NL1010588C2 - Matrixplaat, werkwijze en inrichting voor analyse van monsters. - Google Patents

Description

Titel: Matrixplaat, werkwijze en inrichting voor analyse van monsters.

De uitvinding heeft betrekking op een matrixplaat voor gebruik bij de analyse van monsters. Een dergelijke matrixplaat is bijvoorbeeld als microtiterplaat uit de praktijk bekend.

5 VoQr bijvoorbeeld serologisch testen van monsters, zoals bloedmonsters, urinemonsters en dergelijke wordt in de praktijk gebruik gemaakt van matrixplaten, voorzien van opneemholten waarin steeds een te testen monster kan worden opgenomen. In elke opneemholte kan op het daarin opgenomen 10 monster een serologische test worden uitgevoerd door bijmengen van bijvoorbeeld conjugaten, buffers en dergelijke. Na volledige behandeling van elk der monsters wordt de matrixplaat, althans de daarin behandelde monsters onderworpen aan een analyse voor vergelijking van de 15 resultaten met bijvoorbeeld een referentiewaarde voor elk van de uitgevoerde serologische tests.

Voordat de monsters in de opneemholten kunnen worden opgenomen wordt elk monster in een menginrichting voorbehandeld, bijvoorbeeld met verdunningsmiddel en 20 eventueel specifieke reactanten, waarna het of elk monster uit de menginrichting wordt overgebracht naar de respectieve opneemholten.

Gebruik van deze bekende matrixplaat en de daarbij behorende menginrichting heeft als nadeel dat de 25 menginrichtingen en de matrixplaten gescheiden van elkaar dienen te worden aangevoerd, waardoor de kans bestaat dat een verkeerde combinatie van menginrichting en matrixplaat optreedt. Bovendien vergt een dergelijk samenstel een relatief ingewikkelde logistiek en een relatief groot 30 aantal middelen voor manipulatie. Een verder nadeel is dat de matrixplaat voorafgaand aan of tijdens het overzetten van het of elk monster vanuit de menginrichting naar de opneemholten van de menginrichting fysiek en logistiek gescheiden kan raken, waardoor eventueel te verkrijgen '?ü'i ü5 3ö 2 testresultaten niet meer onderling vergelijkbaar zijn. Dit bekende samenstel van een matrixplaat en menginrichting is derhalve weinig praktisch en bovendien kostbaar in gebruik en leidt tot een relatief grote kans op fouten.

5 De uitvinding beoogt een matrixplaat van de in de inleiding beschreven soort, waarbij de genoemde nadelen zijn vermeden, met behoud van de voordelen daarvan. Daartoe wordt een matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 1.

10 Bij gebruik van een matrixplaat volgens de uitvinding kan de ten minste ene eerste opneemholte worden gebruikt voor voorbehandeling van een monster, waarbij de ten minste ene tweede opneemholte vervolgens kan worden gebruikt voor verdere behandelingsstappen van het in de 15 betreffende tweede opneemholte opgenomen monster. Aangezien de ten minste ene eerste en de ten minste ene tweede opneemholte op dezelfde matrixplaat zijn opgenomen zijn deze zodanig fysiek gekoppeld dat fysieke en logistieke scheiding daarvan eenvoudig wordt verhinderd. Daarentegen 20 bieden de verzwakkingsmiddelen de mogelijkheid relatief eenvoudig en gestuurd het eerste deel van de matrixplaat te scheiden van het tweede deel daarvan, zodanig dat het tweede deel van de matrixplaat aan verdere behandelingsstappen kan worden onderworpen zonder dat 25 daarbij het overbodig geworden eerste deel met de ten minste eerste opneemholte wordt meegevoerd. Dit biedt bovendien het voordeel dat verdere behandeling van monster in de ten minste ene tweede opneemholte eenvoudig kan worden uitgevoerd, het tweede deel relatief klein is ten 30 opzichte van de buitenafmetingen van de volledige matrixplaat en dat vervuiling van de omgeving door zich nog in de ten minste ene eerste opneemholte bevindend, voorbehandeld monster eenvoudig kan worden verhinderd. Immers, dit wordt tezamen met het eerste deel van het 35 tweede deel weggevoerd. Het eerste deel kan worden weggeworpen of kan in een recycle-proces worden opgenomen.

1010588 3

Het tweede deel kan aan een behandelingsinrichting worden toegevoerd of aan handmatige verdere bewerking worden blootgesteld. De fysieke koppeling tussen het eerste en het tweede deel voorafgaand aan en tijdens voorbehandeling van 5 het monster in de ten minste eerste opneemholte en bij het overzetten van het monster naar de ten minste ene tweede opneemholte biedt bovendien het voordeel dat steeds duidelijk blijft uit welk monster de op de matrixplaat uitgevoerde tests afkomstig zijn. Fouten worden hiermee 10 eenvoudig vermeden.

In een eerste uitvoeringsvorm wordt een matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 2.

Uitvoering van de verzwakkingsmiddelen zodanig dat 15 deze ten minste één breuklijn tussen het eerste en tweede deel van de matrixplaat omvatten biedt het voordeel dat een dergelijke matrixplaat bijzonder eenvoudig te vervaardigen is terwijl de verzwakkingsmiddelen hierbij eenduidig de positie van de scheiding tussen het eerste en het tweede 20 deel bepalen. Een dergelijke matrixplaat is relatief goedkoop en eenvoudig te vervaardigen en gebruiken.

In nadere uitwerking wordt een matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 4.

25 De koppelingsmiddelen bieden bij een dergelijke uitvoeringsvorm het voordeel dat het eerste deel nog eenvoudiger van het tweede deel te scheiden is, waardoor ook tijdens het scheiden nog eenvoudiger wordt verhinderd dat de omgeving wordt vervuild door morsen van monster uit 30 een eerste en/of tweede opneemholte.

In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 5.

Vervaardiging van het eerste deel van de matrixplaat 35 uit een ander materiaal dan het tweede deel biedt het voordeel dat op eenvoudige wijze een onderlinge koppeling 1010588 4 kan worden verkregen tussen de beide delen welke bovendien eenvoudig losneembaar of losbreekbaar kan worden uitgevoerd. Daarbij kan voor elk van de delen een optimale materiaalkeuze worden gedaan. De materialen kunnen zodanig 5 worden gekozen dat deze onderling een verbinding aangaan welke eenvoudig kan worden verbroken of zodanig dat de materialen geen onderlinge verbinding aangaan, waarbij mechanische koppelmiddelen worden voorzien.

In een verdere voordelige uitvoeringsvorm wordt een 10 matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 10.

De reeks derde opneemholten, gepositioneerd tussen de ten minste ene eerste opneemholte en de reeks kolommen tweede opneemholten zijn ingericht voor het opnemen van 15 submonsters en het daarbij voegen van ten minste één behandelingsmedium, bijvoorbeeld één of meer conjugaten, waarbij in elke derde opneemholte een ander voorbehandelingsmedium kan worden toegevoegd, terwijl het eveneens mogelijk is in elk van de derde opneemholten 20 hetzelfde voorbehandelingsmedium toe te voegen. De kolommen tweede opneemholten zijn evenwijdig aan elkaar achter de derde opneemholte aangebracht, zodanig dat uit elke derde opneemholte eenvoudig de daarachter gelegen kolom tweede opneemholten kan worden gevuld. Dit kan bijvoorbeeld door 25 pipeteerhandelingen worden uitgevoerd maar wordt bij voorkeur met behulp van een slepende beweging verkregen, zodanig dat in elke tweede opneemholte een hoeveelheid van het monster wordt gesmeerd. Hierdoor is eenvoudig optimale vulling van elke tweede opneemholte te verkrijgen.

30 In een verdere uitvoeringsvorm wordt een matrixplaat volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 11.

Stapeling van de matrixplaten, waarbij ten minste de tweede delen daarvan vrij liggen biedt het voordeel dat de 35 matrixplaten eenvoudig in een relatief kleine ruimte kunnen worden opgeborgen en aan een behandelingsinrichting kunnen 1010588 5 worden aangeboden, terwijl wordt verhinderd dat de tweede delen van de gestapelde matrixplaten worden vervuild.

In een bijzonder voordelige uitvoeringsvorm wordt een matrixplaat volgens de uitvinding voorts gekenmerkt 5 door de maatregelen volgens conclusie 12, in het bijzonder volgens conclusie 13.

Coating van een aantal tweede opneemholten met een verder behandelingsmedium biedt het voordeel dat hierdoor de behandeling van de in de betreffende opneemholten op te 10 nemen submonsters aanmerkelijk wordt vereenvoudigd. Door verschillende opneemholten van verschillende coatings te voorzien wordt bovendien het voordeel bereikt dat op submonsters, afgescheiden van één en hetzelfde monster, verschillende tests kunnen worden uitgevoerd in de 15 verschillende tweede opneemholten. Hierdoor kan een relatief groot aantal verschillende tests gelijktijdig worden uitgevoerd op hetzelfde monster, zonder dat daartoe tijdens de behandeling bijzondere doseer- en behandelingsinrichtingen noodzakelijk zijn.

20 De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het analyseren van monsters, in het bijzonder door uitvoeren van serologische testen of dergelijke met behulp van ten minste één matrixplaat volgens de uitvinding. Een dergelijke werkwijze wordt 25 gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 14.

Voorbehandeling van een monster in ten minste een eerste opneemholte en verdere behandeling en analyse van het monster of delen daarvan in ten minste een tweede opneemholte, waarbij de betreffende eerste en tweede 30 opneemholten op fysiek met elkaar verbonden eerste en tweede delen van een matrixplaat zijn opgenomen biedt het bijzondere voordeel dat een direkte koppeling tussen het ingebrachte monster en elk te analyseren deel van het monster wordt behouden.

1010588 6

In nadere' uitwerking wordt een werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 16.

Inbrengen van het van het eerste deel gescheiden 5 tweede deel in een inrichting voor verdere behandeling van het in de ten minste ene tweede opneemholte gebrachte submonster biedt het voordeel dat het restant van het voorbehandelde monster niet met het tweede deel wordt meegevoerd, waardoor een relatief kleine inrichting voor 10 een relatief groot aantal matrixplaten kan worden gebruikt, de inrichting en de omgeving relatief eenvoudig schoon gehouden kunnen worden en de restanten van de te testen monsters eenvoudig kunnen worden afgevoerd. De buffermiddelen bieden daarbij het voordeel dat een relatief 15 groot aantal tweede delen tegelijkertijd in de inrichting kan worden gebracht en kan worden behandeld, zodat relatief snel een relatief groot aantal monsters kan worden getest, bijvoorbeeld on-line in een slachthuis, een ziekenhuis, een laboratorium of dergelijke.

20 In nadere uitwerking wordt een werkwijze volgens de uitvinding gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 18 .

Door te voorzien in herkenningsmiddelen en een leesinrichting voor het lezen van de herkenningsmiddelen 25 wordt het voordeel bereikt dat eenvoudig een koppeling kan worden behouden tussen de te testen monsters en de verkregen analyseresultaten, waardoor terugkoppeling van de resultaten naar de mens of het dier waarvan het monster is genomen eenvoudig kan worden verkregen en behouden.

30 Vergissingen worden hiermee eenvoudig verhinderd.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een inrichting voor gebruik bij een werkwijze volgens de uitvinding, welke inrichting wordt gekenmerkt door de maatregelen volgens conclusie 20.

35 Een dergelijke inrichting biedt het voordeel dat relatief snel een relatief groot aantal matrixplaten kan 'l! t~\ 'i ·τ— O, Γ)

1 :-j, ·, *.» ..J Q Q

7 worden behandeld, zodanig dat in relatief korte tijd een groot aantal monsters kan worden getest en de resultaten kunnen worden teruggekoppeld naar de mens of het dier waarvan het monster is genomen, zelfs on-line.

5 Nadere uitvoeringsvormen van een matrixplaat, werkwijze of inrichting volgens de uitvinding zijn gegeven in de volgconclusies.

Ter verduidelijking zal een aantal uitvoeringsvormen van een matrixplaat, werkwijze en inrichting volgens de 10 uitvinding worden beschreven aan de hand van de tekening. Daarin toont: figuur 1 een bovenaanzicht van een matrixplaat volgens de uitvinding; figuur 2 een doorgesneden zij-aanzicht volgens de 15 lijn II-II in figuur 1 van een matrixplaat volgens de uitvinding; figuur 3 een doorgesneden zij-aanzicht volgens de lijn III-III in figuur 1 van een matrixplaat volgens de uitvinding; 20 figuur 4 een doorgesneden vooraanzicht van een matrixplaat volgens de uitvinding volgens de lijn IV-IV in figuur 1; figuur 5 een doorgesneden vooraanzicht van een matrixplaat volgens de uitvinding volgens de lijn V-V in 25 figuur 1; figuur 6 in detail een doorgesneden aanzicht van een tweede opneemholte; figuur 7 in doorgesneden zij-aanzicht een detail van het koppelingsgebied tussen het eerste en tweede deel van 30 een matrixplaat volgens figuur 1; figuur 8 in doorgesneden zij-aanzicht een reeks matrixplaten volgens de uitvinding, in gestapelde toestand; figuur 9 een bovenaanzicht van een inrichting voor verwerking van matrixplaten volgens de uitvinding in 35 doorsnede volgens de lijn IX-IX in figuur 10; ! -· 3 8 8 figuur 10 een doorgesneden zij-aanzicht volgens de lijn X-X in figuur 9; en figuur 11 een bovenaanzicht van een matrixplaat volgens de uitvinding, in een eerste alternatieve 5 uitvoeringsvorm.

In deze beschrijving hebben corresponderende delen corresponderende verwijzingscijfers.

Onder een matrixplaat dient in deze aanvrage tenminste te worden verstaan een drager, voorzien van 10 tenminste twee opneemholten waarin monster kan worden opgenomen voor het daarop uitvoeren van tests, in het bijzonder serologische tests. Een dergelijke drager is bij voorkeur plaatvormig doch kan in wezen elke willekeurige uiterlijke verschijningsvorm hebben. In de praktijk wordt 15 een matrixplaat somtijds doch niet exclusief aangeduid als microtiterplaat.

Figuur 1 toont in bovenaanzicht een matrixplaat 1 volgens de uitvinding voorzien van een eerste deel 2 en een daarmee langs een breuklijn 3 verbonden tweede deel 4. De 20 matrixplaat 1, in het bijzonder het eerste deel 2 is relatief dunwandig en bij voorkeur eendelig vervaardigd uit kunststof.

Het eerste deel 2 omvat een eerste opneemholte 5 die relatief groot en komvormig is (figuren 2 en 3). Het tweede 25 deel 4 is voorzien van een matrix tweede opneemholten 6, verdeeld over vijf kolommen K en vijf rijen R. De kolommen K strekken zich haaks op de hoofdrichting van de breuklijn 3 uit, evenwijdig aan elkaar. Tussen de eerste opneemholte 5 en de kolommen K tweede opneemholten 6 is op het eerste 30 deel 2 een reeks derde opneemholtten 7 opgenomen. Het aantal derde opneemholten 7 komt overeen met het aantal kolommen K, waarbij steeds een derde opneemholte 7 is opgesteld in het verlengde van een kolom K. De derde opneemholten 7 hebben een naar een eerste einde 8 aflopend 35 bodemvlak 9. De eerste einden 8 liggen naast elkaar op een denkbeeldige lijn, evenwijdig aan de hoofdrichting van de 1010588 9 breuklijn 3. De bovengelegen tweede einden 1Ö liggen om en om aan weerszijden van de door de eerste einden 8 bepaalde lijn. Aan de van de breuklijn 3 afgekeerde zijde van de matrix tweede opneemholten 6 is een opening 11 voorzien in 5 het tweede deel 4, welke naar boven en onder open is. De opening 11 heeft een cirkelvormig middenstuk 12 en twee zich aan weerszijden daarvan evenwijdig aan de hoofdrichting van de breuklijn 3 uitstrekkende hoekige uitsparingen 13. Met behulp van de opening 11 kan de 10 matrixplaat eenvoudig worden opgenomen en worden gepositioneerd, waarbij de vorm van de opening, in het bijzonder de uitsparingen 13 zorg dragen voor eenduidige positionering.

Figuur 4 toont in doorgesneden zij-aanzicht volgens 15 de lijn IV-IV in figuur 1 een breekdeel 14 van de matrixplaat 1, welk breekdeel 14 de breuklijn 3 althans in hoofdzaak bepaalt. Zoals blijkt uit figuur 4 bestaat het breukdeel 14 uit een dunwandig, gegolfd vlak, welk vlak 15 zodanig is uitgevoerd dat dit eenvoudig kan worden gebroken 20 door verzwenking van het eerste deel relatief ten opzichte van het tweede deel over een relatief kleine hoek. Hierbij zal het vlak 15 langs de breuklijn 3 breken of scheuren, terwijl uiteraard ook snijmiddelen kunnen worden gebruikt voor het scheiden van het eerste deel 2 van het tweede deel 25 4. De gegolfde vorm heeft daarbij het voordeel dat bij verzwenking van het eerste deel 2 relatief ten opzichte van het tweede deel 4 drukkrachten in de dalen zullen optreden en trekkrachten in de toppen of omgekeerd, met als gevolg dat de optredende spanningen voor scheuring of breuk zullen 30 zorgdragen. Deze spanningen kunnen eenvoudig groter zijn dan bij uitvoering van het breukdeel 14 als een vlak plaatdeel, terwijl bovendien tijdens gebruik van de matrixplaat in de in figuur 1 getoonde toestand eenvoudig wordt verhinderd dat als gevolg van de zwaartekracht of 35 relatief kleine optredende belastingen van het eerste en/of het tweede deel verzwenking van de beide delen 2, 4 zal 1010588 10 optreden. Immers, het gegolfde vlak 15 zal zich tegen buiging verzetten.

Figuur 5 toont in doorgesneden zij-aanzicht volgens de lijn V-V in figuur 1 het tweede deel 4 met daarin een 5 vijftal tweede opneemholten 6, uit elke kolom K één. Zoals in het bijzonder blijkt uit de figuren 2, 3 en 5 is elke kolom K tweede opneemholten 6 gelegen in een doordieping 16 met een in hoofdzaak rechthoekig oppervlak en een geringe diepte. Daardoor is elke kolom K tweede opneemholte 6 van 10 een naastgelegen kolom tweede opneemholten 6 gescheiden door een lage rug 17, met een nog nader te beschrijven doel.

Figuur 6 toont in detail een doorgesneden zijaanzicht van een tweede opneemholte 6 en een doordieping 15 16. De tweede opneemholte 6 heeft een diepte die relatief groot is ten opzichte van de diepte van de doordieping 16, bijvoorbeeld drie maal zo groot. Het volume van elke tweede opneemholte 6 is relatief klein ten opzichte van de volumina van de eerste 2 en derde opneemholten 7.

20 De tweede opneemholte 6 heeft een komvormige bodem en naar boven toe in zeer geringe mate uitlopende langswand, waardoor een matrixplaat volgens de uitvinding eenvoudig kan worden gespuitgiet. Aan de van de bovenzijde van de matrixplaat, waarin de tweede opneemholten 6 zijn 25 opgenomen, afgekeerde onderzijde van het tweede deel is tegenover elke tweede opneemholte 6 een doordieping 18 aangebracht, zodanig dat de wanddikte van het tweede deel 4 onder elke tweede opneemholte 6 relatief dun is en bijvoorbeeld voldoende doorzichtig kan worden uitgevoerd 30 voor het meten van bijvoorbeeld reflectiewaarden, luminicentie, lichtdoorlatendheid en dergelijke van in de betreffende tweede opneemholte 6 opgenomen monster, zonder dat interferentie optreedt als gevolg van naastgelegen opneemholten 6.

35 Zoals duidelijk blijkt uit figuur 7 is de dikte van het breekdeel 14 relatief klein ten opzichte van de dikte » j 5 Oh S 8 11 van de naastgelegen plaatdelen van de matrixplaat 1. Hierdoor wordt verzekerd dat slechts breuk op de geschikte plaats in het breukdeel 14 zal optreden.

Figuur 8 toont in doorgesneden zij-aanzicht een 5 drietal op elkaar gestapelde matrixplaten 1, waaruit duidelijk blijkt dat elke bovengelegen matrixplaat 1 wordt gedragen door het eerste deel 2 van een ondergelegen matrixplaat 1, zodanig dat de tweede delen 4 van de gestapelde matrixplaten 1 op onderlinge afstand zijn 10 gelegen. Dit biedt het voordeel dat vervuiling van de tweéde opneemholten 6 door een bovengelegen matrixplaat 1 eenvoudig wordt verhinderd terwijl de matrixplaten 1 ook eenvoudig kunnen worden opgenomen van de stapel. Stapeling op de getoonde wijze biedt daarbij het voordeel dat 15 relatief weinig volume wordt ingenomen door de gestapelde matrixplaten 1 terwijl deze eenvoudig handmatig of machinaal kunnen worden afgenomen voor gebruik voor serologische testen.

Figuren 9 en 10 tonen in twee doorgesneden 20 aanzichten schematisch een inrichting voor gebruik bij matrixplaten volgens de uitvinding.

Figuur 9 toont in gedeeltelijk opengewerkt bovenaanzicht een inrichting 30 voor het (semi)automatisch behandelen van een relatief groot aantal matrixplaten. De 25 tweede delen 4, 104 van de matrixplaten 1, 101 worden bij voorkeur gescheiden van het de opneemholte 5, 7 dragende eerste deel 2, 102 daarvan, aangevoerd. De inrichting 30 omvat een reeks ringvormige tafels 32, bij de in figuur 9 en 10 getoonde uitvoeringsvorm een viertal boven elkaar.

30 Elke tafel is met behulp van een geschikte lagering 34 met een behuizing 36 verbonden, zodanig dat de ringvormige tafels 32 om een centrale as 38 kunnen roteren. Ter vereenvoudiging zal slechts de onderste tafel 32 worden beschreven. De andere tafels 32 zijn daaraan in hoofdzaak 35 gelijk.

1010588 12

Op de tafel 32 is in een tweetal concentrische ringen 40, 42 een groot aantal, bijvoorbeeld honderdvijftig opneemposities 44, 46 aangebracht. In elke opneempositie kan een tweede deel 4, 104 van een matrixplaat 1, 101 5 passend worden opgenomen. Met behulp van individuele herkenningsmiddelen, bijvoorbeeld een barcode wordt voor elk tweede deel van de matrixplaat de positie 44, 46 in de betreffende ring 40, 42 vastgelegd in een centrale besturingseenheid 47. Langs de buitenomtrek van de tafel 32 10 zijn middelen opgenomen voor behandeling van de matrixplaat 1, 101, in het bijzonder dosseerpompen 48 voor het doseren in de opneemholten 6 van bijvoorbeeld incubatievloeistof en dergelijke. Bovendien zijn middelen voorzien voor het opnemen van de tweede delen 4, 104 van de matrixplaten 1, 15 101 vanaf de doseertafel 50 en overzetten daarvan naar een incubatie-opneempositie 44 op de binnengelegen incubatiering 40. Voorts is een aandrijfeenheid 52 voorzien die via een aandrijfwiel 54 op een tandbaan 56 van de tafel 32 aangrijpt, voor rotatie daarvan rond de centrale as 38.

20 Binnen de ringvormige tafel 32 is een concentrisch ten opzichte daarvan opgestelde behandelingseenheid 58 opgenomen, welke bijvoorbeeld een spoel-/droogunit 60 en een doseerunit 62 voor ontwikkelvloeistof omvat, alsmede middelen voor het opnemen van een tweede deel 4, 104 van 25 een matrixplaat 1 vanuit een incubatie-opneempositie 44, overbrengen daarvan naar en behandeling daarvan in de spoel-/droogunit 60 en aansluitend verplaatsing naar en behandeling daarvan in de doseerunit 62, om vervolgens te worden teruggezet in een reagensincububatie-opneempositie 30 46 in de buitengelegen reagensring 42. De behandelings eenheid 58 kan rond de centrale as 38 worden aangedreven, zodanig dat de hoek a, gezien in de bewegingsrichting P van de tafel 32, ingesloten tussen de opneem- en overzet-middelen 51 bij de doseertafel 50 en de opneem- en 35 overzetmiddelen 53 van de behandelingseenheid 58 kan worden ingesteld. Hierdoor kan de incubatietijd voor de tweede 1010588 13 delen 4, 104 van de matrixplaten 1, 101, opgenomen in de incubatie-opneemposities 44 worden ingesteld. Immers, bij dezelfde bewegingssnelheid van de tafel 32 zal deze incubatietijd langer worden naar mate de hoek α groter is.

5 De behandelingseenheid 58 voorziet in het opnemen van de tweede delen 44 vanuit de incubatie-opneempositie, het spoelen en drogen van de holten, zodanig dat een test sample wordt verwijderd en resten worden weggenomen, zodat slechts die delen van het test sample iri de betreffende 10 opneemholten achterblijven die met het behandelde oppervlak daarvan hebben gereageerd. Vervolgens wordt met de doseerunit 62 ontwikkelvloeistof aan de betreffende opneemholten toegevoegd, bijvoorbeeld met een reagens, waarna het betreffende tweede deel 4, 104 met behulp van de 15 opneem- en overzetmiddelen 53 in de buitenste ring 42 in een reagensincubatiepositie 46 wordt teruggezet. De opneem-positie en wegneempositie worden in de centrale eenheid 47 geregistreerd, evenals de behandeling.

De inrichting 30 is voorts voorzien van een camera-20 eenheid 64, welke eveneens roteerbaar rond de centrale as 38 is opgesteld. De camera-eenheid 64 omvat een camera 66, bij voorkeur van het CCD-type, met een lens radiaal buitenwaarts gericht. Boven de buitengelegen reagensincubatiering 42 is een spiegel 68 onder een hoek 25 van 45° ten opzichte van de beeldrichting van de camera 66 en van de verticaal geplaatst, zodanig dat via de spiegel 68 met de camera 66 een beeld kan worden opgenomen van een tweede deel 4, 104 met opneemholten 6, opgenomen in een reagensincubatiepositie 46 direct onder de spiegel. De 30 camera-eenheid 64 kan eveneens rond de centrale as 38 worden geroteerd, zodanig dat de hoek β, ingesloten tussen de opneem- en overzetmiddelen 53 en de beeldlijn van de camera 66 gezien in de rotatierichting van de tafel P kan worden ingesteld. Hiermee kan, onafhankelijk van de 35 incubatietijd voor de tweede delen 4, 104 in de binnenste ring 40 de reagensincubatietijd voor de tweede delen 4, 104 14 in de buitenste ring 42 eenvoudig worden ingesteld. Immers, een grotere hoek β zal een langere reagensincubatietijd tot gevolg hebben. Overigens wordt opgemerkt dat de incubatietijden ook kunnen worden beïnvloed door de 5 draaisnelheid van de tafel 32.

Met de CCD-camera kan een beeld worden verkregen van de verschillende opneemholten van het betreffende tweede deel, hetwelk gedigitaliseerd kan worden geanalyseerd en bijvoorbeeld kan worden vergeleken met gedigitaliseerde 10 beelden van vergelijkbare, bekende tests, opgenomen in een databank in bijvoorbeeld de centrale besturingseenheid 47, zodanig dat ten minste uit deze vergelijking een analyse van het testresultaat kan worden verkregen. Na analyse kunnen de tweede delen 4 bijvoorbeeld met behulp van één 15 der opneem- en overzetinrichtingen 51, 53 uit de inrichting worden afgevoerd. Aangezien elk tweede deel 4 is voorzien van individuele herkenningsmiddelen, waarvan gedurende het volledige proces de posities zijn vastgelegd, is steeds een eenduidige koppeling behouden tussen het te testen monster 20 en de analyseresultaten.

Met een inrichting 30 zoals hier getoond kunnen bijvoorbeeld 600 matrixplaten 1, 101 worden verwerkt in een tijdseenheid die wordt bepaald door de incubatieduur en de reagensincubatieduur. Immers, tegelijkertijd kunnen 25 zeshonderd tweede delen 4, 104 in de inrichting aanwezig zijn en worden behandeld. Met name wanneer gebruik wordt gemaakt van patroonherkenning of een dergelijke analysetechniek kan met een inrichting 30 volgens de uitvinding nagenoeg volledig automatisch een bijzonder 30 groot aantal analyses per tijdseenheid worden uitgevoerd. Overigens wordt opgemerkt dat ter verduidelijking de bedieningsmechanismen voor de verschillende delen, zoals aandrijvingen, doseermiddelen en dergelijke slechts schematisch zijn weergegeven. Uitvoeringsvormen hiervan 35 zijn voor de vakman direct duidelijk.

1010588 15

Een matrixplaat 1 volgens de uitvinding kan als volgt worden gebruikt.

Op op zichzelf bekende wijze wordt een monster, bijvoorbeeld een bloedmonster, genomen van een mens of 5 dier, welk monster in de eerste opneemholte 5 wordt gebracht, bij voorkeur tezamen met bijvoorbeeld een anti-stollingsmiddel. In de eerste opneemholte 5 wordt met behulp van een daartoe geschikte inrichting verdunningsmiddel bij het monster gebracht en daarin 10 gemengd. Vervolgens wordt met een overzetinrichting, welke een 'vijftal naalden omvat in een opstelling overeenkomstig de tweede einden 10 van de derde opneemholten 7 een vijftal submonsters genomen uit het monster in de eerste opneemholte 5. Deze submonsters worden overgezet in de 15 derde opneemholte 7, waarna daarin één of meer behandelingsmedia bij de submonsters kunnen worden gevoerd. Deze behandelingsmedia kunnen bijvoorbeeld verschillende conjugaten betreffen. In elke derde opneemholte 7 kan dezelfde toevoeging worden gedaan, doch bij voorkeur wordt 20 in elke derde opneemholte een ander behandelingsmedium of combinatie van behandelingsmedia toegevoegd. Nadat de behandelingsmedia en de submonsters zorgvuldig zijn gemengd wordt met een verdere overzetinrichting, welke een vijftal naalden omvat, evenwijdig aan elkaar opgesteld, 25 overeenkomstig de eerste einden 8 van de derde opneemholte 7, uit elke derde opneemholte 7 een hoeveelheid voorbehandeld submonster genomen en met een smerende beweging overgebracht in elke achter de betreffende derde opneemholte 7 gelegen kolom K tweede opneemholte 6.

30 Geschikte overzetmiddelen, opneemmiddelen, behandelingsmedia en de smerende beweging, alsmede verdere middelen voor het in de tweede opneemholten 6 bij de submonsters voegen van buffermiddelen, verdere behandelingsmedia en dergelijke en voor in de tweede 35 opneemholten aan te brengen coatings wordt verwezen naar de op 29 december 1997 ingediende Nederlandse octrooiaanvrage ii -Λ 1 O jr p o 16 getiteld "On-line serologisch testen" van aanvraagster, welke hierin wordt geacht door referentie te zijn opgenomen.

Tijdens de smerende beweging van de naalden voor het 5 in de tweede opneemholte 6 brengen van de submonsters wordt door de tussenranden 17 verhinderd dat submonster in een eerste kolom K in contact kan komen met submonster in een naastgelegen tweede kolom K. Hierdoor wordt op bijzonder eenvoudige wijze onderlinge beïnvloeding van de tests 10 verhinderd.

Nadat de submonsters vanuit de derde opneemholten 7 zijn overgebracht naar de tweede opneemholten 6 wordt het eerste deel 2 van het tweede deel 4 gescheiden langs de breuklijn 3, waarna het eerste deel 2 kan worden afgevoerd, 15 bij voorkeur naar een recycle-inrichting, terwijl het tweede deel 4 met de submonsters verder kan worden behandeld, bij voorkeur in een inrichting volgens figuren 9 en 10. Deze verdere behandeling kan handmatig worden uitgevoerd doch geschiedt bij voorkeur althans gedeeltelijk 20 en in het bijzonder volledig geautomatiseerd. Daartoe is de matrixplaat 1, in het bijzonder het tweede deel 4 bij voorkeur voorzien van individuele herkenningsmiddelen, welke met behulp van leesmiddelen kunnen worden uitgelezen en kunnen als identificatie worden gekoppeld aan de mens of 25 het dier waarvan het initiële monster is genomen. Hierdoor kan op eenvoudige wijze een systeem voor on-line testen, in het bijzonder on-line serologisch testen van monsters worden verkregen met directe terugkoppeling. De tests kunnen bijzonder snel worden uitgevoerd.

30 Hieronder wordt een voorbeeld beschreven van een in een matrixplaat volgens de uitvinding uitgevoerde test voor de analyse en detectie van antilichamen opgewekt tegen blaasjesziekte (Swine Vesicular Disease Virus, SVDV). Dit betreft een zogenaamde competitie ELISA.

35 In de tweede opneemholten zijn monoclonalen, opgewekt tegen SVDV, aan de wand gecoat. Door middel van • 'J ' vli O c 17 een tweede coating met geïnactiveerd SVDV is dit antigeen aan het eerste gecoate antilichaam gebonden. In de derde opneemholte is een bloedmonster gemengd met een conjugaat dat in de tweede opneemholte aangebrachte coating herkent.

5 Antilichamen tegen SVDV welke zich in dit bloedmonster bevinden zullen met het betreffende conjugaat de competitie aangaan. Een dergelijke test is op zichzelf bekend en uitgevoerd met conventionele middelen beschreven in Chénard, G., Bloemraad, M., Kramps, J.A. Terpstra, C., 10 Dekker, A., 1998. Validation of a monoclonal antibody-based ELISA to detect antibodies directed against swine vesicular disease virus. J. Virol. Methods 75, 105-112.

In een matrixplaat hebben de tweede opneemholten een geschikt opnamevolume dat kan variëren al naar gelang de 15 toepassing. De volumina kunnen bijvoorbeeld liggen in een range tussen enkele tientallen en honderden microliters zoals bekend bij gebruikelijke microtiterplaten voor het uitvoeren van essays. Bij voorkeur zijn de betreffende opneemholten echter relatief klein uitgevoerd, bijvoorbeeld 20 met volumina in een range van enkele microliters tot enkele tienden van microliters, welke volumina zowel met bestaande, automatische doseersystemen als met een inrichting volgens onderhavige uitvinding kunnen worden gevuld en behandeld. Ook kunnen hiertoe handmatige 25 vulmiddelen worden toegepast. In een verdere voordelige uitvoeringsvorm kunnen de betreffende holten volumina hebben die bijzonder klein zijn, bijvoorbeeld in de orde van grootte van nanoliters of nog kleiner. Zo kunnen in voorkomende gevallen de tweede holten zijn weggelaten, 30 althans uitgevoerd als vlakke opneemposities. Dit is met name voordelig wanneer bijvoorbeeld slechts bijzonder kleine hoeveelheden conjugaat, monster of coating aanwezig zijn. De hier genoemde afmetingen zijn slechts voorbeeld genoemd en dienen geenszins als beperkend te worden 35 uitgelegd.

10Ï05S8 18

Figuur 11'toont een alternatieve uitvoeringsvorm van een matrixplaat 101 volgens de uitvinding, waarbij het eerste deel 102 via koppelingsmiddelen 120, 121 met het tweede deel 104 is verbonden. De eerste koppelingsmiddelen 5 120 zijn aan het eerste deel 102 gevormd door een reeks tandvormige uitsteeksels, waartussen steeds een ruimte is ingesloten waarin een tandvormig uitsteeksel 121 van het tweede deel 104 kan worden geklemd, zodanig dat de uitsteeksels 120, 121 voor een in elkaar grijpende, 10 vormgesloten en/of krachtgesloten koppeling van het eerste deel 102 met het tweede deel 104 zorgt. Losmaken van het eerste deel 102 van het tweede deel 104 kan daarbij geschieden door de uitsteeksels 120, 121 uit elkaar te trekken, eventueel door gebruik van een buigende of 15 wrikkende beweging van het eerste deel 102 relatief ten opzichte van het tweede deel 104. Het eerste deel 102 en het tweede deel 104 kunnen uit hetzelfde materiaal zijn vervaardigd en nadien in elkaar zijn gestoken, doch het verdient de voorkeur dat de beide delen uit verschillende 20 kunststoffen zijn vervaardigd, zodanig dat één der beide delen 102, 104 aan het andere deel 104, 102 kan worden aangespuitgiet of anderszins daaraan kan worden gevormd. Daarbij worden bij voorkeur zodanige materialen gebruikt dat als gevolg van specifieke krimp en/of uitzetting een 25 voldoende klemming wordt verkregen. Daarbij wordt bovendien het voordeel bereikt dat voor elk van de beide delen 102, 104 een optimale keuze van materiaaleigenschappen kan worden gedaan. Een matrixplaat 101 volgens figuur 11 kan het voordeel bieden dat het verbreken van de verbinding 30 tussen het eerste deel 102 en het tweede deel 104 soepeler, dat wil zeggen zonder schokken kan worden uitgevoerd, waardoor nog beter kan worden verhinderd dat monster uit de eerste holte(n) 105 en/of de tweede holten 106 en/of de derde holten 107 wordt gemorst.

35 In een alternatieve uitvoeringsvorm kan met twee verschillende materialen in één matrijs een matrixplaat 1010588 19 volgens de uitvinding worden gevormd, waarbij ervoor zorg wordt gedragen dat de beide materialen samenvloeien ter hoogte van een breekdeel voor de vorming van een breuklijn. Daarbij kunnen de materialen en de procesomstandigheden 5 zodanig worden gekozen dat een relatief eenvoudig verbreekbare hechting van de beide materialen in een verzwakkingszone wordt verkregen. Onder breuklijn dient in deze aanvrage tenminste te worden begrepen een lijn of zone waarin of waarlangs relatief eenvoudig scheiding van aan 10 weerszijden daarvan gelegen delen kan worden verkregen. Een geschikte keuze in te gebruiken materialen kan door de vakman eenvoudig worden gemaakt.

De uitvinding is geenszins beperkt tot de in de beschrijving en de figuren getoonde uitvoeringsvormen. Vele 15 variaties daarop zijn mogelijk.

Zo kan een matrixplaat volgens de uitvinding zijn voorzien van slechts één of meer eerste opneemholten en één of meer tweede opneemholten of kunnen vierde en verdere opneemholten zijn voorzien op het eerste en/of tweede deel 20 van de matrixplaat. Voorts kunnen de opneemholten op andere wijzen ten opzichte van elkaar zijn gepositioneerd en andersvormig zijn uitgevoerd, afhankelijk van bijvoorbeeld de uit te voeren testen. Voorts kunnen koppelingsmiddelen en het breekdeel op andere wijze zijn uitgevoerd, 25 bijvoorbeeld als relatief dunne, van elkaar gescheiden brugstukken, pen-gatverbindingen, verende, vastklikkende middelen, verlijming en vele andere vergelijkbare middelen. Voorts kunnen andere middelen worden toegepast voor het verwerken van in het bijzonder de tweede delen van de 30 matrixplaten en het uitvoeren van de tests. Deze en vele vergelijkbare variaties worden geacht binnen het raam van de uitvinding te vallen.

t OUjSï0

Claims (21)

1. Matrixplaat, voorzien van ten minste één eerste en ten minste één tweede opneemholte, waarbij de matrixplaat is voorzien van verzwakkingsmiddelen die zich ten minste tussen de ten minste ene eerste en de ten minste ene tweede 5 opneemholte uitstrekken, waarbij de ten minste ene eerste opneemholte een aanmerkelijk grotere inhoud heeft dan de of elke tweede opneemholte, één en ander zodanig dat een de ten minste ene eerste opneemholte dragend eerste deel van de matrixplaat via de verzwakkingsmiddelen relatief 10 eenvoudig kan worden gescheiden van althans een de ten minste ene tweede opneemholte dragend tweede deel van de matrixplaat.

2. Matrixplaat volgens conclusie 1, waarbij de verzwakkingsmiddelen ten minste één breuklijn tussen het 15 eerste en tweede deel van de matrixplaat omvatten.

3. Matrixplaat volgens conclusie 2, waarbij de matrixplaat eendelig is vervaardigd, waarbij de ten minste ene breuklijn bij voorkeur is uitgevoerd als een materiaal verdunning, althans vermindering ten opzichte van de nabij 20 gelegen delen van het eerste en tweede deel.

4. Matrixplaat volgens conclusie 1 of 2, waarbij het eerste en tweede deel onderling via koppelingsmiddelen zijn gekoppeld, in het bijzonder door in elkaar grijpende, vormgesloten of krachtgesloten koppelingsmiddelen.

5. Matrixplaat volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de matrixplaat uit ten minste twee verschillende materialen is vervaardigd, in het bijzonder het eerste deel uit een ander materiaal is vervaardigd dan het tweede deel.

6. Matrixplaat volgens conclusie 5, waarbij de ten 30 minste twee materialen voor het vervaardigen van de matrixplaat in één matrijsholte zijn gebracht, waarbij de verzwakkingsmiddelen bij voorkeur een raakvlak of raakzone van ten minste twee van de materialen omvatten. 1010588

7. Matrixplaat volgens één der voorgaande conclusies, waarbij de ten minste ene eerste opneemholte een voormengholte is en een aantal reeksen en kolommen, bij voorkeur een regelmatige matrix van tweede opneemholten is 5 voorzien, waarbij de inhoud van de ten minste eerste opneemholte relatief groot is ten opzichte van de inhoud van de tweede opneemholte, bij voorkeur groter is dan de gezamenlijke inhoud van de tweede opneemholten.

8. Matrixplaat volgens één der voorgaande conclusies, 10 waarbij tussen de ten minste ene eerste opneemholte en de ten minste ene tweede opneemholte ten minste één derde opneemholte is aangebracht, bij voorkeur op het eerste deel.

9. Matrixplaat volgens conclusie 8, waarbij de ten 15 minste ene derde opneemholte een hellend bodemvlak heeft, bij voorkeur in een richting ongeveer evenwijdig aan een middellijn van de matrixplaat.

10. Matrixplaat volgens één der conclusies 8 of 9, waarbij een matrix tweede opneemholten is voorzien, waarbij 20 het aantal kolommen tweede opneemholten zich evenwijdig aan een middellijn van de matrixplaat uitstrekt en overeenkomt met het aantal derde opneemholten, opgesteld in een reeks haaks op de middellijn van de matrixplaat, één en ander bij voorkeur zodanig dat nabij het naar de ten minste ene 25 eerste opneemholte gekeerde einde van elke kolom tweede opneemholten in het verlengde van de betreffende kolom een derde opneemholte is opgesteld.

11. Matrixplaat volgens één der voorgaande conclusies, waarbij een reeks matrixplaten stapelbaar is, zodanig dat 30 ten minste bij gelijke gerichtheid van de matrixplaten elke matrixplaat, uitgezonderd de onderste, wordt gedragen door althans een gedeelte van het eerste deel van een ondergelegen matrixplaat, waarbij ten minste de tweede delen van de matrixplaten vrij van elkaar zijn gelegen. 1010588

12. Matrixplaat volgens één der voorgaande conclusies, waarbij in de ten minste ene of in ten minste een aantal tweede opneemholten een coating is aangebracht.

13. Matrixplaat volgens conclusie 12, waarbij een aantal 5 verschillende tweede opneemholten is voorzien van onderling verschillende coatings.

14. Werkwijze voor het analyseren van monsters, in het bijzonder door uitvoeren van serologische testen of dergelijke, met behulp van ten minste één matrixplaat 10 volgens één der voorgaande conclusies, waarbij een monster in de ten minste ene, althans een eerste opneemholte wordt gebracht en wordt voorbehandeld, waarbij het monster ten minste gedeeltelijk als submonster in althans één tweede opneemholte wordt overgebracht en aan verdere 15 behandelingsstappen wordt onderworpen.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij het eerste deel van het tweede deel wordt gescheiden en het tweede deel aan de verdere behandelingsstappen wordt onderworpen.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, waarbij het tweede 20 deel, na te zijn gescheiden van het eerste deel, in een inrichting wordt gebracht voor verdere behandeling van het in de ten minste ene tweede opneemholte gebrachte submonster, bij voorkeur van een relatief groot aantal in verschillende tweede opneemholten opgenomen, gedeeltelijk 25 gelijk en gedeeltelijk verschillend behandelde of te behandelen submonsters, welke inrichting bij voorkeur buffermiddelen omvat en ten minste gedeeltelijk is ingericht voor incubatie van het ten minste ene submonster.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, waarbij een relatief 30 groot aantal tweede delen, voorzien van ten minste één en bij voorkeur een relatief groot aantal tweede submonsters elk, tegelijkertijd in de inrichting wordt behandeld, waarbij de inrichting bij voorkeur automatisch de gewenste behandelingsstappen uitvoert.

18. Werkwijze volgens één der conclusies 14 - 17, waarbij elk der tweede delen wordt voorzien van 10 1 0 588 herkenningsmiddelen die leesbaar zijn door een leesinrichting, waarbij de inrichting is voorzien van analysemiddelen voor analyse van de submonsters en waarbij een algoritme is opgenomen voor het vastleggen van de 5 analyseresultaten van ten minste één submonster, gekoppeld aan de door de leesinrichting gelezen herkenningsmiddelen van het het ten minste ene betreffende submonster bevattende tweede deel.

19. Werkwijze volgens één der conclusies 14 - 18, 10 waarbij ten minste de tweede opneemholten worden voorzien van een coating voorafgaand aan het daarin brengen van een submonster.

20. Inrichting voor gebruik bij een werkwijze volgens één der conclusies 14 - 19, waarbij middelen zijn voorzien 15 voor het door de inrichting transporteren en behandelen van de ten minste ene matrixplaat of een deel daarvan.

21. Inrichting volgens conclusie 20, waarbij ten minste één transportmiddel, in het bijzonder een roterende tafel is voorzien voor het in de inrichting dragen van de ten 20 minste ene matrixplaat, bij voorkeur een aantal boven elkaar opgestelde tafels en verplaatsingsmiddelen voor het overbrengen van de betreffende ten minste ene matrixplaat of deel daarvan tussen de genoemde tafels, waarbij markeermiddelen en leesmiddelen zijn voorzien voor het ten 25 minste tijdens het uitvoeren van de behandelingen registreren van de positie van elke matrixplaat of deel daarvan in de inrichting. 1010588