NL1002493C2

NL1002493C2 - Microkristallijne zetmeelproducten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede de toepassing van die producten als tabletteerhulpstof.

Info

Publication number: NL1002493C2
Application number: NL1002493A
Authority: NL
Inventors: Pieter Lykle Buwalda; Anna Willemina Arends-Scholte
Original assignee: Avebe Coop Verkoop Prod
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1996-02-29
Publication date: 1997-09-01
Also published as: WO1997031627A1; AU2235397A

Description

VO 9063

Titel: Microkristallijne zetmeelproducten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede de toepassing van die producten als tabletteerhulpstof.

De uitvinding heeft betrekking op microkristallijne zetmeelproducten die geschikt zijn als tabletteerhulpstof, met name als vulmiddel en/of bindmiddel. Tabletten bevatten naast het actieve bestanddeel zoals een geneesmiddel, 5 vitamine, reinigingsmiddel, kleurstof, insecticide of herbicide, gewoonlijk ook nog bepaalde inerte componenten, vaak aangeduid met de term tabletteerhulpstoffen (excipiênts). Deze tabletteerhulpstoffen worden ingedeeld naar hun functionele eigenschappen zoals bindmiddelen, 10 vulmiddelen, desintegratiemiddelen, smeermiddelen, smaakstoffen en kleurstoffen. Geschikte zetmeelproducten kunnen ook meerdere functies vervullen zoals de combinatie van bindmiddel en vulmiddel (vaak aangeduid als vul/bindmiddel).

15 De zetmeelproducten volgens de uitvinding zijn met name geschikt als vul/bindmiddel in tabletten, pellets, pillen, capsules en granules. Voor de vervaardiging van de tabletten kan men de gebruikelijke productietechnieken toepassen, namelijk droog granuleren, nat granuleren en directe 20 compressie. De zetmeelproducten volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt bij de vervaardiging van tabletten via directe compressie. Hierbij wordt het te tabletteren poedermengsel in de matrijzen van een tabletpers gevuld en vervolgens met een stempel onder druk tot tabletten geperst. 25 De meeste zetmeelsoorten bestaan uit korrels waarin twee typen glucosepolymeren voorkomen, namelijk amylose (15 - 35 gew.% op droge stof) en amylopectine (65 - 85 gew.% op droge stof). Amylose bestaat uit in hoofdzaak lineaire moleculen met een gemiddelde polymerisatiegraad (DP) van 30 1000 - 5000 (afhankelijk van de zetmeelsoort). Amylopectine bestaat uit zeer grote, sterk vertakte moleculen met een gemiddelde polymerisatiegraad van ongeveer 2.000.000.

1002493 - 2 -

De meeste zetmeelsoorten komen in planten voor als semi-kristallijne korrels, die nagenoeg onoplosbaar zijn in koud water. De zetmeelkorrels hebben een diameter die varieert tussen 1 en 100 micrometer, zetmeelkorrels bestaan 5 gewoonlijk gedeeltelijk uit amorfe gebieden (ongeveer 70 tot 80 gew.% van de korrels) en gedeeltelijk uit kleine kristallijne gebiedjes (ongeveer 20 tot 30 gew.% van de korrels). Het kristallijne materiaal bestaat in hoofdzaak uit radiaal georiënteerde, lineair naast elkaar gelegen 10 ketengedeelten van amylopectinemoleculen. De kristallijne gebiedjes worden wel aangeduid als micellen of als kristallieten. Deze kristallieten zijn relatief zeer klein, namelijk gemiddeld ongeveer slechts 0,02 micrometer. De amorfe gebieden bevatten zowel amylose als amylopectine.

15 Bij de inwerking van zuren en/of enzymen op zetmeel korrels in waterig milieu beneden de verstijfselings-temperatuur, wordt in hoofdzaak het amorfe gedeelte van de zetmeelkorrels door hydrolyse en oplossen aangetast (weggeëtst). Door hun compacte kristallijne structuur worden 20 de kristallieten nagenoeg niet aangetast. Bij voortschrijdende inwerking van zuren en/of enzymen op de zetmeelkorrels, wordt de korrelstructuur steeds verder verzwakt, terwijl het gehalte aan kristallijn materiaal toeneemt. Na de gewenste mate van inwerking kan het 25 verkregen zetmeelproduct, bij voorkeur na neutralisatie, afscheiding en wassen, gedroogd worden tot een poeder van microkristallijn zetmeel. Desgewenst kan het micro-kristallijne zetmeel door mechanische bewerking (bijvoorbeeld door homogeniseren of malen) vóór of na het 30 drogen tot de gewenste deeltjesgrootte verkleind worden. Werkwijzen voor het vervaardigen van microkristallijn zetmeel zijn beschreven in de internationale octrooi-publicatie 92/21703 en in het Amerikaanse octrooischrift 4.551.177.

35 Met de term microkristallijn zetmeel worden hier de zetmeelproducten bedoeld, die kunnen worden verkregen door de inwerking van zuren en/of enzymen op zetmeelkorrels, ion 2493 - 3 - beneden de verstij fselingstemperatuur. Door deze inwerking vindt partiële hydrolyse en oplossen van de amorfe gedeelten van de zetmeelkorrels plaats, waardoor het gehalte en de toegankelijkheid van de kristallieten toeneemt. De term 5 microkristallijn zetmeel is waarschijnlijk voor het eerst gébruikt door de befaamde zetmeelchemicus Roy L. WhistIer.

De term wordt nader omschreven in de internationale octrooipublicatie 92/21703.

De toepassing van microkristallijn zetmeel als 10 tabletteerhulpstof is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.551.177. De daarin beschreven gedroogde zetmeelpoeders hébben als nadeel dat ze geen optimale tabletteereigenschappen hébben inzake de bindkracht en dat de breukvastheid van de verkregen tabletten nog te wensen 15 overlaat. De microkristallijne zetmeelproducten volgens de uitvinding bezitten verbeterde eigenschappen met betrekking tot de bindkracht en de breukvastheid.

Er werd namelijk gevonden dat microkristallijn zetmeel verbeterde eigenschappen als tabletteerhulpstof verkrijgt, 20 indien men het door inwerking van zuren en/of enzymen op zetmeelkorrels verkregen zetmeelproduct eerst dehydrateert met behulp van een met water mengbaar organisch oplosmiddel en het verkregen gedehydrateerde microkristallijne zetmeel vervolgens droogt. Het aldus verkregen microkristallijne 25 zetmeelpoeder heeft een verhoogd specifiek oppervlak en blijkt inzake bindkracht en breukvastheid verbeterde eigenschappen te bezitten als tabletteerhulpstof.

Alle korrelvormige zetmeelsoorten zijn geschikt als uitgangsmateriaal voor de vervaardiging van microkristallijn 30 zetmeel volgens de uitvinding, bijvoorbeeld: maïszetmeel, waxy-maïszetmeel, rijstzetmeel, waxy-rijstzetmeel, tapioca-zetmeel, tarwezetmeel, aardappelzetmeel, amylopectine-aardappelzetmeel, sagozetmeel, erwtenzetmeel en hoog-amylosezetmeel. Als uitgangsmateriaal kan men ook 35 gemodificeerde korrelvormige zetmelen toepassen, die verkregen zijn door chemische, enzymatische stof en/of fysische modificatie van de hiervoor genoemde natieve '10*24° 3' - 4 - zetmeelsoorten. Ook deze gemodificeerde zetmelen vallen onder de term "zetmeel" als hierin gebruikt. Bij voorkeur worden graanzetme1en als uitgangsmateriaal toegepast zoals maïszetmeel, tarwezetmeel, rijstzetmeel of waxy-maïszetmeel.

5 De microkristallijne zetmeelproducten volgens de uitvinding kunnen verkregen worden door de inwerking van zuren en/of enzymen op de zetmeelkorrels, dehydratatie van de microkristallijne zetmeelproducten met behulp van met water mengbare organische oplosmiddelen en droging van de 10 verkregen producten. Het gedroogde product kan zonodig tot de gewenste fijnheid worden gemalen.

De zure hydrolyse van de korrelvormige uitgangszetmelen kan uitgevoerd worden in een suspensie van het zetmeel in een verdund of geconcentreerd zuur, zoals zwavelzuur of 15 zoutzuur. Bij voorkeur ligt de zetmeelconcentratie tussen 1 en 45 gew.%, de reactietemperatuur tussen 25 en 85°C en de reactietijd tussen 5 en 48 uur. Na de reactie kan de suspensie geneutraliseerd worden. Het zetmeelproduct kan uit het reactiemedium afgescheiden worden, bijvoorbeeld door 20 filtreren of centrifugeren, en daarna gewassen worden.

Bij de enzymatische werkwijze wordt een waterige suspensie van korrelvormig zetmeel behandeld met een zetmeel-splitsend enzym zoals alfa-amylase of amyloglucosidase. De toe te passen zetmeelconcentratie ligt 25 bij voorkeur tussen 1 en 45 gew.%. De reactietemperatuur ligt beneden de verstijfselingstemperatuur van de zetmeelsuspensie en bij voorkeur tussen 10 en 65°C. De pH van het reactiemedium ligt bij voorkeur tussen 3 en 9 en de reactietijd ligt bij voorkeur tussen 2 en 48 uur. Als enzym 30 kan men bijvoorbeeld de alfa-amylase-preparaten van NOVO Nordisk A/S (Bagsvaerd, Denemarken) BAN 240 L of Maltogenase 4000 L toepassen. De reactie kan worden gestopt door verlaging van de pH tot bijvoorbeeld 2 tot 2,5. De hoeveelheid oplosbaar koolhydraat (gedepolymeriseerd 35 zetmeel) is afhankelijk van het uitgangszetmeel en de reactie-omstandigheden en kan variëren van 5 tot 80 gew.% van het zetmeeluitgangsmateriaal. Het reducerend vermogen 1002493 - 5 - van het enzymatisch behandelde zetmeel bepaald als Dextrose-Equivalent (DE) kan variëren tussen 5 en 40. Na het stoppen van de reactie kan het reactiemedium geneutraliseerd worden tot bijvoorbeeld pH 6. Vervolgens kan het zetmeelproduct 5 door filtreren of centrifugeren uit het reactiemedium worden afgescheiden.

De door middel van zuren en/of enzymen behandelde zetmeelkorrels, die uit het reactiemedium zijn afgescheiden, bezitten een droge-stof-gehalte van bijvoorbeeld 10 tot 10 40 gew.%. Om de microkristallijne zetmeelproducten te kunnen verwerken in tabletformuleringen dient het droge-stof-gehalte te worden verhoogd tot ongeveer 85 tot 95 gew.%.

Gebleken is dat de methode van dehydrateren invloed heeft op de eigenschappen van de gedehydrateerde 15 microkristallijne zetmelen. Volgens de uitvinding vindt dehydratatie plaats door het microkristallijne zetmeel te behandelen met behulp van met water mengbare organische oplosmiddelen zoals ethanol, isopropanol, n-propanol, methanol of aceton. Deze behandeling kan bijvoorbeeld 20 uitgevoerd worden door oproeren, extraheren en/of wassen, waarbij het oorspronkelijk in het zetmeelproduct aanwezige water gedeeltelijk of nagenoeg volledig wordt vervangen (gesubstitueerd) door het toegepaste organische oplosmiddel. Door aansluitende droging van het gedéhydrateerde micro-25 kristallijne zetmeel worden producten verkregen, die het gewenste droge-stof-gehalte bezitten. De aldus verkregen zetmeelproducten bezitten verbeterde tabletteereigen-schappen, inzake bindkracht bij compressie en tablethard-heid, in vergelijking met overeenkonstige zetmeelproducten 30 die direct na afscheiding uit het waterige reactiemedium gedehydrateerd zijn door drogen aan de lucht, vacuümdrogen, sproeidrogen of pneumatisch drogen.

De microkristallijne zetmeelproducten volgens de uitvinding bezitten een relatief hoog specifiek oppervlak.

35 Het specifieke oppervlak (BET) van de zetmeelproducten volgens de uitvinding (zoals hierna beschreven) ligt bij voorkeur boven 1 m2/g.

1002493 - 6 -

Om tijdens de bereiding van tabletten wrijving van het tabletteerpoeder met de tabletteermachine te voorkomen, voegt men vaak magnesiumstearaat als smeermiddel toe. Magnesiumstearaat heeft echter een negatieve invloed op de 5 bindingseigenschappen van de meeste bindmiddelen, waaronder microkristallijne cellulose. Gevonden werd dat volgens de uitvinding microkristallijne zetmeelproducten worden verkregen, waarvan de bindingseigenschappen, in vergelijking met die van microkristallijne cellulose, minder achteruit-10 gaan in aanwezigheid van magnesiumstearaat. Deze zetmeelproducten bezitten dus een relatief geringere magnesiumstearaat gevoeligheid .

Uiteraard dienen de vul/bindmiddelen niet zo sterk te binden dat de eenmaal vervaardigde tabletten in vloeistoffen 15 niet meer uiteenvallen. De tabletten, die met behulp van zetmeelproducten volgens de uitvinding zijn vervaardigd, bezitten veelal een voldoende korte uiteenvaltijd.

Desgewenst kan de uiteenvaltijd nog verkleind worden door desintegratiemiddelen in de tabletteerformulering op te 20 nemen (BU/SW 54).

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht. In de tekst, voorbeelden en conclusies worden een aantal begrippen, bereidingsmethoden en bepalingsmethoden vermeld die hierna nader beschreven 25 worden.

Drogen

De verkregen zetmeelproducten worden na drogen aan de lucht of dehydrateren met een organisch oplosmiddel uitgespreid op een vel filtreerpapier en in een droogstoof 30 bij 40°C ingedroogd tot een vochtgehalte van 6-8%. Daarna wordt in een klimaatkast bij 20°C en 50% RV (Relatieve vochtigheid van de lucht) het product herbevochtigd tot een vochtgehalte van 11-12%. Deze methode wordt gehanteerd omdat op deze manier alle producten tijdens verdere tests 35 hetzelfde vochtgehalte hebben.

1002493 - 7 -

Vochtgehalte

Het vochtgéhalte van de poeders wordt bepaald door 5 gram product op een vochtbalans bij 105°C te drogen tot een constant gewicht. Uit het gewichtsverlies wordt het 5 vochtgéhalte bepaald.

Specif iele oppervlak_(BET)

Het specifieke oppervlak (BET) wordt bepaald door middel van stikstofadsorptie met een Quantasorp gasadsorptie-apparaat (Quantachrome Corp., Syosset U.S.A.).

10 Tabletten

Van de te testen zetmeelproducten worden mengsels gemaakt met alfa-lactose-monohydraat (een vulmiddel) in een gewichtsverhouding van 1:1. van dit mengsel wordt een tablet vervaardigd met een handpers bij een compressiekracht van 15 2000 kg. De tabletten hebben een gewicht van 500 mg en een doorsnede van 13 mm. Bij toepassing van magnesiumstearaat als smeermiddel wordt het mengsel van zetmeelproduct en lactose eerst gemengd met 0,5 gew.% (berekend op het zetmeel/lactose-mengsel) magnesiumstearaat gedurende 20 5 minuten bij 90 rpm in een Turbula-menger. Van het verkregen mengproduct worden tabletten gemaakt als hiervoor is beschreven.

Breukvastheid

De breukvastheid van de tabletten wordt gemeten met een 25 Schleuniger-4M-tablettentester.

Lubricant aenaivitv ratio_(LSR)

De smeermiddelgevoeligheid van een tabletteer-formulering kan mede bepaald worden aan de hand van de LSR-waarde. Deze waarde wordt bepaald door het verschil tussen 30 breukvastheid met en zonder smeermiddel te delen door de breukvastheid zonder smeermiddel.

1002493 - 8 -

Opoeloat koolhydraat

De hoeveelheid opgelost koolhydraat wordt gemeten door het volume van het filtraat na enzymatische behandeling te vermenigvuldigen met het koolhydraatgehalte van het filtraat 5 (g/L). Dit gehalte wordt bepaald door het meten van de refractie van het filtraat. Het percentage dat in oplossing is gegaan wordt berekend door het opgeloste koolhydraat te delen door de oorspronkelijke hoeveelheid en te vermenigvuldigen met 100.

io v 1 te.aav.al tld-d

De uiteenvaltijd van de tabletten wordt gemeten in een Erwèka-apparaat, uitgevoerd volgens de normen van de USP (United States Pharmacopeia). Er is geen gebruik gemaakt van de schijfjes. Het medium is water (37°C).

15 Voorbeeld_I

450 g van een suspensie van zetmeel (aardappelzetmeel, maïszetmeel, tarwezetmeel, rijstzetmeel) in water (36 gew.% zetmeel) werd in een dubbelwandig reactievat gebracht. Aan deze suspensie werd 28 ml 6N HC1 onder roeren toegedruppeld. 20 Vervolgens werd gedurende 24 uur bij 54°c gereageerd. Na afkoelen werd het microkristallijne zetmeelproduct door middel van vacuümfiltratie uit het reactiemedium afgescheiden. Op het vacuümfilter werd het afgescheiden zetmeelproduct gewassen met 1 liter water. Daarna werd het 25 zetmeelproduct opnieuw gesuspendeerd in 250 ml water en op pH 6 gebracht met een NaOH-oplossing. Het zetmeelproduct werd door middel van vacuümfiltratie afgescheiden en op het vacuümfilter met 750 ml water gewassen.

Een monster van 100 g van het natte afgefiltreerde 30 zetmeelproduct werd gesuspendeerd in 800 ml ethanol en gedurende 30 minuten geroerd. Vervolgens werd het zetmeelproduct afgefiltreerd en gedroogd aan de lucht. Een ander monster van 100 g van het natte afgefiltreerde zetmeelproduct werd direct aan de lucht gedroogd, zonder op te 35 roeren in ethanol. Van beide gedehydrateerde microkristal- 1002493 - 9 - lijne zetmeelproducten werden door middel van directe compressie (zoals hiervoor beschreven) tabletten vervaardigd. In tabel 1 zijn een aantal eigenschappen van de microkristallijne zetmeelproducten (MCZ) op basis van 5 aardappelzetmeel, maïszetmeel, tarwezetmeel en rijstzetmeel vermeld. Tevens zijn enkele eigenschappen vermeld van de met deze zetmeelproducten vervaardigde tabletten. De breuk -vastheid werd bepaald in afwezigheid van een smeermiddel (0% MS) en in aanwezigheid van 0,5 gew.% magnesiumstearaat 10 (0,5% MS) . Verder zijn in tabel l de uiteenvaltijd en de lubricant sensivity ratio (LSR) vermeld. Ter vergelijking is het product Avicel PHioi in tabel 1 vermeld. Dit is een type microkristallijne cellulose, dat vaak als vul/bindmiddel in tabletten wordt toegepast.

15 Tabel 1

Effect van de inwerking van zoutzuur en de droogmethode op de eigenschappen van korrelvormige zetmelen.

I-1-1-1—“Ί-^-1—I

20 I Produkt- Zet· Methode Specifiek Breukvastheid Uiteenval LSR

I aandui- meel- van oppervlak (kg) tijd I

I ding soort dehydra- ------------------------- (min) 1

I___teren__mi2/ g 0%MS 0,5%MS___I

25 I MCZ-1 Aard- lucht 0,1 7 <1 n.b. 1 I

appel |

I MCZ-2 Aard- ethanol 0,2 13 <1 n.b. 1 D

appel R

30 I

MCZ-3 Maïs lucht 0,6 13 7 4 0,46 MCZ-4 Maïs ethanol 1,1 17 10 4 0,41 35 MCZ-16 Tarwe ethanol n.b. 17 13 2 0,24 MCZ-5 Rijst lucht 0,7 17 10 7 0,41 MCZ-6 Rijst ethanol 1,5 22 21 7 0,05 40 _______

Avicel 0,93 20 9 1 0,55

PH101 ill III

n.b.: betékent niet bepaald 1002493 - 10 -

Uit tabel 1 blijkt dat microkristallijn zetmeel dat is gedehydrateerd met behulp van ethanol aan tabletten een hogere breukvastheid verleent, in vergelijking met overeen-5 komstig microkristallijn zetmeel dat is gedehydrateerd met lucht, zonder ethanolbehandeling.

Voorbeeld 2

Dit voorbeeld heeft betrekking op microkristallijn zetmeel, dat met behulp van enzymen is vervaardigd. Als 10 zetmeel-splitsende enzymen werd gebruik gemaakt van 2 commerciële bacterièle alfa-amylase-enzympreparaten van NOVO Nordisk A/S (Bagsvaerd, Denemarken) namelijk BAN 240 L en Maltogenese 4000 L (een maltogene alfa-arnylase) .

1500 g van een suspensie van zetmeel in water (36 gew.% 15 zetmeel) werd in een dubbelwandig reactievat gebracht.

Na instelling van de pH op 6,3 werd 0,1; 0,2 of 0,25% (v/g d.s.) van het enzympreparaat gedoseerd. Afhankelijk van de zetmeelsoort werd 4 tot 6 uur gereageerd bij een temperatuur van 58°C. In tabel 2 zijn de reactie-omstandigheden 20 vermeld.

De enzymatische behandeling werd beëindigd door verlaging van de pH. Daarna werd het reactiemedium geneutraliseerd. Vervolgens werden de microkristallijne zetmeelproducten uit het reactiemedium afgescheiden. Een 25 deel van het afgescheiden natte zetmeelproduct werd gedroogd aan de lucht. Een ander deel van het natte afgescheiden zetmeelproduct werd gedurende 1 uur opgeroerd met een 4-voudige overmaat ethanol (g/g vocht). Na filtratie werd deze ethanolbehandeling herhaald. De gedehydrateerde 30 gefiltreerde producten werden aan de lucht gedroogd. Het specifieke oppervlak van de gedroogde producten en de eigenschappen van de daarmee vervaardigde tabletten zijn vermeld in tabel 2.

1002493 - 11 - label 2

Toepasing van enzymatisch vervaardigde microkristallijne zetmelen in tabletten 5 I || B Zet- Enzym- Reac- Opge- Methode Sped- Breukvastheid Uit- LSR I meel preparaat tie- lost van fiek (kg) een

Isooit (dosering duur kool- dehy- opper- ------------------- val- B %v/g As.) (uren) hydraat dra- vlak 0% 0,5% tijd 10 I____(gew.%) teren n£/g MS MS (min)__fl I Rijst BAN 240L 5 16,2 lucht 1,23 11 9 13 0,1S 1

(0,2) B

Rijst BAN 240L 5 16,2 ethanol 1,66 17 14 1,5 0,18 K

15 (0,2) [

Rijst Maltogenase 5 123 ethanol n.b. 13 12 2 0,08 Π

1(0,2) I

Maïs BAN 240L 6 18,0 lucht 0,75 8 5 1 0,38 H

(0,2) U

Maïs BAN 240L 6 18,0 ethanol 1,19 11 7 1 0,36 | (0,2) fl

Maïs Maltogenase 6 n.b. ethanol n.b. 12 5 1 038 |

(0,2) I

Tarwe BAN 240L 4 30 ethanol n.b. 11 7 1 0,36 Π

(0,25) || B

Uit tabel 2 blijkt dat uit graanzetmelen enzymatisch vervaardigde microkristallijne zetmeelproducten, die met behulp van ethanol zijn gedehydrateerd betere tabletten op leveren (met betrekking tot de breukvastheid) in 30 vergelijking met overeenkomstige microkristallijne graanzetmeelproducten die gedehydrateerd zijn met lucht-béhandeling (zonder ethanolbehandeling).

1002493

Claims

1. Microkristallijn zetmeel verkrijgbaar door de inwerking van een zuur en/of enzym op korrelvormig zetmeel in een waterige suspensie, dehydratatie door middel van een met water mengbaar organisch oplosmiddel en droging van het 5 gedéhydrateerde zetmeelproduct.

2. Microkristallijn zetmeel volgens conclusie 1, waarbij men als korrelvormig zetmeel een graanzetmeel toepast.

3. Microkristallijn zetmeel volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt door een specifiek oppervlak van ten minste 10. m2/g.

4. Werkwijze voor het bereiden van een microkristallijn zetmeel, met het kenmerk, dat men korrelvormig zetmeel in een waterige suspensie behandelt met een zuur en/of enzym, het verkregen gehydrateerde microkristallijne zetmeel 15 dehydrateert door middel van een met water mengbaar organisch oplosmiddel, en het gedehydrateerde zetmeelproduct vervolgens droogt.

5. Werkwijze voor het maken van tabletten, met het kenmerk, dat men als tabletteerhulpstof een microkristallijn 20 zetmeel volgens conclusies 1-3 of bereid volgens conclusie 4 toepast.

6. Tabletten die als een tabletteerhulpstof een microkristallijn zetmeel volgens conclusies 1-3 of bereid volgens conclusie 4 bevatten.

7. Toepassing van een microkristallijn zetmeel volgens conclusies 1-3 of bereid volgens conclusie 4 als tabletteerhulpstof . 1002493 RAPPORT BETREFFENDE NIEUWHEIDSONDERZOEK VAN INTERNATIONAAL TYPE ΙΟΕΝΠΡΙΚΑΤ1Ε VAN OE NATIONALE AANVRAGE Kenmerk van de aanvrager ol van da gemmcnogo· _NW 9063__ NtMUnou aanvrage nr. - inoienngsaaum 1002493 · 29 februari 1996 Ingeroepen voorrangsoaum Aanvrager (Naam) COÖPERATIEVE VERKOOP- EN PRODUCTIEVERENIGING VAN AARDAPPELMEEL EN DERIVATEN AVEBE B.A. Datum van net verzoek voor een onoerzoeK van intamaaonaai type Door ae tnsanse voor Intemasonaat OnoerzoeK (ISA) aan net verzoek voor een onderzoek van interna te na ai type begeaend nr. SN 27260 NL I. CLASSIFICATIE VAN HET ONDERWERP (bij De passing van versenillenoe classificaties, alle dassificaoesymbolen opgeven) Volgens oe internationale aassihcaoe (IPC) Int. Cl.6: C 08 B 30/12, C 12 P 19/14 _J II. ONOERZOCHTE GEBIEDEN VAN DE TECHNIEK Onoerzocnte minimum oocumentatte Classificatiesysteem I Ciassificatiesvrnpolen Int. Cl.6 C 08 B, C 12 P Onoerzocnte anoere aocumemaoe can ae mtnmum oocumeneoe voor zover dergeijke documenten in de onderzochte geoeoen zin opgenomen III. ! i GEEN ONDERZOEK MOGELUK VOOR BEPAALDE CONCLUSIES (opmemingen op aanvullingsoiad) IV. ' ~ ' GEBREK AAN EENHEID VAN UITVINDING (opmerxingen od aanvullingsoiad) ! =orm PCT/ïSAr'2D1/a)CS *95«*