−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−エトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−フルオロ−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α，β−ジフェニルエチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−フェニル−β−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−フェニル−β−（４−クロロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α，γ−ジフェニルプロピルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチル−２−ナフチルメチルアミン等のラセミまたは光学活性体が挙げられ、好ましくは、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。
【０００７】
本発明のアミン化合物（１）は、例えば一般式（２）
で示されるラセミまたは光学活性アミン［以下、アミン（２）という。］と一般式（３）
で示されるベンジルオキシベンズアルデヒド類［以下、ベンジルオキシベンズアルデヒド類（３）という。］とを反応させ、一般式（４）
で示されるイミン化合物［以下、イミン化合物（４）という。］を得、次いで該化合物を還元することにより得ることができる。
【０００８】
また、アミン化合物（１）の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸と該アミン化合物との塩が挙げられる。
【０００９】
アミン（２）とベンジルオキシベンズアルデヒド類（３）とを反応させてイミン化合物（４）を得る反応において、アミン（２）としては、例えば、α−メチルベンジルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、α、４−ジメチルベンジルアミン、４−イソプロピル−α−メチルベンジルアミン、４−ニトロ−α−メチルベンジルアミン、４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、α−エチルベンジルアミン、α−イソプロピルベンジルアミン、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン等のラセミまたは光学活性体が挙げられ、これらは公知化合物であり容易に入手できる。
また、ベンジルオキシベンズアルデヒド類（３）としては、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドが挙げられる。
【００１０】
上記反応には、通常、溶媒が用いられ、用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等を例示することができる。
溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１１】
反応温度は、通常、０℃〜２００℃であり、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲である。
反応時間は、通常、０．５〜３０時間、好ましくは０．５〜１０時間で充分目的を達することができる。
ここで得られたイミン化合物（４）は、単離することもできるが、単離することなく次の反応に用いることができる。
【００１２】
イミン化合物（４）の具体例としては、例えば、
Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−エチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−プロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α，４−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α，２，５−トリメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α，２，４，６−テトラメチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−４−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−３−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−３−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２−エトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α，β−ジフェニルエチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−フェニル−β−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−フェニル−β−（４−クロロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α，γ−ジフェニルプロピルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−２−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−エチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−プロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α，４−ジメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α，２，５−トリメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α，２，４，６−テトラメチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−４−イソプロピルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−３−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−３−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２，３−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２−エトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−３，４−ジメトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−５−フルオロ−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α，β−ジフェニルエチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−フェニル−β−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−フェニル−β−（４−クロロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α，γ−ジフェニルプロピルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−１−ナフチルアミン、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチル−２−ナフチルメチルアミン
等のラセミまたは光学活性体を挙げることができる。
【００１３】
次に、イミン化合物（４）を還元し、アミン化合物（１）を得る還元方法において、還元剤としては、通常、金属水素化物等の還元剤を用いる方法または還元触媒を用いて接触還元する方法等が挙げられる。
【００１４】
還元剤を用いる方法において、金属水素化物としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等が挙げられる。ボランとしては、ジボラン、ボラン−ＴＨＦ、ボラン−スルフィド錯体、ボランアミン錯体等が挙げられる。
これらの還元剤の使用量は、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、イミン化合物（４）に対して通常０．２５〜５モル倍程度、好ましくは０．２５〜２モル倍程度の範囲である。
ボランを用いる場合、ボランの使用量はイミン化合物（４）に対して、ホウ素基準で通常、０．３〜５モル倍程度、好ましくは０．３〜３モル倍程度の範囲である。
【００１５】
この反応では通常溶媒が用いられ、用いられる溶媒としては、還元反応に不活性な溶媒が挙げられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、等を例示できる。
また、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム等を使用する場合には、上記溶媒の他に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール類も用いることができる。
溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよく、使用量は特に限定されない。
【００１６】
反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃程度、好ましくは−２０℃〜１００℃程度の範囲である。反応時間は特に限定されない。
反応終了後、水、酢酸または鉱酸で分解した後に塩基性とし、次いで中性ないし弱塩基性下に分液した有機層を濃縮すれば、アミン化合物（１）が得られ、必要に応じて、再結晶、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等によって精製することもできる。
【００１７】
接触水添による方法において、還元触媒としてはラネーニッケル、パラジウム−炭素、二酸化白金、白金黒、等が挙げられる。
これら触媒の使用量は、通常、イミン化合物（４）に対して０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜５０重量％程度である。
この反応に用いられる溶媒としては、通常、還元反応に不活性な溶媒が用いられ、かかる溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水等を例示できる。
溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよく、使用量は特に限定されない。
反応温度は、通常、−３０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃程度の範囲である。
反応圧力は、通常、０〜１０ＭＰａ、好ましくは０〜５ＭＰａ程度である。反応時間は、特に限定されない。
【００１８】
反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮すれば本発明化合物であるアミン化合物（１）が得られ、必要に応じて再結晶、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製することもできる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の光学活性アミン化合物（１）は、カルボン酸の光学分割剤として優れた性能を示す。
また、本発明の光学活性アミン化合物（１）は、対応する光学活性アミン（２）から容易に製造しうるので、この点でも工業的に有利である。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例において化学純度はガスクロマトグラフィーにより測定し、光学純度は、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【００２１】
実施例１
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン２７．１９ｇ（０．２２４ｍｏｌ）と３−ベンジルオキシベンズアルデヒド５０．００ｇ（０．２３６ｍｏｌ）をエタノール６００ｍｌ中室温で８時間攪拌した。原料アミンの消失を確認後、水素化ホウ素ナトリウム８．１５ｇ（０．２１５ｍｏｌ）を室温で添加し、３０℃〜３５℃で８時間攪拌した。
反応後、室温下で１０％塩酸１８５．００ｇを加えた。その後、減圧濃縮し、残渣を水７００ｍｌに溶解後ジエチルエーテル５００ｍｌで洗浄した。
得られた水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞１０とし、トルエン５００ｍｌで水層から抽出後、水２５０ｍｌで洗浄した後減圧濃縮することにより、５４．７１ｇ（０．１７２ｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率７７．４％、純度９９．５％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．３４ （ｄ） ２Ｈ；１．５４ （ｓ） １Ｈ；３．６１ （ｑ） ２Ｈ；３．７９ （ｑ） １Ｈ；５．０６ （ｓ） ２Ｈ；６．８３〜７．４６ （ｍ） １４Ｈ；
【００２２】
実施例２
実施例１において、３−ベンジルオキシベンズアルデヒドに代えて４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いる以外は実施例１に準じて行った。
（Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−α−メチルベンジルアミン５７．３ｇ（０．１８１ｍｏｌ）が得られた。（収率８０．４％、純度９９．３％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．３４ （ｄ） ２Ｈ；１．４８ （ｓ） １Ｈ；３．５５ （ｑ） ２Ｈ；３．７８ （ｑ） １Ｈ；５．０５ （ｓ） ２Ｈ；６．９０〜７．４５ （ｍ） １４Ｈ；
【００２３】
実施例３
４５℃でラセミ体の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸１５９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル１．４８ｇに溶解し、この溶液に、同温で（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）―α―メチルベンジルアミン１７２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をあらかじめｔ−ブチルメチルエーテル１．４８ｇに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。 結晶の析出を確認後、攪拌しながら０．５時間かけて徐々に３５℃まで冷却した。
析出した結晶を濾別し、ｔ−ブチルメチルエーテル２．９６ｇで洗浄後乾燥し、光学純度９５％ｅｅの（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）―α―メチルベンジルアミン塩６１ｍｇ（収率１３％）を得た。融点１３１〜１３２℃、比旋光度［α］D 25＝−５．８゜（ｃ＝０．５９、メタノール）。
【００２４】
実施例４
（Ｒ）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン７．４８ｇ（０．０３９４ｍｏｌ）と３−ベンジルオキシベンズアルデヒド１０．０３ｇ（０．０４７３ｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌとメタノール１０ｍｌの混合溶媒中室温で５時間攪拌した。原料アミンの消失を確認後、メタノール２０ｍｌを添加し、水素化ホウ素ナトリウム２．６３ｇ（０．０６９５ｍｏｌ）を室温で徐々に添加し、室温で１３時間攪拌した。
反応後、室温下で３６％塩酸１３ｍｌと水１０ｍｌを加え、減圧濃縮した。
得られた液状の濃縮物に、ｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌを加えて攪拌後静置して固体を析出させた後、ろ過により析出物を分離除去した。
得られたろ液に、水酸化ナトリウム２１．３５ｇを水２００ｍｌに溶解したものを加えて塩基性とし、ｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍｌで抽出した。
得られた抽出液を減圧濃縮することにより、１４．５１ｇ（０．０３７６ｍｏｌ）の粗製（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率９５．５％、純度８０．８％。）得られた粗製（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン１４．５１ｇに３６％塩酸４ｍｌ、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍｌを加えた後、室温で２日間静置して結晶を析出させた。
ろ過により結晶を分離後、得られた結晶をｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌで洗浄し、水酸化ナトリウム１．８４ｇを水５０ｍｌに溶解したものを加えて塩基性とした後、ｔ−ブチルメチルエーテル３００ｍｌで抽出した。
得られた抽出液を減圧濃縮することにより、５．６２ｇ（０．０１４５ｍｏｌ）の精製（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率３７．０％、純度９９．８％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．３０ （ｄ） ３Ｈ；１．５７ （ｓ） １Ｈ；３．５７ （ｄ） ２Ｈ；４．２７ （ｑ） １Ｈ；５．０５ （ｓ） ２Ｈ；７．２０〜７．５８ （ｍ） １２Ｈ；
【００２５】
実施例５
（Ｒ）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン７．３４ｇ（０．０３８６ｍｏｌ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド９．７３ｇ（０．０４５８ｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌとメタノール２０ｍｌの混合溶媒中室温で９時間攪拌した。原料アミンの消失を確認後、水素化ホウ素ナトリウム１．７５ｇ（０．０４６３ｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。
反応後、室温下で３６％塩酸１３ｍｌと水３０ｍｌを加えたところ、結晶が析出したため、ろ過により結晶を分離した。
得られた結晶をｔ−ブチルメチルエーテル２５ｍｌで洗浄した後、水酸化ナトリウム２．９３ｇを水１００ｍｌに溶解したものを加えて塩基性とし、ｔ−ブチルメチルエーテル９００ｍｌで抽出した。
得られた抽出液を減圧濃縮することにより、１２．５３ｇ（０．０３２４ｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率８４．０％、純度９９．４％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．３０ （ｄ） ３Ｈ；１．６３ （ｓ） １Ｈ；３．５２ （ｓ） ２Ｈ；４．２７ （ｑ） １Ｈ；５．０４ （ｓ） ２Ｈ；６．８８〜７．５８ （ｍ） １２Ｈ；
【００２６】
実施例６
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン０．１２ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）と３−ベンジルオキシベンズアルデヒド０．２５ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル４ｍｌ中室温で３日間攪拌した後、減圧濃縮することにより、０．３５ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率１１５％、純度８５％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．５８ （ｄ） ３Ｈ；４．５４ （ｑ） １Ｈ；５．１０ （ｓ） ２Ｈ；７．０４〜７．５０ （ｍ） １４Ｈ；８．３３ （ｓ） １Ｈ；
【００２７】
実施例７
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン０．１１ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド０．２６ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル４ｍｌ中室温で３日間攪拌した後、減圧濃縮することにより得られた残渣をｎ−ヘキサン５ｍｌで洗浄後ろ過乾燥することにより、０．２４ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率８３％、純度９０％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．５７ （ｄ） ３Ｈ；４．５０ （ｑ） １Ｈ；５．０８ （ｓ） ２Ｈ；６．９７〜７．８４ （ｍ） １４Ｈ；８．２９ （ｓ） １Ｈ；
【００２８】
実施例８
（Ｒ）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン０．１９ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）と３−ベンジルオキシベンズアルデヒド０．２５ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル４ｍｌ中室温で３日間攪拌した後、減圧濃縮することにより、０．４３ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジリデン）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率１０９％、純度９０％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．５１ （ｄ） ３Ｈ；４．９２ （ｑ） １Ｈ；５．１０ （ｓ） ２Ｈ；７．０２〜７．７４ （ｍ） １２Ｈ；８．３５ （ｓ） １Ｈ；
【００２９】
実施例９
（Ｒ）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミン０．２３ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）と４−ベンジルオキシベンズアルデヒド０．２６ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル４ｍｌ中室温で３日間攪拌した後、減圧濃縮することにより、０．４７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジリデン）−２，４−ジクロロ−α−メチルベンジルアミンが得られた。（収率１００％、純度９８％。）
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
１．４９ （ｄ） ３Ｈ；４．８８ （ｑ） １Ｈ；５．０９ （ｓ） ２Ｈ；６．９８〜７．７４ （ｍ） １２Ｈ；８．３１ （ｓ） １Ｈ；[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an amine compound, an intermediate, a production method, and an optical resolution agent.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Optically active primary amine compounds such as optically active α-phenylethylamine and α-naphthylethylamine are known as optical resolution agents for compounds having a carboxylic acid group.
As a result of synthesizing and examining various derivatives of these optically active amine compounds, the present inventors have found that an optically active secondary amine compound having a specific substituent called a benzyloxybenzyl group on the nitrogen atom is excellent as an optical resolution agent. The present invention was found out.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (1)
A racemic or optically active amine compound, an intermediate, a production method, and an optical resolving agent represented by the formula:
[0004]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be described in detail below.
Racemic or optically active amine compound represented by general formula (1) [hereinafter referred to as amine compound (1). In the formula, A represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, or an aryl group optionally substituted by a halogen atom. Specific examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
The lower alkyl group is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a t-butyl group.
The lower alkoxy group is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, and a t-butoxy group.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Specific examples of the substituent A include phenyl group, naphthyl group, 4-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 4-isopropylphenyl group, 4-t-butylphenyl group, 2,5 -Dimethylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2, 4-dichlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, Examples include 2-methoxy-5 fluorophenyl group. Particularly preferred are a phenyl group and a 2,4-dichlorophenyl group.
[0005]
In the amine compound (1), R1Is an aralkyl group which may have a lower alkyl group or a substituent.
Where R1Examples of the lower alkyl group in are the same as those of the lower alkyl group in A, preferably a methyl group.
R1Examples of the aralkyl group which may have a substituent include a benzyl group and a phenylethyl group, which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group or a halogen atom on the aromatic ring.
R1Examples of the lower alkyl group, lower alkoxy group and halogen atom which may be substituted on the aromatic ring of the aralkyl group in are the same as the lower alkyl group, lower alkoxy group and halogen atom in the above-mentioned A.
R1Specific examples of the aralkyl group which may have a substituent include a benzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 2-phenylethyl group and the like. it can.
In the amine compound (1), R2Is a 3-benzyloxyphenyl group or a 4-benzyloxyphenyl group.
[0006]
Specific examples of the amine compound (1) include N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-ethylbenzylamine, N- (3-benzyl Oxybenzyl) -α-propylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-isopropylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α, 4-dimethylbenzylamine, N- (3-benzyl Oxybenzyl) -α, 2,5-trimethylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α, 2,4,6-tetramethylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methyl -4-isopropylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -2-fluoro-α-methylbenzylami N- (3-benzyloxybenzyl) -3-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -4-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -4-bromo-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -2-chloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -3-chloro-α-methylbenzylamine N- (3-benzyloxybenzyl) -4-chloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -2,3-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxy Benzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -2-methoxy-α-methyl N- (3-benzyloxybenzyl) -4-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -2-ethoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) ) -3,4-dimethoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -5-fluoro-2-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α, β-diphenylethylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-phenyl-β- (3-methoxyphenyl) Ethylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-phenyl-β- (4-chlorophenyl) ethylamine, N (3-benzyloxybenzyl) -α, γ-diphenylpropylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methyl-1-naphthylamine, N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methyl-2- Naphthylmethylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-ethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-propylbenzyl Amine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-isopropylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α, 4-dimethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α, 2, 5-trimethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α, 2,4,6-tetramethylbenzene Ziramine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methyl-4-isopropylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) ) -3-Fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -4-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -4-bromo-α-methylbenzyl Amine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2-chloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -3-chloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) ) -4-Chloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2,3-dichloro- -Methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2-methoxy-α-methylbenzylamine, N- ( 4-Benzyloxybenzyl) -4-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2-ethoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -3,4 -Dimethoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -5-fluoro-2-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α, β-diphenylethylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, N- (4-benzi Oxybenzyl) -α-phenyl-β- (3-methoxyphenyl) ethylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-phenyl-β- (4-chlorophenyl) ethylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) Racemic or α-, γ-diphenylpropylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methyl-1-naphthylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methyl-2-naphthylmethylamine or the like And an optically active form, preferably N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzyl). ) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzyl) -2,4- Chloro -α- methylbenzylamine and the like.
[0007]
The amine compound (1) of the present invention is, for example, represented by the general formula (2)
Or an optically active amine [hereinafter referred to as amine (2). ] And general formula (3)
The benzyloxybenzaldehydes represented by the following [hereinafter referred to as benzyloxybenzaldehydes (3). And the general formula (4)
Embedded image [hereinafter referred to as imine compound (4). And then reducing the compound.
[0008]
Moreover, as a salt of amine compound (1), the salt of mineral acids, such as hydrochloric acid, a sulfuric acid, nitric acid, and this amine compound is mentioned, for example.
[0009]
In the reaction to obtain imine compound (4) by reacting amine (2) with benzyloxybenzaldehydes (3), as amine (2), for example, α-methylbenzylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine , Α, 4-dimethylbenzylamine, 4-isopropyl-α-methylbenzylamine, 4-nitro-α-methylbenzylamine, 4-bromo-α-methylbenzylamine, α-ethylbenzylamine, α-isopropylbenzylamine And racemic or optically active substances such as 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, and the like, which are known compounds and can be easily obtained.
Examples of benzyloxybenzaldehydes (3) include 3-benzyloxybenzaldehyde and 4-benzyloxybenzaldehyde.
[0010]
In the above reaction, a solvent is usually used. Examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, n-butyl ether and tetrahydrofuran, Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene.
As the solvent, one of the above may be used alone, or two or more may be mixed and used.
[0011]
The reaction temperature is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 30 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
Although the imine compound (4) obtained here can be isolated, it can be used for the next reaction without isolation.
[0012]
Specific examples of the imine compound (4) include, for example,
N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-ethylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-propylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-isopropylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α, 4-dimethylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α, 2,5-trimethylbenzyl Amine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α, 2,4,6-tetramethylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-4-isopropylbenzylamine, N- (3- Benzyloxybenzylidene) -2-fluoro-α-methylbenzylamine, N (3-benzyloxybenzylidene) -3-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -4-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -4- Bromo-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -2-chloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -3-chloro-α-methylbenzylamine, N- (3-Benzyloxybenzylidene) -4-chloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -2,3-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene)- 2,4-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene ) -2-Methoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -4-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -2-ethoxy-α-methylbenzyl Amine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -3,4-dimethoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -5-fluoro-2-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (3-Benzyloxybenzylidene) -α, β-diphenylethylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α- Phenyl-β- (3-methoxyphenyl) ethylamine, N- (3-benzyloxybenzili ) -Α-phenyl-β- (4-chlorophenyl) ethylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α, γ-diphenylpropylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-1- Naphthylamine, N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-2-naphthylmethylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α- Ethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-propylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-isopropylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α, 4- Dimethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α, 2 , 5-trimethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α, 2,4,6-tetramethylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-4-isopropylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -2-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -3-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene)- 4-fluoro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -4-bromo-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -2-chloro-α-methylbenzylamine, N- (4-Benzyloxybenzylidene) -3-chloro-α-methylbenzylamine N- (4-benzyloxybenzylidene) -4-chloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -2,3-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxy) Benzylidene) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -2-methoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -4-methoxy-α -Methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -2-ethoxy-α-methylbenzylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -3,4-dimethoxy-α-methylbenzylamine, N- ( 4-benzyloxybenzylidene) -5-fluoro-2-methoxy-α-methylbenzylamine, N— (4-Benzyloxybenzylidene) -α, β-diphenylethylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α- Phenyl-β- (3-methoxyphenyl) ethylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-phenyl-β- (4-chlorophenyl) ethylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α, γ-diphenyl Propylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-1-naphthylamine, N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-methyl-2-naphthylmethylamine
Racemic or optically active substances such as
[0013]
Next, in the reduction method of reducing the imine compound (4) to obtain the amine compound (1), the reducing agent is usually a method using a reducing agent such as a metal hydride or a catalytic reduction method using a reduction catalyst. Etc.
[0014]
In the method using a reducing agent, examples of the metal hydride include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and borane. Examples of borane include diborane, borane-THF, borane-sulfide complex, and borane amine complex.
When using lithium aluminum hydride or sodium borohydride, the amount of these reducing agents used is usually about 0.25 to 5 mol times, preferably about 0.25 to 2 mol times with respect to the imine compound (4). Range.
When borane is used, the amount of borane used is usually in the range of about 0.3 to 5 mol times, preferably about 0.3 to 3 mol times, based on boron, relative to the imine compound (4).
[0015]
In this reaction, a solvent is usually used, and examples of the solvent used include a solvent inert to the reduction reaction. Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, n-butyl ether, and tetrahydrofuran, Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and chlorobenzene.
Moreover, when using sodium borohydride etc. as a reducing agent, in addition to the said solvent, lower alcohols, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, can also be used.
The solvent may be used alone or in combination of two or more, and the amount used is not particularly limited.
[0016]
The reaction temperature is usually in the range of about -50 ° C to 100 ° C, preferably about -20 ° C to 100 ° C. The reaction time is not particularly limited.
After completion of the reaction, the amine compound (1) can be obtained by decomposing with water, acetic acid or mineral acid and then basifying, and then concentrating the organic layer separated under neutral to weak basicity. Further, it can be purified by recrystallization, column chromatography using silica gel or the like.
[0017]
In the method using catalytic hydrogenation, examples of the reduction catalyst include Raney nickel, palladium-carbon, platinum dioxide, platinum black, and the like.
The amount of these catalysts used is usually about 0.1 to 100% by weight, preferably about 0.5 to 50% by weight, based on the imine compound (4).
As the solvent used in this reaction, a solvent inert to the reduction reaction is usually used. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, n- Examples include ethers such as butyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, water, and the like.
The solvent may be used alone or in combination of two or more, and the amount used is not particularly limited.
The reaction temperature is usually in the range of −30 ° C. to 150 ° C., preferably about −10 ° C. to 100 ° C.
The reaction pressure is usually about 0 to 10 MPa, preferably about 0 to 5 MPa. The reaction time is not particularly limited.
[0018]
After completion of the reaction, the catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated to obtain the amine compound (1) as the compound of the present invention, which may be purified by recrystallization, column chromatography using silica gel or the like as necessary. it can.
[0019]
【The invention's effect】
The optically active amine compound (1) of the present invention exhibits excellent performance as an optical resolution agent for carboxylic acids.
Moreover, since the optically active amine compound (1) of the present invention can be easily produced from the corresponding optically active amine (2), this point is also industrially advantageous.
[0020]
【Example】
Examples Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
In the following examples, chemical purity was measured by gas chromatography, and optical purity was measured by high performance liquid chromatography.
[0021]
Example 1
27.19 g (0.224 mol) of (S) -α-methylbenzylamine and 50.00 g (0.236 mol) of 3-benzyloxybenzaldehyde were stirred in 600 ml of ethanol at room temperature for 8 hours. After confirming disappearance of the raw material amine, 8.15 g (0.215 mol) of sodium borohydride was added at room temperature and stirred at 30 ° C. to 35 ° C. for 8 hours.
After the reaction, 185.00 g of 10% hydrochloric acid was added at room temperature. Thereafter, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 700 ml of water and washed with 500 ml of diethyl ether.
The obtained aqueous layer was adjusted to pH> 10 with a 20% aqueous sodium hydroxide solution, extracted from the aqueous layer with 500 ml of toluene, washed with 250 ml of water, and concentrated under reduced pressure to obtain 54.71 g (0.172 mol) of (S ) -N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine was obtained. (Yield 77.4%, Purity 99.5%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.34 (d) 2H; 1.54 (s) 1H; 3.61 (q) 2H; 3.79 (q) 1H; 5.06 (s) 2H; 6.83 to 7.46 (m) 14H;
[0022]
Example 2
In Example 1, it carried out according to Example 1 except using 4-benzyloxybenzaldehyde instead of 3-benzyloxybenzaldehyde.
57.3 g (0.181 mol) of (S) -N- (4-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine was obtained. (Yield 80.4%, purity 99.3%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.34 (d) 2H; 1.48 (s) 1H; 3.55 (q) 2H; 3.78 (q) 1H; 5.05 (s) 2H; 6.90-7.45 (m) 14H;
[0023]
Example 3
At 45 ° C, 159 mg (1.01 mmol) of racemic 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid was dissolved in 1.48 g of t-butyl methyl ether. A solution prepared by previously dissolving 172 mg (0.54 mmol) of (S) -N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine in 1.48 g of t-butyl methyl ether was added, and the mixture was stirred and mixed. After confirming the precipitation of crystals, the mixture was gradually cooled to 35 ° C. over 0.5 hours with stirring.
The precipitated crystals were separated by filtration, washed with 2.96 g of t-butyl methyl ether, dried, and (R) -3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid having an optical purity of 95% ee. (S) -N- (3-benzyloxybenzyl) -α-methylbenzylamine salt (61 mg, yield 13%) was obtained. Melting point 131-132 ° C., specific rotation [α]D twenty five= -5.8 ° (c = 0.59, methanol).
[0024]
Example 4
(R) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine 7.48 g (0.0394 mol) and 3-benzyloxybenzaldehyde 10.03 g (0.0473 mol) in a mixed solvent of 50 ml of t-butyl methyl ether and 10 ml of methanol Stir at room temperature for 5 hours. After confirming disappearance of the raw material amine, 20 ml of methanol was added, 2.63 g (0.0695 mol) of sodium borohydride was gradually added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
After the reaction, 13 ml of 36% hydrochloric acid and 10 ml of water were added at room temperature, followed by concentration under reduced pressure.
To the obtained liquid concentrate, 25 ml of t-butyl methyl ether was added and stirred and allowed to stand to precipitate a solid, and then the precipitate was separated and removed by filtration.
The obtained filtrate was made basic by adding 21.35 g of sodium hydroxide in 200 ml of water, and extracted with 500 ml of t-butyl methyl ether.
The obtained extract was concentrated under reduced pressure to obtain 14.51 g (0.0376 mol) of crude (R) -N- (3-benzyloxybenzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine. It was. (Yield 95.5%, purity 80.8%.) 36% of 14.51 g of crude (R) -N- (3-benzyloxybenzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine obtained. After adding 4 ml of hydrochloric acid and 30 ml of t-butyl methyl ether, the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 days to precipitate crystals.
After separating the crystals by filtration, the obtained crystals were washed with 25 ml of t-butyl methyl ether, made basic by adding 1.84 g of sodium hydroxide dissolved in 50 ml of water, and then 300 ml of t-butyl methyl ether. Extracted with.
The obtained extract was concentrated under reduced pressure to obtain 5.62 g (0.0145 mol) of purified (R) -N- (3-benzyloxybenzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine. It was. (Yield 37.0%, purity 99.8%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.30 (d) 3H; 1.57 (s) 1H; 3.57 (d) 2H; 4.27 (q) 1H; 5.05 (s) 2H; 7.20-7.58 (m) 12H;
[0025]
Example 5
(R) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine 7.34 g (0.0386 mol) and 4-benzyloxybenzaldehyde 9.73 g (0.0458 mol) were mixed with 50 ml of t-butyl methyl ether and 20 ml of methanol. Stir at medium room temperature for 9 hours. After confirming disappearance of the raw material amine, 1.75 g (0.0463 mol) of sodium borohydride was added at room temperature and stirred at room temperature for 5 hours.
After the reaction, when 13 ml of 36% hydrochloric acid and 30 ml of water were added at room temperature, crystals were precipitated. The crystals were separated by filtration.
The obtained crystals were washed with 25 ml of t-butyl methyl ether, basified with 2.93 g of sodium hydroxide dissolved in 100 ml of water, and extracted with 900 ml of t-butyl methyl ether.
By concentrating the obtained extract under reduced pressure, 12.53 g (0.0324 mol) of (R) -N- (4-benzyloxybenzyl) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine was obtained. . (Yield 84.0%, purity 99.4%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.30 (d) 3H; 1.63 (s) 1H; 3.52 (s) 2H; 4.27 (q) 1H; 5.04 (s) 2H; 6.88-7.58 (m) 12H;
[0026]
Example 6
(S) -α-methylbenzylamine (0.12 g, 0.97 mmol) and 3-benzyloxybenzaldehyde (0.25 g, 1.19 mmol) were stirred in t-butyl methyl ether (4 ml) at room temperature for 3 days, and then concentrated under reduced pressure. As a result, 0.35 g (1.12 mmol) of (S) -N- (3-benzyloxybenzylidene) -α-methylbenzylamine was obtained. (Yield 115%, purity 85%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.58 (d) 3H; 4.54 (q) 1H; 5.10 (s) 2H; 7.04-7.50 (m) 14H; 8.33 (s) 1H;
[0027]
Example 7
(S) -α-methylbenzylamine (0.11 g, 0.93 mmol) and 4-benzyloxybenzaldehyde (0.26 g, 1.23 mmol) are stirred in t-butyl methyl ether (4 ml) at room temperature for 3 days, and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained was washed with 5 ml of n-hexane and filtered and dried to obtain 0.24 g (0.77 mmol) of (S) -N- (4-benzyloxybenzylidene) -α-methylbenzylamine. It was. (Yield 83%, purity 90%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.57 (d) 3H; 4.50 (q) 1H; 5.08 (s) 2H; 6.97-7.84 (m) 14H; 8.29 (s) 1H;
[0028]
Example 8
(R) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine (0.19 g, 1.02 mmol) and 3-benzyloxybenzaldehyde (0.25 g, 1.19 mmol) were stirred in t-butyl methyl ether (4 ml) at room temperature for 3 days. Then, concentration under reduced pressure yielded 0.43 g (1.11 mmol) of (R) -N- (3-benzyloxybenzylidene) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine. (Yield 109%, purity 90%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.51 (d) 3H; 4.92 (q) 1H; 5.10 (s) 2H; 7.02 to 7.74 (m) 12H; 8.35 (s) 1H;
[0029]
Example 9
(R) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine (0.23 g, 1.22 mmol) and 4-benzyloxybenzaldehyde (0.26 g, 1.23 mmol) were stirred in 4 ml of t-butyl methyl ether at room temperature for 3 days. Then, concentration under reduced pressure yielded 0.47 g (1.23 mmol) of (R) -N- (4-benzyloxybenzylidene) -2,4-dichloro-α-methylbenzylamine. (Yield 100%, purity 98%.)
NMR spectrum data (δppm, CDCl3)
1.49 (d) 3H; 4.88 (q) 1H; 5.09 (s) 2H; 6.98-7.74 (m) 12H; 8.31 (s) 1H;
Claims (7)
で示されるラセミまたは光学活性アミン化合物あるいはその塩。General formula (1)
Or an optically active amine compound or a salt thereof.
で示されるラセミまたは光学活性アミンと一般式（３）
で示されるベンジルオキシベンズアルデヒドとを反応させ、一般式（４）
で示されるイミン化合物を得、次いで該化合物を還元することを特徴とする一般式（１）
で示されるラセミまたは光学活性アミン化合物の製造方法。General formula (2)
Racemic or optically active amines represented by general formula (3)
In a benzyloxycarbonyl benz aldehyde arsenide de reacted represented by the general formula (4)
In shown to give an imine compound, and then one you comprises reducing the compound general formula (1)
The manufacturing method of the racemic or optically active amine compound shown by these.
で示される光学活性アミン化合物を用いる光学分割剤。General formula (1 ')
An optical resolution agent using an optically active amine compound represented by the formula:
で示されるラセミまたは光学活性イミン化合物あるいはその塩。General formula (4)
A racemic or optically active imine compound represented by the formula:
で示されるラセミまたは光学活性アミンと一般式（３）
で示されるベンジルオキシベンズアルデヒドとを反応させることを特徴とする一般式（４）
で示されるイミン化合物の製造法。General formula (2)
Racemic or optically active amines represented by general formula (3)
Formula which comprises reacting a benzyl oxy-benz aldehyde arsenide de shown in (4)
The manufacturing method of the imine compound shown by these.
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